曲霉病的临床研究进展-课件

曲霉病的临床研究进展曲霉病的临床研究进展1曲霉菌类型曲霉病包括：侵袭性曲霉病、慢性曲霉病和变应性曲霉病；2000年IDSA发表“曲霉病的临床实践指南”后，2008年再次作出修订;曲霉菌类型曲霉病包括：侵袭性曲霉病、慢性曲霉病和变应性曲霉病曲霉病的微生物学和流行情况3.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.说明：土曲霉菌对二性霉素B是耐药的；黄曲霉菌、构巢曲霉菌、灰绿曲霉菌等也可能对二性霉素B耐药。曲霉病的微生物学和流行情况3.PattersonTF常见真菌感染部位白色念珠菌平滑念珠菌克柔念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌霉菌酵母菌曲霉菌毛霉菌镰刀菌新型隐球菌常见真菌感染部位白色念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌霉菌酵母菌曲分类和概念侵袭性曲霉病可以通过血源性引起：下呼吸道、中枢神经系统、窦腔、皮肤、心血管、消化系统、泌尿系统的发病，也可以由临近的组织或器官曲菌感染引起。慢性曲霉病或寄生曲霉病包括肺曲菌球和耳曲霉病。变应性曲霉病包括：变应性曲菌性窦炎和变应性支气管－肺曲霉病。分类和概念侵袭性曲霉病可以通过血源性引起：侵袭性曲霉病的诊断分为三个层次：确诊、临床诊断、疑诊；

诊断级别危险因素临床特征a微生物病理学确诊+++b+临床诊断+++c-疑诊++--a:包括影像学，b:肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性，c:除确诊标准外，也包括特异性真菌抗原检测阳性和合格的深部痰标本连续>=2次分离到同种真菌。侵袭性曲霉病的诊断分为三个层次：确诊、临床诊断、疑诊；a:诊断的标准易患因素临床表现病理学和微生物学GM试验的意义Halo征和空气－新月征的意义诊断的标准易患因素治疗侵袭性曲霉病的药物介绍二性霉素B二性霉素B－脂质复合体（ABLC）脂质体二性霉素B（L-AMB）二性霉素B－胆固醇复合体（ABCD）伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的药物介绍二性霉素B美国在美国，只有伏立康唑和二性霉素B可以作为首选治疗侵袭性曲霉病伊曲康唑、卡泊芬净和脂化二性霉素B作为备选药物-而泊沙康唑用于血液肿瘤出现中性白细胞减少和异基因器官移植出现GVHD时预防曲霉病的发生米卡芬净和安尼芬净在美国未允许治疗侵袭性曲霉病。美国在美国，只有伏立康唑和二性霉素B可以作为首选治疗侵袭性治疗药物选择治疗曲霉病的药物疾病首选备选说明侵袭性肺曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

一般不考虑联合用药；个体化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬净50mg/m2/d手术见下5伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.治疗药物选择治疗曲霉病的药物疾病首选备选说明侵袭性肺曲霉病疾病首选备选说明侵袭性窦曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

一般不考虑联合用药；个体化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬净50mg/m2/d手术见下5伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.疾病首选备选说明侵袭性窦曲霉病伏立康唑L-AMB3-5mg疾病首选备选说明气管支气管曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

一般不考虑联合用药；个体化。伏立康唑5-7mg/d,iv,q12h卡泊芬净50mg/m2/d手术见下疾病首选备选说明气管支气管曲霉病伏立康唑L-AMB3-5m疾病首选备选说明慢性坏死性肺曲霉病.（亚急性侵袭性肺曲霉病）伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

疗程长，宜选用口服伏立康唑伊曲康唑疾病首选备选说明慢性坏死性肺曲霉病.伏立康唑L-AMB3疾病首选备选说明神经系统曲霉病伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.口服200mg,q12h.L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

非常危险，合用抗癫痫药物疾病首选备选说明神经系统曲霉病伏立康唑L-AMB3-5mg疾病首选备选说明心脏曲霉病在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏立康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

