肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写

BAY43-9006/12918/version7.0,30Oct2008/page.4）：全血细胞计数（CBC）化学分析电解质分析凝血分析尿液分析血清妊娠测试12导联心电图不良事件记录伴随用药记录最终的药品计数当受试者是由于肿瘤进展以外的其他原因而退出试验时，应对受试者进行1次CT/MRI扫描（腹部和骨盆）以及胸部X-线/胸部CT检查（若适用），采用RECIST标准进行放射评估，以确认疾病状态。应该将一组原始图象或图象副件送至外部的影像实验室，进行独立审查。试验结束评估应该在停止应用研究药物后7-14天内进行。以下情况除外：受试者转移到另一长期治疗扩展项目/可以购买得到XX药物。在此情况下，治疗结束评估将在转移到另一治疗项目的当天进行正在接受治疗的受试者转移到另一长期治疗扩展项目，治疗结束的日期为转移到该扩展项目的日期试验中定义从签署知情同意书开始到完成试验结束随访之间，都认为受试者位于本次试验中（除非失访或死亡）。出于监管目的，试验结束是指最后一名受试者完成试验结束随访的日期。试验后随访在结束研究药物治疗后，每隔3个月将联系受试者以确定其存活状态（如果到主要终点分析时这一指标仍未达到）。如果受试者在治疗结束后接受任何后续的抗癌治疗，将对治疗的详细信息（至少第一次治疗）进行收集。试验后随访将在最后一次总存活期（OS）分析时结束。如果受试者由于不良事件或临床实验室检查值异常而中断用药，应该对受试者进行随访，直到不良事件消除、受试者病情稳定、或达到30天（以先发生者为准）。如果受试者在服用最后一剂研究药物后30天内死亡，则需按通常方式填写严重不良事件补充表格，并将表格提交给相关拜耳药物安全性主管部门。观察及测量结果根据附录1.1中的试验流程图及以下所述，对招募参加本次试验的受试者进行评估。招募进入本次试验指的是受试者签署知情同意书。在筛选阶段，将进行胸部、腹部和骨盆的CT/MRI检查，以证实诊断并提供基线扫描图象。在治疗阶段，将每隔8周对受试者的肿瘤进展进行评估[8周(±3天]。如果受试者没有进行预定的随访，试验工作人员将会联系受试者并要求受试者返回接受肿瘤评估。肿瘤状态的评估必须采用相同的技术进行，并且最好由相同的研究者/放射技师操作。所有随访扫描检查都应该采用和基线时一样的技术来获取（如层面厚度、视野）。磁共振成像（MRI）/CT扫描必须符合各个器官系统的病灶成像标准。在某些国家，如德国，在整个试验期间，只能使用MRI（而不能使用CT）。除了研究者评估外，所有图象〔包括非既定的扫描，如骨扫描或脑扫描（若适用）〕将由一个独立的放射学专家小组审核。扫描图象需和试验申办方指派的独立放射学审核专家提供的图象获取指南相符合。还将需对原始图象的另一组进行独立审核；请参阅图象获取指南。遵守放射学方案和扫描后图象的及时运送是保证快速获得图象报告的关键。数据质量为遵循GCP指南，将遵守试验申办方定义/同意的监察和审核程序。每个试验中心将有一位监查员定期视察，以确保试验的开展符合试验方案、GCP和法律事务等方面的要求。监查内容包括到试验中心当场检查病例报告表格（CRF）的完整和清晰、核对检查原始记录、阐明管理方面事宜。文件记录病例报告表格（CRF）中的录入内容必须可以从源文件中得到证实，或是直接输入到CRF中。如果是后者，CRF中记录的内容将被认为是原始资料。对经证实的原始资料参数和源文件的鉴定必须记录在案。对于试验文件和所有原始资料应给予保留，直到得到试验申办方的销毁通知为止。FORMTEXT伦理和法律方面伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB）按照GCP、当地法律、法规和组织机构要求，在开始试验前，所有参与试验的中心/国家均需要获取相关伦理委员会/机构审查委员会的书面许可。必要时，必须获得伦理委员会许可的扩展、修订或更新，并要提交给试验申办方。如有需要，伦理委员会必须为试验申办方提供一份参与表决的伦理委员会成员名单，以及提供一份声明确认伦理委员会是按照GCP规范和相关的法律法规组织和运行的。