重症急性重症胰腺炎患者器官功能衰竭的研究进展

重症急性重症胰腺炎患者器官功能衰竭的研究进展

急性胰腺炎（ap）是指由各种原因引起的胰酶激活，然后以胰腺局部炎症为主要特征，并伴有其他器官功能变化。通过解读《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年,上海)》,了解到根据有无脏器衰竭及持续时间,将AP重新分类为轻、中、重度,重度AP也称重症AP(severeacutepancreatitis,SAP)。目前强调器官衰竭是区分AP严重程度的关键表现,SAP合并器官功能衰竭,病死率较高,为36%~50%,如果后期合并有感染则病死率极高。对SAP的治疗应突出脏器功能的保护,按照器官功能衰竭的有无进行分类,筛选出“重中之重”的患者,针对不同病因、不同时期SAP患者,要及时采取特殊治疗措施,采取个体化治疗方案,以提高SAP救治成功率。1胰腺胰腺组织病理学SAP除具备AP的一般临床表现和生物化学改变,还须伴有持续性的器官功能衰竭(持续48h以上、不能自行恢复的呼吸系统、心血管系统或肾脏功能衰竭,可累及一个或多个脏器)。虽然持续性器官功能衰竭也见于间质水肿性胰腺炎,但是这种并发症更常见于胰腺实质出血坏死即SAP。SAP发病机制复杂,是由多方面原因引起的胰腺出血以及坏死。胰腺腺泡破裂是其共同特点,异常激活的胰酶造成自身损害的同时,也激活了炎症细胞,产生大量炎症因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α。这些炎症因子不但导致胰腺腺泡的坏死,还进入血液循环诱导白细胞介素(IL)1、IL-6等的表达,引起全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),导致胰腺及胰外组织的损伤,对其他器官造成损害。此外,IL-1还能趋化和激活粒细胞,并直接刺激胰腺腺泡细胞中胰酶的合成与释放,加重胰腺腺泡细胞损害。多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)是SAP主要致死原因,随着AP患者病情的进展,机体出现器官功能衰竭,出现2个以上器官功能衰竭称为多器官功能衰竭,器官功能衰竭决定AP的严重程度。SAP最易受累的三大脏器为肺、心血管和肾脏。SAP对呼吸系统的影响最为常见,病理体现为通气量下降、通气与血流平衡破坏,中性粒细胞在肺泡聚集,临床主要表现为低氧血症、呼吸频率加快、呼吸困难及紫绀,随着病情进展会引起肺水肿,继而出现急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)。循环衰竭主要表现为心动过速、低血压或休克,病情严重的患者会出现心肌梗死、心室颤动,也可出现心包炎或心包积液。肾功能损害包括肾小管及肾小球功能异常,表现为一过性少尿,病情严重者出现无尿和血清肌酐升高等肾功能衰竭症状。此外,还可能发生肝功能异常、弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)、肠功能衰竭和胰性脑病等。2sha器官功能衰竭的治疗2.1并发症的预防动态观察生命体征及腹部体征的变化,对腹胀严重及麻痹性肠梗阻的患者施行胃肠减压;注意肺功能的变化,监测血氧饱和度,应使患者动脉血氧饱和度大于95%,出现动脉血氧饱和度降低应分析原因给予及时相应处理;肾功能监测须观察尿量、血肌酐和尿素氮的变化;并监测心脏、凝血功能、神经系统的变化。SAP患者常先施行肠外营养,当胃肠动力能够耐受,及早(发病48h内)施行肠内营养。研究证实,早期肠内营养与肠外营养相比,具有减少SAP患者胰腺局部和系统感染并发症及降低病死率的作用,也更有利于减少发生高血糖的风险。肠内营养最常用的是内镜引导下或X线引导下放置鼻空肠管,营养管安放在十二指肠Treitz韧带以下。肠内营养时要注意患者的腹痛、肠麻痹症状与体征是否加重,定期复查生化以调整肠内营养的剂量。肠内营养中除了肠道营养要素外,还可以加入谷氨酰胺、精氨酸以保护肠黏膜屏障,防止肠道衰竭出现。SAP患者感染的发生率通常和胰腺坏死程度相关。对于非胆源性AP不推荐预防性应用抗生素,预防性应用抗生素不能显著降低病死率。一项包含有8个研究的Meta分析显示,在409位伴有感染性坏死的患者中有324位通过单用抗生素得到成功治疗;总体上,64%伴有感染性坏死的患者能够通过抗生素保守治疗得到成功救治,病死率为12%;仅有26%的患者经过了外科手术治疗。