心内膜炎、心包炎.需要考虑手术疾病首选备选说明心脏曲霉病在以前报告中，多使用D-AMB,疾病首选备选说明曲菌骨髓炎、化脓关节炎在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏立康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

切除坏死骨，引流疾病首选备选说明曲菌骨髓炎、化脓关节炎在以前报告中，多使用疾病首选备选说明眼曲霉病（眼内炎角膜炎）球内注射AMB,部分切除玻璃体,在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏立康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

眼内炎需要全身,用药及眼科治疗,角膜炎局部治疗疾病首选备选说明眼曲霉病（眼内炎角膜炎）球内注射AMB,部疾病首选备选说明皮肤曲霉病在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏立康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏立康唑。

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

清创手术疾病首选备选说明皮肤曲霉病在以前报告中，多使用D-AMB,疾病首选备选说明腹膜炎在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏立康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏立康唑。L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

清创手术疾病首选备选说明腹膜炎在以前报告中，多使用D-AMB,现疾病首选备选说明经验治疗和先发治疗LAMB3mg/kg/d,iv,卡泊芬净第一天70mg,以后50mg，iv.伊曲康唑200mg/d,iv,伏立康唑第一天6mg/kg,q12h,次日4mg/kg,q12h,iv.或口服200mg,q12h.

L-AMB3-5mg/d,iv.ABLC5mg/d,iv.卡泊芬净第一天70mg,次日50mg,iv.米卡芬净100-150mg/d.泊沙康唑首选200mg,qid,病情稳定后400mg,bid4.可选用伊曲康唑合理剂型5

先发治疗用于高危人群伴有侵袭曲菌证据（肺浸润和GM阳性）疾病首选备选说明经验治疗和先发治疗LAMB3mg/kg/d疾病首选备选说明预防侵袭性曲菌感染

泊沙康唑200mg,q8h

伊曲康唑200mg,iv*2d,q12h以后200mg/d,iv,伊曲康唑200mg,po,q12h;米卡芬净50mg/d

泊沙康唑预防,GVHD和AM,MDS引起的中性粒细胞减少曲菌感染有效.疾病首选备选说明预防侵袭性曲菌感染泊沙康唑200mg,q疾病首选备选说明曲菌球不治疗或手术伊曲康唑或伏立康唑药物疗效不肯定,腔内注射伊曲康唑优于AMB疾病首选备选说明曲菌球不治疗或手术伊曲康唑或伏立康唑疾病首选备选说明慢性空腔肺曲霉病7伊曲康唑或伏立康唑同侵袭性肺曲霉病