试验的伦理指导本试验方案中关于试验开展、评估和文件资料方面的程序，旨在确保试验申办方和研究者能够遵守GCP规范和赫尔辛基宣言的指导原则。本次试验还将按照当地相关的法律和法规进行。试验申办方代表和/或卫生主管机构代表可以随时检查。研究者必须同意卫生主管机构/试验申办方代表对试验相关记录进行检查，也必须允许卫生主管机构/试验申办方代表查看源文件。试验申办方或研究者对试验方案的修改必须经过双方的同意才能生效。然而，研究者在获得伦理委员会/机构审查委员会/试验申办方的许可/同意之前，为了消除对受试者的直接危害，可以违背方案或对试验方案进行修改。执行的方案违背或修改、及其原因以及计划的方案修订案（若适用）应尽快提交给伦理委员会/机构审查委员会/试验申办方。研究者必须对所有的方案违背进行详细的解释和记录。卫生主管机构许可/授权若有要求，卫生主管机构的许可/授权/通知必须在试验开始前到位并完全记录在案。受试者信息与知情同意书受试者将得到一份核心信息和知情同意书。在开始本次试验前，研究者必须已经获取了伦理委员会/机构审查委员会对书面知情同意书和任何提供给受试者的书面信息的书面许可/同意。伦理委员会/机构审查委员会的书面许可以及经核准的受试者信息/知情同意书必须在试验文件中归档。在开始任何试验相关程序前，必须获取受试者的书面知情同意。受试者参加本次试验以及签署知情同意书的日期，应准确地记录在受试者文件中。保险按照相关的法律和/或法规，所有参加本次试验的受试者将可享受由试验申办方提供的保险。机密性所有识别受试者个人身份的记录都将被保持机密，并按照相关的法律和/或法规许可的范围，不会被公开。受试者的姓名也将不会提交给试验申办方。在病例报告表格中，仅记录受试者编号。如果在任何其他文档中（如病理学报告）出现受试者的姓名或姓名首字母，在将文档副本提交给试验申办方前，必须将受试者的姓名或姓名首字母删除。储存在电脑中的研究结果将根据当地的资料保护法律进行保存。以下情况将会书面告知受试者：试验申办方的代表、伦理委员会/机构审查委员会、或卫生主管机构为了核查所收集的信息可以检查其医疗记录；所有供检查的个人信息将保持最严格的机密性并且和当地的资料保护法律相符。如果试验结果公开，受试者的个人身份仍将保持机密。研究者将保留一份名单，使得受试者的记录能被识别。统计方法和样本大小的确定统计及分析计划分析人群有效性分析的主要人群为意向治疗（ITT）人群，定义为所有参加随机的受试者。安全性分析的人群由所有至少服用过一剂研究药物的受试者组成。基线和人口学特征按治疗组对受试者基线和人口学特征依据描述性统计方法进行汇总。主要有效性分析对所有随机分组的受试者（ITT人群）进行主要有效性分析。当获得所需的TTP事件数后，将对TTP和所有其它有效性参数进行分析。进展时间（TTP）指从随机分组到出现肿瘤进展的放射学征象之间的时间段。如果在进行分析时受试者没有出现肿瘤进展，则将以其最后一次肿瘤评估的时间对其进行审查。两个治疗组（XX药物+肝动脉栓塞化疗和安慰剂+肝动脉栓塞化疗）的比较将使用单侧卡方检验，采用0.15作为总体α值。还将描绘出每个治疗组的Kaplan-Meier评估和存活曲线，以及其危害比和置信区间。其它有效性终点总存活期（OS）指的是从受试者随机分组到任何原因引起的死亡之间的时间段。在分析时仍存活的受试者的总存活期（OS）将以其进行最后一次追踪随访的时间进行审查。无法治疗的进展时间（TTUP）指从随机分组后到无法治疗的进展之间的时间段，至少包括如下一项：对所治肿瘤结节进行过至少2次TACE治疗、但未获得预期的缓解效果根据选择标准，出现禁忌症状：包括血管侵袭、肝外扩散及发展为持续性腹水（不仅出现在治疗后或者与其它不良事件相同）或ChildPugh分级发展为B级肿瘤进展至ECOG行为状态2级以上血管侵袭/肝外扩散时间指从随机分组后至通过CT/MRI扫描证实出现血管侵袭/肝外扩散的放射性征象之间的时间段。 缓解率指的是依据RECIST修订标准，证实达到完全或部分肿瘤缓解的受试者百分比。将采用分级对数和检验按一定顺序对这些参数进行分析，与对主要终点TTP的分析相似。采用单侧0.15为总体α值对每种次要有效性终点进行分析。