对于伴有感染的SAP患者应常规使用抗生素。对伴有或不伴有感染性休克的严重脓毒症患者,推迟应用抗生素会降低患者的生存率。有研究表明大肠杆菌是最常见的SAP患者感染的微生物。SAP使用抗生素的三大原则:能有效通过血胰屏障;脂溶性强;抗菌谱以肠源性革兰阴性杆菌和厌氧菌为主。目前国内临床治疗SAP,多采用单独使用亚胺培南或喹诺酮类+甲硝唑为一线治疗方案。时间为1~2周,根据情况可延长使用时间。在应用广谱抗生素的同时应该注意有无真菌感染,进行体液和血液的真菌培养,一旦确诊及时采取抗真菌治疗。蛋白酶抑制剂加贝酯、乌司他丁能抑制胰蛋白酶原的激活,抑制血液凝固、补体及炎症介质的活化,稳定溶酶体膜,改善胰腺局部微循环。生长抑素及其类似物可抑制胰酶外分泌与活化,抑制炎症介质的释放减轻SAP的临床症状。此外,还可应用H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂,在抑制胃液分泌的同时减少胰腺的分泌。在以上治疗措施的同时,应进行病因治疗。胆源性胰腺炎及时解除胆道梗阻,早期怀疑胆道梗阻但又缺乏明显依据时,可进行内镜下鼻胆管引流,以达到诊断的目的。高脂血症性SAP设法降低血脂,限制用脂肪乳剂,避免应用可能升高血脂的药物,在短时间内将甘油三脂降至5.65~6.80mmol/L以下。酒精性SAP治疗上强调缓解Oddi括约肌痉挛,使胰液的引流状态得到改善。高钙性SAP大多与甲状旁腺功能亢进有关,行降钙治疗。2.2沙阿器官功能衰竭的治疗2.2.1晶体和胶体的比例调控一旦诊断为SAP,应立即进行控制性液体复苏,液体复苏对SAP的治疗非常重要,是其他各种治疗的基础。液体复苏旨在恢复胰腺和其他器官系统微循环和氧合作用。补充的液体包括机体基础需要量和进入组织间隙的液体量,应注意控制晶体和胶体的比例,实时调整。第一阶段积极快速扩充血容量,晶体和胶体的比例为2∶1,在6h内完成;第二阶段为调控液体的体内分布,晶体和胶体的比例为3∶1,配合小剂量速尿。联合应用6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、地塞米松和呋塞米来增强液体复苏可取得不错的临床疗效。虽然胶体的应用能够减少液体复苏的液体用量,但是胶体的应用并不推荐为重症脓毒症和脓毒症性休克的治疗原则。与正常的生理盐水相比,羟乙基淀粉并不能带来益处,相反它的应用增加了肾脏替代疗法的可能性。此外,注意补充微量元素和维生素。2.2.2机械通气的长期给药及保护血清肺是SAP器官功能衰竭最为常见的脏器,而ARDS通常是SAP全身反应的始动环节,应密切关注患者动脉血气和肺部影像学变化,以期早期识别ARDS。对于ARDS患者尽早实行保护性通气策略的机械通气,可纠正低氧血症,减少并发症,提高治愈率,降低病死率。在早期可给予鼻导管或面罩吸氧,维持血氧饱和度95%以上,同时要注意监测血气。ARDS肺部病理变化、临床表现与其他病因所致的ARDS相似,患者出现呼吸频率加快,达35~40次/min、呼吸困难、紫绀,PaO2明显降低,吸氧也难以纠正以上症状。胸部X线片可见弥漫性网状或片状阴影。一旦疑为早期ARDS者,高浓度吸氧后PaO2仍<8kPa时,则应立即行机械通气。机械通气选用同步正压间歇指令通气模式,推荐行呼气末正压通气,开始时呼气末正压以0.29~0.49kPa为宜,根据情况逐步提高压力,但不超过0.98kPa,以提高功能残气、减轻肺水肿、改善通气血流比值(V/Q)。此外,还可应用大剂量、短程糖皮质激素治疗,有条件的医疗单位可行气管镜下肺泡灌洗术。早期诊断,综合治疗,及时给予机械通气,及早有效纠正SAP的低氧血症是防止SAP病情恶化至关重要的一步。2.2.3il-1等炎性介质治疗对象SAP肾功能障碍的治疗强调早期进行预防,早期液体复苏为治疗重点,维持血流动力学稳定,必要的时候进行血液透析。早期行持续性肾脏替代疗法(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)能很好的调节体液、电解质平衡,维持内环境稳定,并调节免疫失衡,还能吸附清除血液中TNFα和IL-1等炎性介质,有效改善SAP患者早期全身炎症反应综合征。CRRT的指征包括:(1)疾病早期伴2个或2个以上器官功能障碍;(2)伴有急性肾功能衰竭,或尿量≤0.5m1·kg-1·h-1;(3)SIRS伴有心动过速、呼吸急促,经一般治疗效果不明显;(4)伴有严重的水、电解质紊乱;(5)伴有胰性脑病。