患者多免疫缺陷需要长期治疗手术风险大，IFN-γ可以考虑

疾病首选备选说明慢性空腔肺曲霉病7伊曲康唑或伏立康唑同疾病首选备选说明变应性支气管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑200mgq12h口服泊沙康唑400mgq12h糖皮质激素为主伊曲康唑合用疾病首选备选说明变应性支气管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑疾病首选备选说明变应性窦炎不治疗或伊曲康唑缺少资料疾病首选备选说明变应性窦炎不治疗或伊曲康唑缺少资料注意：1曲霉病的疗程没有确定，多数专家认为应该治疗到临床和放射影像消失或稳定。其他应该考虑的因素有部位（如骨髓炎）、免疫抑制状态、疾病的范围；免疫抑制的恢复对于曲霉病的预后至关重要。2备选治疗用于患者不能耐受首选药物时。3米卡芬净可以用于侵袭性曲霉病备选，效果待定，计量待定。4泊沙康唑在欧盟可以用于侵袭性曲霉病备选，但是未批准用于侵袭性曲霉病首选。5伊曲康唑治疗肺侵袭性曲霉病的剂量取决于剂型，片剂600mg/d,3d，然后，400mg/d.口服液未批准使用于肺侵袭性曲霉病，静脉使用200mg,iv,q12h,2d,以后，200mg,iv,qd.6在以前报告中，多使用D-AMB,现在的资料表明：伏力康唑在治疗肺侵袭性曲霉病和肺外侵袭性曲霉病是优于D-AMB的，主张在这些情况下，首选伏力康唑。7最近的分类：慢性空腔和单一的曲菌球，后者不需要用药，但是在一些情况下，应手术切除。前者需要长期抗真菌治疗。注意：1二性霉素脂质体：特点是毒性小，在肾脏释放少，可以使用较大剂量。ABLC5mg/kg/d,ABCD3-4mg/kg/D,L-AMB3-5mg/kg/d,用于侵袭性曲霉病的备选治疗。目前的资料不认为加大剂量有益。1二性霉素脂质体：特点是毒性小，在肾脏释放少，可以使用较大2三唑类：有抗曲菌特性的三唑类以化学结构不同分为2类：一类以伏立康唑和雷夫康唑为代表，一类以伊曲康唑和泊沙康唑为代表，其药理学特点和抗菌特点有差异。建议对使用这类药物的患者进行药物浓度监测。2三唑类：有抗曲菌特性的三唑类以化学结构不同分为2类：3棘白菌素类：包括卡泊芬静、阿尼芬净、米卡芬净；卡泊芬静耐受性好，应注意与其他药物合用时的相互影响。3棘白菌素类：四对侵袭性肺曲霉病的处理要点：1一旦发现侵袭性曲霉病的有力证据，应及时使用抗曲菌药物。2对于侵袭性肺曲霉病，多数患者的首选治疗是伏力康唑，在严重的患者，应静脉用药。3在有些患者，L-AMB可以作为替代性治疗。备选治疗可选二性霉素脂质体类、伊曲康唑、卡泊芬净、泊沙康唑、米卡芬净。4治疗选择包括改变药物的种类，注意先前已经使用的药物，病人的病情以及药物的药理学特点。5联合用药不作为常规。在备选治疗中，可以联合不同种类的，先前未使用的药物。已经使用三唑类预防治疗，仍出现侵袭性肺曲霉病爆发，可以选择不同种类的药物。6成功治疗侵袭性肺曲霉病的关键在于免疫功能恢复（减少糖皮质激素用量）和粒细胞减少纠正。7外科局部曲菌感染组织切除用于：曲菌感染组织临近大血管或心包；曲菌感染组织是单一的病灶，并伴有出血；曲菌感染组织破入胸膜腔或肋骨。8监测包括CT的连续监测（治疗7-10天时或粒细胞减少恢复时，肺浸润可能增加），血液GM的监测（GM进行性增加提示预后差，GM恢复不意味可以停药）以及临床监测。四对侵袭性肺曲霉病的处理要点：1一旦发现侵袭性曲霉病的02年《新英格兰医学》发表了Herbrecht的报告：使用伏立康唑和D-AMB治疗侵袭性肺曲霉病。在12周时伏力康唑组生存率达到71％，D-AMB组为58％，治疗总成功率伏立康唑组达到53％，D-AMB组为32％。有作者发现：卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉病的成功率是50％，治疗播散型曲霉病的成功率是23％，不良反应小于5％。伊曲康唑也是有效的，但是应对其血浓度监测；如果侵袭性肺曲霉病的患者对伏立康唑不耐受，不主张备选伊曲康唑。02年《新英格兰医学》发表了Herbrecht的报告：使用集落刺激因子对未接受集落刺激因子的粒细胞减少患者治疗侵袭性肺曲霉病是有益的；有报告认为：INF-γ可以作为免疫功能正常的非粒细胞减少患者和慢性肉芽肿患者发生侵袭性肺曲霉病时的辅助抗菌治疗。粒细胞输入已经使用，但有争议；用于可预期粒细胞减少是短时的侵袭性肺曲霉病的治疗，也用于慢性肉芽肿患者的侵袭性肺曲霉病和其他感染的治疗。对于侵袭性肺曲霉病得到成功治疗的免疫受抑制的患者，可能要使用更长时间的药物，直至免疫恢复。使用集落刺激因子对未接受集落刺激因手术治疗侵袭性曲霉病的相对指征临床情况外科方法说明肺损害临近大血管和心包切除肺病灶可以避免肺病变进入大血管和心包心包感染心包切除减少曲菌负荷，预防心包填塞肺损害临近并侵入胸壁切除肺病灶减轻疼痛，预防胸膜皮肤瘘曲菌性脓胸放置胸管减少曲菌负荷单腔反复出血切除空腔可以预防致命的大咯血，其他方法有经皮支气管动脉栓塞，但可能复发咯血皮肤和软组织感染清创和广泛切除外科确定清创和广泛切除范围血管导管和假体感染去除导管和假体对中止感染很有意义。心内膜炎切除赘生物和受累瓣膜赘生物可以在瓣膜上，也可以在心腔的壁上，心腔壁的赘生物很易切除，特别是有梗赘生物骨髓炎清创术清除坏死和感染的骨，可以减少曲菌负荷，有利于抗菌药物进入外科确定清创范围。窦炎切除可以不干预，也可广泛切除外科确定。脑部感染切除感染组织清创范围从不干预到切除,根据部位，后遗症问题，可行性外科确定。