通过FACT-Hep和EQ-5D问卷评估病人报告的结果（PRO）将计算两个调查问卷（FACT-Hep和EQ-5D）的总分数，并对每个治疗组在每个时间点上的每个领域和每个问题的得分以及和其与基线之间的差异进行汇总。将采用一个混合线型模型，以治疗作为自变量，以基线评分和基线的相对时间作为协变量，对2个治疗组进行对比。在FACT-G总评分上还将分析受试者健康状况的恶化时间（即FACT-Hep问卷无其它问题亚分级）。恶化指的是在总评分中下降7分或死亡，以先发生者为准。采用分级对数和检验对治疗组进行对比，同样还采用Kaplan-Meier评估。生物标记物分析如果可以获得足够的可选性生物标记物样本数量，则会进行试验性相关性分析。根据试验性分析，受试者的基线生物标记物状态将与进展时间（TTP）、总存活期（OS）和其它测定结果中的疗效相联系。此外，还要对血浆生物标记物的药效进行评估。对生物标记物的药效和进展时间（TTP）、总存活率（OS）及其它测定结果间的关系进行探究。这些试验性评估将提供对疾病机制的理解和对在XX药物结合TACE治疗过程中潜在预测标记物的评估。对这些数据将进行单独报告。安全性分析所有的安全性参数将按治疗组汇总于描述性总结表格。将使用NCI-CTCAE3.0版本监控受试者出现的不良反应。治疗导致的不良事件、药物相关不良反应、试验程序相关不良反应和安全性实验参数将按照治疗组和CTC等级进行总结。数据监察委员会（DMC）将分别在不同的DMC阶段对安全性数据进行审查：前20名受试者完成至少一个疗程的治疗后；50名受试者完成一整个疗程后，此后每隔6个月进行一次数据安全性审核。中期分析：本试验不计划进行中期有效性分析。样本大小的确定样本大小基于主要有效性终点即进展时间（TTP）而确定：假定采用单向α值为0.15、试验组和对照组随机比例为1：1，若想以85%的效能来检测进展时间（TTP）的40%增幅，那么将需要151个事件，即XX药物与安慰剂的危害比为0.71（以151个事件能以80%的检验效能检测TTP值35%的增幅）。受试者总计300名（每组150人），预期试验时间为20个月。受试者招募速度为每月30名（招募期=10个月）事件的发生随时间呈指数分布对照组的中位肿瘤进展时间（TTP）是12个月（13个疗程）两个治疗组共300名受试者在研究结束时的总的退出率为5%（软件EAST，第5版）不良事件注意事项研究者应参阅最新的BAY43-9006研究者手册（IB）中的安全性信息章节，包括预期副作用的研发安全性信息（DCSI）、DCBead研究者手册、多柔比星SPC（所有资料都将提供给试验点）。使用任何药物，都有可能发生非预期的不良反应，包括过敏反应。研究者手册中将及时更新任何新获得的相关安全性资料。在选择或更改XX药物剂量后，应按照当地临床标准进行治疗监测。还应该密切监测受试者的所有伴随用药后的副作用，而不管副作用的消除途径是什么。所有伴随用药都必须记录在受试者的源文件和病例报告表格中。不良事件监测必须密切监测受试者所出现的不良事件。监测同样还包括临床实验检测。不良事件应该按以下方面评定：严重性、严重程度、和研究药物、多柔比星或TACE治疗/设备之间的关系。研究者负责评定所有不良事件和研究药物、TACE治疗和DCBead之间的因果关系。而主要研究者可以委托一位和本次试验相关的临床医生负责此项工作，但责任仍由主要研究者承担。研究者必须保留一份名单，记录其委托进行此项工作的相关的合格人员。不良事件定义不良事件不良事件是指出现在受试者或服用制药产品的临床试验受试者身上的任何不利的医疗状况。不良事件不一定和治疗存在有因果关系。因此，不管是否认为和医疗产品或设备有关，不良事件可以是任何不利的和不可预期的体征（包括异常实验室结果）、症状、或和试验产品或设备暂时相关的疾病。不管是否认为和药物本身有关，人类使用药物的相关不良事件包括以下内容：正常临床使用药物过程中出现的不良事件意外或者故意过量服药而引起的不良事件药物滥用引起的不良事件停药引起的不良事件即使和研究产品本身无关，但如果有充分的理由相信不良事件仅仅由于受试者参加本次试验引起的（如由于在洗脱期中断服用抗高血压药物引起的不良事件或严重不良事件），就必须报告为不良事件。任何未达到预期疗效的临床表现，即使已经在病例报告表格（CRF）中作为一个数据点而记录了下来，也不记录为不良事件。