头痛宁胶囊治疗偏头痛的随机对照研究

头痛宁胶囊治疗偏头痛的随机对照研究

头痛是临床上常见的头痛，发病率很高。研究表明,男女患者比例国外为1∶2~1∶3,中国为1∶4。因本病反复发作、迁延难愈,给患者造成极大的躯体痛苦及精神压力,严重影响其学习、生活、工作、社会交往等,甚至有的长期不能工作。偏头痛发病机制被众多学者重视并进行相关研究,至今并未完全明确。一般药物难以彻底控制偏头痛发作。头痛宁胶囊是一种新型中药胶囊制剂,经临床观察可明显缓解患者头痛(偏头痛、紧张型头痛)。本研究通过观察头痛宁胶囊对偏头痛患者视觉模拟评分法(VisualAnalogueScale,VAS)评分的影响,分析其血浆5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)浓度的变化,探讨头痛宁胶囊缓解偏头痛患者头痛的作用机制及特点。1临床数据1.1患者病情分组选择2011年10月—2012年7月兰州大学第一医院神经内科门诊确诊的偏头痛患者120例,男49例,女71例,病程0.5~20年,平均病程(6.9±1.6)年,随机分为3组。头痛宁组:男16例,女24例,年龄19~50岁,平均(34.6±7.63)岁。氟桂利嗪组:男17例,女23例,年龄21~49岁,平均(37.4±7.98)岁。两药联合组:男16例,女24例,年龄18~48岁,平均(36.31±11.53)岁。3组患者性别、年龄、病程无统计学差异(P>0.05),具有可比性。1.2诊断标准参照国际头痛协会(IHS)发布修订的第2版《头痛疾患的国际分类》(ICHD-Ⅱ)中偏头痛诊断标准。1.3采血动样、中重度疼痛(1)年龄在18~50岁之间。(2)临床主要表现:头痛呈发作性、搏动样、中重度疼痛,位于额颞部或眶后,多为偏侧,一般持续4~72h;约10%患者发作前有视物模糊、闪光、暗点等先兆,1~2日后头痛常可好转。(3)神经系统体格检查阴性,头颅CT或MR检查无异常。1.4妊娠和药物体质排除本次头痛已经服用过治疗偏头痛的药物且有效者;合并有心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者以及精神病患者;妊娠及哺乳期妇女,过敏体质者;头痛作为其他疾病的伴随症状出现的,经颅脑CT或MRI检查排除高血压、低血压、颅内占位、颅内感染、脑动脉硬化、脑外伤后遗症、癫痫、颈椎病以及眼源性、耳源性、鼻源性、牙源性头痛、炎症性头痛及其他器质性疾病引起的头痛。2方法2.1氟桂利嗪组、联合组将确诊120例患者随机分组进行观察。头痛宁组40例:服用头痛宁胶囊(陕西咸阳步长制药公司,批号:120415),每次3粒,每粒0.4g,每天3次,治疗一个疗程(28d)。氟桂利嗪组40例:服用氟桂利嗪胶囊(西安杨森制药公司,批号:120410306),每晚睡前1粒,每粒5mg,治疗一个疗程(28d)。两药联合组40例:上述两药同时服用(与单用药同剂量、同批号),治疗一个疗程(28d)。观察患者服药前3d及28d后的VAS评分,检测患者血浆中5-HT、CGRP浓度的变化。2.2血浆5-ht、内镜外受精血清蛋白的检测于服药当天早晨和服药28d后上午8∶00至11∶00,空腹抽肘静脉血4mL,用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆5-HT、CGRP浓度(试剂盒由上海丰翔公司提供)。2.3酸比及随访于服药当天和服药28d后,采用VAS测定评估头痛程度。评分标准:0表示无痛,10表示最痛,1到10表示轻度到重度疼痛,分别记录,前后对照统计分析。2.4统计学处理方法采用SPSS19.0软件对数据进行统计学处理。计量资料以均数±标准差来描述,各组内治疗前后比较用配对t检验,3组之间比较用单因素方差分析(LSD法),计数资料构成比用χ2检验,取α=0.05,以P<0.05为有统计学意义。3结果3.13组患者vas评分的比较VAS评分显示,用药前3组VAS评分无统计学差异(P>0.05),用药后3组VAS评分分别不同程度的减低,差异均有统计学意义(P<0.01);服药后头痛宁组和氟桂利嗪组VAS评分减低程度低于两药联合组,差异有统计学意义(P<0.05),但单药2组之间差异无统计学意义(P>0.05),见表1。3.23计学意义t与治疗前相比,3组血浆5-HT浓度均较前升高,浓度差异有统计学意义(P<0.05);联合组5-HT浓度升高程度大于头痛宁组和氟桂利嗪组,差异有统计学意义(P<0.05),头痛宁组与氟桂利嗪组相比,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。