可联合持续性静脉-静脉血液滤过和持续性血浆滤过吸附2种模式。若患者其他脏器功能恢复,全身炎症反应得到控制,而仍伴有持续性的肾功能障碍,采取低流量血液滤过,置换量2000ml/h,尿量恢复至0.5~1m1·kg-1·h-1,血肌酐和尿素氮达到正常水平后,开始间断血液滤过直至肾功能完全恢复正常后停止CRRT治疗。此外,严格把握药物适应证时可以应用某些肾毒性药物,同时严密监测肌酐清除率和血药浓度,及时调整药物用量,及时停药。SAP伴发急性肾功能衰竭、多器官功能衰竭、严重水电解质紊乱、全身炎性反应综合征采用常规治疗效果不佳者建议行CRRT,CRRT能有效改善患者全身炎性反应,维持内环境稳定,有条件的单位越早进行则效果越显著。2.2.4促进肝脏功能的恢复肝脏是胰腺血液回流的第一站,又是多种细胞因子的灭活场所,因此可以认为肝脏是累及的主要胰外脏器之一。SAP时肝功能损害主要异常指标是:血清ALT、AST、胆红素水平增高,白蛋白水平下降,凝血酶原时间延长,也可见ALP和GGT水平增高。促进肝细胞修复再生、恢复肝功能的药物有肝细胞促生素、多烯磷脂酰胆碱;排除肝外胆道梗阻,对明显淤胆者可选用甲二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸;降转氨酶可选用复方甘草酸苷、复方甘草酸单铵等。临床常用还原型谷胱甘肽来促进肝脏合成,恢复其解毒和促进胆酸代谢的功能。前列腺素E具有促进肝脏和胰腺的微循环的功能,解除肝脏微小血管痉挛对肝脏功能恢复有一定作用。目前研究表明L-精氨酸、钙离子拮抗剂、生长抑素及多种炎症介质抑制剂、氧自由基清除剂等能对肝损伤起保护作用。2.2.5crrt治疗并发症的临床治疗措施无论是在SAP引起的全身炎症反应期,还是在SAP并发感染的脓毒症期,胃肠道作为靶器官,不仅会出现功能障碍,还可以通过释放大量毒素及炎症介质而加重SAP,最终导致MODS,严重影响SAP预后。有大量研究表明,很多SAP患者胰腺和胰周组织感染是由易位的胃肠道细菌及内毒素所致的肠源性感染形成的,胃肠道是造成SAP感染持续加重的主要原因。早期识别和处理相关肠功能障碍对于SAP的治疗起至关重要的作用,可以使病情趋于简单,降低多器官功能障碍的发生率。胰腺炎患者肠内营养可防止细菌过度生长,减少细菌易位进而明显减少器官功能障碍;病情严重的患者通常处于营养不良的风险中,因此AP患者应该尽早恢复肠内营养,如果时间超过48h,将会丧失肠内营养的益处。增强胃肠动力可减轻胃肠扩张,解除麻痹性肠梗阻,保护黏膜屏障功能,常用药物有多潘立酮、西沙必利、甲氧氯普胺;生长抑素能改善患者肠道动力,与硫酸铝及乳果糖同时应用可明显促进胃肠道动力。临床上普遍使用的生长抑素能抑制胰液及胃肠液分泌,同时辅助应用短期适当的质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂可预防应激性溃疡,双重保护胃肠道黏膜,能够有效地修复胃肠道屏障功能。最新研究表明,SAP患者应用乌司他丁不仅可抑制多种酶的活性,还可以改善胃肠道黏膜血运障碍,恢复胃肠道黏膜损伤。在合理使用抗生素基础上,适当补充益生菌,保持肠道菌群结构,对于减轻细菌及内毒素易位具有重要作用。此外,CRRT可以改善胃肠道黏膜内皮细胞功能障碍,降低胃肠道黏膜的水肿程度,预防肠道黏膜的损伤,缓解腹痛与腹胀;可以调整电解质成分,改善胃肠道功能障碍;可以降低腹内压进而预防腹腔间隔室综合征。2.2.6脑脊髓病综合征SAP并发胰性脑病的症状主要有:神经精神症状———一过性精神错乱、意识障碍和精神衰弱;脑膜刺激征———头痛、呕吐、颈强直、Babinski征和Chaddock征阳性;脑脊髓病综合征-角膜反射迟钝、运动性或感觉性失语、痉挛性瘫痪、四肢强直、肌肉疼痛、反射亢进或迟钝、腹壁反射消失、锥体束征和局灶性神经损害。临床上以内科保守治疗为主:应用胰酶抑制剂可减少脑损伤,稳定内环境,合理营养支持,尤对迟发性胰性脑病有益,及时使用脑保护剂。2.2.7并发症的治疗除以上治疗措施外,对有大量腹腔渗出的SAP可根据情况采用B超引导下穿刺置深静脉导管引流或腹腔镜下置管灌洗。在有条件的医院,胆源性SAP存在胆道梗阻,应行鼻胆管引流或内镜下十二指肠乳头括约肌切开术,发病的48~72h内为行经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)最佳时机,病情恢复后应该尽早行胆囊切除术。有研究者主张在