但是，如果满足“严重”不良事件的标准，则必须如实记录和报告。在上述定义的延展范围内，在签署知情同意书到开始服用研究药物之前所出现的事件也将认定为不良事件，因此将收集其相关资料。严重不良事件严重不良事件是发生在任何剂量下的任何不利医学状况，如果其：导致死亡危及生命需要住院治疗或使当前住院时间延长。但是，如果受试者是为了接受肝动脉栓塞化疗而住院，则不应记为严重不良事件。导致永久或显著的残疾或功能不全导致先天畸形或出生缺陷重要的医学事件危及生命：“严重不良事件”定义中“危及生命”是指不良事件发生时受试者有死亡的风险。但并不指如果其更严重可能会引起死亡的不良事件。住院治疗：任何导致住院或住院时间延长的事件均被认为是严重不良事件。除非符合下列条款之一：住院时间少于12小时或者入院是事先计划的（如，在开始本次试验前已经确定的择期或预约手术）或者入院和不良事件无关（如，为获得延期医疗护理的社会性住院）然而，需要注意的是，在住院期间的侵入性治疗有可能符合‘医学上重要’的标准，因而可能根据临床判断报告为严重不良事件。此外，如果当地卫生主管机构有更加严格定义的要求，则优先遵循当地法规。残疾是指严重损坏一个人的日常生活能力。重要医学事件：任何不良反应被认为是严重的是因为其有可能使受试者受到危害和可能需要侵入治疗来预防其他严重情况的出现。判定重要医学事件，请参阅“世界卫生组织不良事件术语-危重术语列表。这些术语涉及或可能描述严重的疾病状态。因为可能和某一严重疾病状态有关，这样报告的事件可确保获得足够关注，并可能引发比按照其他术语报告更加果断的处理措施。非预期的不良事件非预期的不良反事件是指任何药物/设备的不利事件，其特征或严重程度都和当前的研究者手册（或市售产品的药物说明书）中的说明不一致。同样，在已知的不良事件上增加事件特征或严重程度的重要信息的报告，也构成非预期不良事件。比如，和研究者手册中所描述的相比，如果不良事件更特殊或更严重则认为是“非预期”。具体的例子如：(a)已经标记为不良事件的有急性肾衰竭，随后新报告了间质性肾炎，以及(b)肝炎，初次报告了暴发性肝炎。不良事件和试验药品之间的关系评估不良事件与服用研究药物、多柔比星、DCBead或TACE治疗之间关系的评价，是研究者在完成病例报告表格时基于全部已有资料做出的临床判断。评定为“无关”应该包括：存在明确的其他解释，如手术部位的出血或者不合理性，如，受试者遭遇车祸，但并无迹象表明药物引起了受试者的定向障碍而导致事故发生；在首次用药几天后发现癌症。评定为“有关”意味着怀疑不良事件和使用试验药品、多柔比星、DCBead或TACE治疗有关是合理的。评定不良事件和研究药物关系时考虑的因素有：时间顺序：不良事件应该在用药后发生。应该在不良事件的临床记录中评估从用药到事件发生之间的时间长短。停药后恢复、再次用药复发：在考虑不良事件的常见临床过程时，应同时考虑受试者停药后的或者再次给药后的反应。基础疾病、伴发疾病、并发疾病：每一次报告都应评估所治疾病的自然病史、病程以及受试者可能患有的任何其他疾病。伴随用药或治疗：受试者所正在接受的其他药物或治疗也应该一并考虑，以确定其中是否存在可疑的导致不良事件发生的可能。试验药物的药理学和药物代谢动力学：应考虑研究药物的药物代谢动力学性质（吸收、分布、代谢和排泄）以及受试者个体的药效学。不良事件的严重程度应采用以下标准分级：应采用美国国家癌症研究所-通用毒性标准3.0版本（NCI-CTCv.3.0）来记录不良事件的强度或严重度。不良事件记录所有在受试者签署知情同意书后直到最后一次治疗后30天内发生的不良事件，都必须详细地记录在受试者的CRF中。所记录的事件必须在受试者医疗记录中支持依据。考虑为临床相关的异常实验室检查结果，如，导致受试者退出试验、需要治疗或引起明显的临床表现、或研究者判断为临床相关的，均应报告为不良事件。每一个不良事件都应详细描述，包括记录开始和停止日期、严重程度、与试验药品、方案相关的操作或其他可能的因素（伴发疾病、合并用药）的相关性、采取的治疗措施及其结果、以及不良事件的最终结果。任何与结合DCBead的肝动脉栓塞化疗操作相关的或和使用多柔比星相关的不良事件，如，发热、呕吐、疼痛，应按常规方式记录。