3.33治疗前后crp浓度的比较3.43联合组与对照组不良事件对比治疗一个疗程后,头痛宁组40例中发生不良事件5例,占12.5%;氟桂利嗪组出现13例,占32.5%;两药联合组出现4例,占10%,停药2d后症状均消失。经卡方检验(χ2=8.126,P=0.017<0.05),说明三者发生不良事件的差异有统计学意义;头痛宁组低于氟桂利嗪组(χ2=4.588,P=0.032,P<0.05),而与联合组相比差异无统计学意义(χ2=0.125,P=0.723,P>0.05),见表4。4主感染途径及机制偏头痛按其发作时临床表现多分为无先兆偏头痛和有先兆偏头痛。无先兆偏头痛最为常见,其发病机制较为复杂,近年来产生了很多新观点(1)三叉神经血管炎性反应:CGRP是三叉神经系统相关的最主要的神经肽,可通过扩张血管及进一步刺激感受器传入纤维,一方面降低疼痛阈值,另一方面引起硬脑膜及其他三叉神经分布组织产生无菌性炎症,从而产生疼痛。(2)颅内组织疼痛敏感性增高:多种因素可引起神经兴奋性增加,如Mg2+水平下降、Ca2+通道异常是神经兴奋致敏的可能机制;一些化学物质如K+、H+或者炎性介质刺激实验动物兔脑膜,可兴奋三叉神经血管传入纤维,使其敏感性增加。此传入系统主要以5-HT为神经介质,它是脑循环中最强烈的血管收缩胺。偏头痛发作期血小板迅速释出5-HT,直接作用于颅内小血管使之收缩,并附于血管壁上,使之敏感,释出5-HT后血中5-HT量一过性升高,继而下降,出现血管壁扩张引起头痛。(3)内源性镇痛系统的激活:在过多的内、外刺激触发脑干中缝核同时,也激活了脑干内源性镇痛系统,当该系统功能不正常时,即使在正常人属于微弱刺激,也可诱发偏头痛发作。(4)何巧玲等报道,58例偏头痛患者中感染幽门螺旋杆菌者49例(84.5%),明显高于对照组12例(40%)。幽门螺旋杆菌致偏头痛的可能机制为:感染螺旋杆菌后机体肿瘤坏死因子、白细胞介素6等升高,导致血液中C反应蛋白、5-HT、CGRP和花生四烯酸等神经递质和血管活性物质代谢紊乱,引发且加重神经源性炎症反应及改变微循环血流量致偏头痛发作。(5)女性偏头痛的累积发病率为43%,约50%的女性偏头痛患者的头痛发作和月经存在相关性。月经性偏头痛发作期患者血清中雌二醇水平明显下降,间歇期E2水平回升到正常范围,说明雌二醇自然撤退是诱发月经性偏头痛的最重要因素。Berman等发现三叉神经节中阻止CGRP释放的神经肽Y和促生长激素神经肽随着雌激素水平的变化而变化,提示它们可导致CGRP异常释放来参与月经期偏头痛发作。外周血5-HT和雌激素水平呈正相关,当血清雌激素水平升高时,5-HT随之升高;反之则下降。慢性低5-HT异常分布可能是偏头痛发病的生化机制,5-HT释放突然增加是偏头痛发作的触发事件,在头痛发作时达到最高峰。这种相关性可以用来解释女性偏头痛患者在体内雌激素水平升高时症状会缓解甚至消失。(6)血清钾离子、镁离子浓度:偏头痛发生可能与细胞内外钾离子的转运障碍有关,肌肉持续性收缩可使钾游离增多,集聚后产生疼痛。镁离子具有血管扩张作用,同时可以缓解各种血管活性物质的血管收缩作用。(7)精神心理因素:也可诱发或加重偏头痛,其机制仍不明确。(8)其他如卵圆孔未闭、临床下脑损害、遗传学因素等难以独立解释偏头痛的发病机制,其究竟是单一因素或多因素联合作用所致,有待更深入的研究。偏头痛属中医学“头风”范畴,多系痰瘀阻络,肝经风火所致,治以祛瘀化痰通络,平肝熄风为主。头痛宁胶囊是基于中医理论的复方制剂,将孟元瑞《春脚集》之“立愈汤”去僵蚕组方形成,由天麻、土茯苓、制何首乌、当归、防风、全蝎组成,具有熄风涤痰、滋阴养血、祛风通络、逐瘀止痛之功效,并可以调节5-HT受体的功能,阻断脑膜血管的异常扩张,整体调节阴阳、脏腑、气血的平衡,达到止痛效果。现代药理学研究证明天麻具有镇静、镇痛、抗惊厥、抗炎,解除血管痉挛,改善大脑血液循环,增加脑血流量,调整神经功能等作用,来控制血管活性物质的产生而达到止痛效果;何首乌可促进红细胞的新生与发育,使脑细胞获得足够的血供;全蝎中的蝎毒多肽以小分子形式刺激血脑屏障开放,直接作用于头痛调控位点,起到很强的中枢镇痛作用。氟桂利嗪为哌嗪类钙离子拮抗剂,主要通过阻滞T型钙通道,抑制血管平滑肌细胞外Ca2+内流,使其收缩性降低,防止脑血管痉挛,增加脑血流量和氧分压,纠正偏头痛初期因血管痉挛而致缺血缺氧,提高脑组织对缺氧的耐受能力,改善细胞变应能力;还可降低血黏度,改善微循环,抑制血小板聚集与抗5-HT和抗组胺作用从而缓解疼痛。本研究结果表明,头痛宁治疗偏头痛疗效和氟桂利嗪相当,两药联合效果更显著。服用头痛宁胶囊后患者头痛症状明显缓解,其血浆CGRP浓度明显下降,5-HT浓度较前升高,可认为降低血浆CGRP浓度、升高