注意：指征取决于多重因素：病变的严重程度，外科的判断，患者对手术的耐受力，以及对药物作用的预期。

手术治疗侵袭性曲霉病的相对指征临床情况五对气管支气管曲霉病的处理要点气管支气管曲霉病多见于肺移植的患者，纤维支气管镜是最重要的诊断手段，伏立康唑可以作为首选，也可选用卡泊芬净。LFAB也可使用。吸入D-AMB或LFAB也可应用，但是方法未规范。非移植的免疫功能正常的患者可参照执行。气管支气管曲霉病的疾病谱有：定植，支气管炎，阻塞性气管支气管炎，溃疡性气管支气管炎，假膜性气管支气管炎。肺移植的患者可以吸入L-FAB预防气管支气管曲霉病。五对气管支气管曲霉病的处理要点气六慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）的处理要点许多资料表明口服伊曲康唑治疗CNPA是恰当的，因为需要长期治疗，宜选用口服制剂。伏立康唑的资料少。六慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）的处理要点七中枢神经系统曲霉病的处理要点伏力康唑首选用于中枢神经系统曲霉病，对不能耐受伏立康唑者，可以选用伊曲康唑，泊沙康唑，LFAB。伏立康唑和卡泊芬净联合使用也有报告。其他方法包括手术，控制临近的器官感染，免疫恢复，但是不主张鞘内用药。中枢神经系统曲霉病的诊断过去是根据有其他部位的曲菌感染，又出现神经系统的表现和CT,MRI的影像；现在脑脊液GM试验作为诊断的指标使诊断更容易。七中枢神经系统曲霉病的处理要点伏八窦炎的处理要点首选伏立康唑，怀疑接合菌（毛霉菌）可使用AMB或泊沙康唑。八窦炎的处理要点九曲菌性、心肌炎、心内膜炎的处理要点首选伏立康唑，由于存在再感染的可能，这些患者可能要终身用药，使用伏立康唑或泊沙康唑。外科处理见表2。在静脉吸毒者和换瓣者应注意易发生。九曲菌性、心肌炎、心内膜炎的处理要点十曲菌性骨髓炎，化脓性关节炎的处理要点联合药物和手术治疗；药物首选伏立康唑，也可用D-AMB，免疫功能正常者，使用至少6-8周，免疫抑制者，用至免疫恢复。十曲菌性骨髓炎，化脓性关节炎的处理要点十一曲菌性眼内炎和角膜炎的处理要点十二曲菌性皮肤感染的处理要点十三曲菌性腹膜炎的处理要点要拔除腹膜透析管，腹腔透析液加入AMB,另外全身使用AMB首选，伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑备选。十一曲菌性眼内炎和