因果关系和发生时间将提示不良事件和肝动脉栓塞化疗之间的关系。严重不良事件/妊娠的报告在受试者签署知情同意书后和随访期间，包括异常实验室检查结果在内的符合严重定义的严重不良事件（SAEs），必须立即（在研究者获知后24小时内）报告给试验文件中指定的有关人员。在研究者获知不良事件后24小时内，必须填写完成严重不良事件报告表，并提交给试验文件中的指定人员。必须对每起不良事件进行随访，直到不良事件消除或稳定，并将更新的报告提交给指定人员。当当地法律和法规有要求，必须将严重不良事件提交给伦理委员会和卫生主管机构。尽管在临床试验期间怀孕不认为是严重不良事件，但也必须按照严重不良事件的时间期限，将妊娠监测表报告给拜耳。应对妊娠的结果进行仔细随访，关于母亲或婴儿的任何异常结果都要报告。以上规定同样也适用于在性生活前4周内服用了试验药品的，并使其伴侣怀孕的男性受试者。资料的使用和发表本次试验的所有资料和试验结果以及其所有的知识产权，均归本次试验申办方所有。试验申办方可将资料用于多种用途，如，提交给政府主管机构或向其他研究者公开。研究者出于科学目的可以免费使用将本次试验的资料，但在文章发表前研究者必须和试验申办方进行讨论并获得试验申办方书面同意。试验申办方确认研究者在完成本次试验时可以公开试验结果。然而，在提交发表前30天内，研究者必须向试验申办方提交一份发表内容的手稿或摘要，以在提交最终版本的发表内容前，获得试验申办方许可。研究者提交的手稿或摘要将得到及时审查，不会无理由拒绝。如果双方存在分歧，应该对拟发表的内容进行讨论，以找到一个另双方都满意的解决发案。参考文献1. 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LiX.et.al.ExpressionofVascularGrowthFactorinPatientswithHeptocellularCarcinomaandEffectofTranscatheterArterialChemoembolizationTherapyonPlasmaVascularEndothelialGrowthFactorLevel.WorldJ.Gatroenterology,2004;10:2878-2882附录试验流程图筛选第1个疗程第1天自第2周起各疗程的第1天第3、7、13、19个疗程及以后每6个疗程的第1天（+4天）TACE治疗研究结束随访研究后随访首次用药前的天数用药前用药后(3-7days)（每四周）停药后7-14天每3个月一次28147开始程序知情同意书X遗传试验知情同意书（可选）rX人口统计资料X病史和手术史aX完整体格检查bX生命体征bX资格标准XX甲胎蛋白X随机分组X治疗XXXX药物分发/清点计数XdXXTACE治疗过程XXfTACE中心实验室样本XX有效性MRI/CThX第3个疗程进行一次、以后每2个疗程进行一次Xs胸部X线检查/CTX第3个疗程进行一次、以后每2个疗程进行一次（与CT交替进行）XsECGO状态XXXX安全性不良事件jXXXXXX简要体格检查kXXX送往中心实验室的血液和尿液样本lXXXX血清妊娠测试（中心）mXX（仅限于奥地利）：XChild-Pugh分级XXXXX12导联心电图XX第3个疗程进行一次、以后每2个疗程进行一次X其他QoL(EQ-5D,FACT-HEP)nX第3个疗程进行一次、以后每2个疗程进行一次X生物标记物样本采集o,pXXXo第5和第9疗程进行Xo存活状态qX抗癌治疗XBAY43-9006/12918/Version7.0,30Oct2008/pagePAGE84ofNUMPAGES84SimplifiedChineseProtocolforChinaVersion1.0dated06January2009a.病史包括系统病史、手术史、化疗/放疗史、过敏史。b 完整体格检查包括生命体征（血压、脉搏和体温）、身高、体重、各系统的完整回顾以及所有器官系统的完整体检。对血压测量采用人工袖带血压计。受试者测量相同手臂，测量前静坐5分钟。c 每个疗程分发一次药物（每4周一次）d 首次用药需在筛选扫描后28天（±7天）内开始。e 第一次使用研究药物后的3-7天内进行TACE治疗。f 在第3、7、13、19个疗程的第1天以及以后每隔6月进行一次TACE治疗。如果研究者认为有必要，可以对受试者在每6月的TACE治疗间进行额外TACE治疗，即在第7个和13个疗程间和/或第13个和第19个疗程间g 中心实验室血液样本在进行TACE治疗当天TACE操作之前、TACE治疗后24小时、治疗后48或72小时、以及出院当天进行采集。如果受试者在TACE治疗后的72小时内出院，那么血液样本应在进行TACE治疗当天TACE操作之前、TACE治疗后24小时和72小时进行采集。h i 在第3个疗程（第8周）进行胸部X-线检查，随后每2个疗程（8周）进行一次，与胸部CT或MRI检查交替进行。j 药物毒性/药物不良反应，包括严重不良事件-应该使用研究者术语记录药物的毒性，并且在受试者签署知情同意书时开始NCICTCAE评定基线毒性-在筛选阶段签署知情同意书时开始直到最后一次服用药物后30天，收集并记录所有基线毒性。k l m 仅限于奥地利：应该每隔4周进行一次妊娠测试。n 在每次诊查开始时，需要进行EQ‑5D和FACT-HEP问卷调查。o在筛选阶段（第1次用药前7天）、第1个疗程第1天用药之前、第5、9个疗程第1天用药之前以及围TACE治疗期间(TACE治疗当天TACE操作之前、TACE治疗后24小时、之后48或72小时)，收集一项可选性的血浆样本，用于生物标记物分析。p如果在第7和13个疗程和/或第13和19个疗程进行额外TACE治疗，也需采集生物标记物样本。该样本将按上文所述在TACE治疗前后进行采集。t任何后续的抗癌治疗（至少第一次治疗后）的详细信息都应该进行收集。AASLD标准/eweb/docs/practiceguidelines/Hepatocellularcarcinoma.pdf纽约心脏协会（NYHA）心功能分级分级NYHA功能分级I级患者有心脏病，体力活动不受限。日常体力活动不引起过度疲劳、心悸、呼吸困难、或心绞痛。II级患者有心脏病，体力活动轻度受限。休息时无症状。日常体力活动可引起疲劳、心悸、呼吸困难、或心绞痛。III级患者有心脏病，体力活动明显受限。休息时无症状。轻于日常的体力活动便可引起疲劳、心悸、呼吸困难、或心绞痛。IV级患者有心脏病，不能无症状地进行任何体力活动。即使休息时，也可出现心功能不全或心绞痛症状。从事任何体力活动，患者不适都加重。实验室参数分析全血细胞计数（CBC）：血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、白细胞计数（WBC）：中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数电解质分析：钠、钾、氯化物、葡萄糖、肌酸酐、尿素氮（BUN）化学分析：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、胆红素、碱性磷酸酶、尿酸、总蛋白、白蛋白、钙、脂肪酶、淀粉酶、磷酸盐、乳酸脱氢酶（LDH）凝血分析：凝血酶原时间（PT）或凝血酶原时间的国际标准化比值（PT-INR）以及部分促凝血酶原时间（PTT）尿液分析：比重、pH、葡萄糖、蛋白、酮体、以及红细胞、白细胞、细菌、结晶、管型的显微镜分析甲胎蛋白（AFP）将对女性受试者进行血清妊娠试验，以证实其妊娠的可能。至少1年无月经的绝经后妇女或手术绝育的妇女，不需要进行妊娠试验。生物标记物分析试验将对受试者接受XX药物治疗前和治疗过程中所收集的血浆样本进行多种蛋白（非基因）生物标记物分析。生物标记物样本的收集将按照试验流程图所示进行（附录1.1），并按照《生物标记物手册》（另外提供）的说明进行收集。经伦理委员会（EC）批准，本次试验还将进行一项可选性的研究部分，即对从血浆中分离出的肿瘤DNA进行遗传药理学/基因药理分析。该分析不需要另外采集样本。在本试验方案中的临床基因药理试验附录部分，将对本次附加试验进行介绍。是否同意参加此附加的遗传分析是自愿的，并非参加本次试验所强制要求。血浆蛋白（非基因）生物标记物基于XX药物的作用模式、以往XX药物临床试验中收集的生物标记物资料、以及文献资料，计划进行的生物标记物分析旨在检测蛋白标记物和XX药物以及肝细胞癌的假设关系。除了提及到的标记物外，还可能对其他和展示XX药物活性的机械通道有关或和XX药物的代谢/排泄有关的标记物进行检测，或者是检测XX药物的耐药介质。试验原理肝动脉栓塞化疗（TACE）本身并不能治愈疾病，但可引起血管生成因子的增加，如VEGF-A和bFGF，这是由于肝动脉栓塞化疗引起的缺氧产生的（35）。获得部分缓解或完全缓解的患者的基线VEGF水平较低。在Cox多元分析中，选择VEGF做为一个独立的预测因子，预测接受肝动脉栓塞化疗的患者的存活状况（36）。可能将进行以下生物标记物分析。生长因子或可溶性受体的基线和治疗后的改变本次试验将检测血浆生物标记物（达6种）。其中包括但不仅限于血管生长因子，如VEGFA/C、Ang-2、PDGF-BB、bFGF、和HGF，以及相关RTK的可溶性胞外域（s-KIT、sVEGFR2、和sMET）循环肿瘤标记物（如AFP）肿瘤干细胞标记物，如sEpCAM将有可能对已经和XX药物抑制的信号通路有关的或和肝细胞癌生物学有关的多种血浆蛋白进行检测，并评估这些蛋白做为预测XX药物药效活性或抗肿瘤活性的可能性。可能选择有限数量的血浆生物标记物（可达6种）进行分析。这些生物标记物可包括VEGFA/C、其他血管生长因子（bFGF、Ang2、和HGF）、以及相关的可溶性受体激酶，如sVEGFR2、sKIT、和sMET。对这些蛋白的检测可提供有关以下方面的信息：肿瘤生物学、XX药物的抗肿瘤活性、XX药物耐药介质的可能性，如HGF、Ang2、bFGF、或IGF2。请注意，试验申办方有权决定不进行任何生物标记物分析，例如，临床试验结果表明不适合进行此种分析，或进一步科学研究表明没有进行遗传分析的必要，或因为经费原因而不能进行分析。生物标记物样本生物标记物样本的收集、处理、和运输将按照另外提供的《生物标记物手册》中的说明进行。用于生物标记物评估的血浆样本将按以下时间点收集：筛选-在第7天第1疗程-第1天（XX药物用药前）第3-7天（从TACE治疗当天起算）–TACE治疗前、TACE治疗后24小时和TACE治疗后48小时或72小时第3和第7疗程（TACE治疗期间）第1+4天（从TACE治疗当天起算）–TACE治疗前、TACE治疗后24小时和TACE治疗后42小时或72小时第5和第9疗程（无TACE治疗）第1天（XX药物用药前）如果需要进行可选性的TACE治疗，样本收集将和第3和第7疗程的类似（看上方说明）。注意：应该在服用上剂药物后12+1小时（上午采样）或6+1小时（下午采样）采集生物标记物样本。上午采样时，受试者需暂停服用早上的药物，直到血液样本采集完毕方可服用。上午采样的时间应该在前一晚间服用药物后12小时（+1小时）进行。下午采样时，受试者应该按往常一样服用早上的药物。病人报告的结果（PRO）问卷将计算两个问卷（FACT-Hep和EQ-5D）的总分数，并对每个治疗组在每个时间点上的每个领域和每个问题的得分以及和基线之间的差异进行汇总。FACT-Hep已经得到核准，用于检测肝胆管癌患者的健康相关生活质量（HRQL）（Heffernan,2002）。FACT-Hep由27项FACT-G和新核准的18项肝胆癌分量表（HS）组成。前者用于评估一般健康相关生活质量问题，后者用于评估疾病相关问题。EQ-5D是一种用于评估患者一般性健康状态的有效工具，已经用于很多治疗领域的临床试验，包括肿瘤学（Pickard,2007）。在第1疗程的第1天、及随后在治疗期间内的每隔2疗程的第1天、试验结束（EOS）诊查时，受试者将需完成FACT-Hep和EQ-5D问卷。FACT-Hep和EQ-5D应该在受试者看医生前由其本人完成，从而避免医生和受试者之间的交流影响到问卷的答案。参考文献：HeffernanN.etal.Measuringhealth-relatedqualityoflifeinpatientswithhepatobiliarycancers:TheFunctionalAssessmentofCancerTherapy-Hepatobiliary(FACT-Hep)questionnaire.JournalofClinicalOncology,2002;20(9),2229-2239.

PickardAS,WilkeCT,LinHW和LloydA.HealthutilitiesusingtheEQ-5Dinstudiesofcancer.EQ-5D健康问卷（简体中文版，中国）请在下列每组中，选择一个最能描述您今天健康状态的选项，并在空格内打勾。活动我可以四处走动，没有任何困难 我行动有些不方便 我不能下床活动 自己照顾自己我能自己照顾自己，没有任何困难 我在洗脸、刷牙、洗澡或穿衣方面有些困难 我无法自己洗脸、刷牙、洗澡或穿衣 日常活动（如工作、学习、家务、家庭或休闲活动）我能够进行日常活动，没有任何困难 我在进行日常活动方面有些困难 我无法进行日常活动 疼痛或不舒服我没有任何疼痛或不舒服 我觉得中度疼痛或不舒服 我觉得季度疼痛或不舒服 焦虑或抑郁我不觉得焦虑或抑郁 我觉得中度焦虑或抑郁 我觉得极度焦虑或抑郁

8 07 06 05 04 03 02 01 0100心目中最差的健康状况0心目中最好的健康状况为了帮助您描述健康状态的好坏，我们绘制了一个标尺（有点象体温计）。100代表您心目中最8 07 06 05 04 03 02 01 0100心目中最差的健康状况0心目中最好的健康状况请在标尺上标出您今天的健康状况。从下方的方框画一条线，连接到标尺上最能够代表您今天健康状态好坏的那一点。您今天您今天的健康状况PAGE1FACT-Hep（版本4）以下是一些和您患有相同疾病的患者认为重要的陈述。请在每一行圈出或标记一个数字，以描述出您在过去7天中的状态。生理状况一点也不有一点有些相当非常GP1我精神不好 01234GP2我感觉恶心 01234GP3因为我的身体不好，我在满足家庭需求有困难

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4GP4我感到疼痛 01234GP5治疗所带来的副作用使我感到烦恼 01234GP6我觉得病了 01234GP7我因病被迫要卧床休息 01234社会或家庭状况一点也不有一点有些相当非常GS1我和朋友们很亲密 01234GS2我在感情上得到家人的支持 01234GS3我得到朋友的我 01234GS4我的家人已能正视我患病这一事实 01234GS5我满意家人间对我疾病方面的沟通方式

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4GS6我对自己的配偶很亲近（或其他给我支持的人）

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4Q1不管您近期的性生活的程度，请您回答下列问题。如果您不愿意回答，请您在方框中勾出□然后跳到下一章节。GS7我对自己的性生活感到满意 01234情感状态一点也不有一点有些相当非常GE1我感到悲伤 01234GE2我满意自己吃力疾病的方式 01234GE3在与疾病的抗争中，我越来越感到失望 01234GE4我感到紧张 01234GE5我担心我可能会去世 01234GE6我担心我的病情会恶化 01234功能状态一点也不有一点有些相当非常GF1我能够工作（包括在家工作） 01234GF2我的工作（包括在家工作）令我有成就感 01234GF3我能够享受生活 01234GF4我已能面对我的疾病 012