抗阿尔此海默症药物综述

抗老年性痴呆药物的研究综述08药学一班吴晓晴学号：08312037［摘要］阿尔茨海默病是老年痴呆症的一种。综述近年来治疗阿尔茨海默病的主要药物，如他石林，多奈派齐，加兰他敏等，介绍他们的药理特性和临床应用。［关键词］阿尔茨海默胆碱能药［正文］阿尔茨海默病(AD)为老年痴呆症的一种，是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。1 阿尔茨海默病病理阿尔茨海默病发病机制复杂，至今仍未明确病因。目前世界上较为接受的AD病理为“胆碱能缺失学说”，该学说认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质一乙酰胆碱的缺失是导致AD疾病的关键原因。70年代初,Deutsch等发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质，它沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质，传导冲动反复出现,使之有可能学习新的知识。发生AD时，基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(Ach)的合成、储存和释放减少,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。同时，AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferase,ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱(ACh)的功能均有不同程度的损害。形态学也证实AD患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性,进而提出了AD的胆碱能损伤学说。在AD的发病机制中,此学说是目前较为公认的⑴。2抗老年痴呆症药物尽管目前该病的病因探讨、症状处理、普及教育方面已取得很大进展，但目前尚无根治疗措施。早期诊断，早期干预，可延缓甚至逆转病情进展。胆碱能药目前改善胆碱能神经传递的药物主要希望通过补充乙酰胆碱前体、抑制胆碱脂酶活性，应用胆碱受体激动剂这三项举措来补偿AD病人脑内乙酰胆碱的缺乏，但乙酰胆碱前质，如卵磷脂、胆碱等因不能增加中枢胆碱能神经活性而对老年痴呆无效;突触后胆碱能受体激动剂则因副作用大而使病人不能耐受;胆碱脂酶抑制剂通过减少突触间隙处胆碱脂酶对突触前神经元释放［10］。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低，研究发现是胆碱乙酰酶活性降低，ACh合成减少，因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的是胆碱能药物⑵。2.1.1他克林(tacrine)他克林具有四氢氨基吖啶的化学结构,是第一个用于治疗轻中度AD的中枢可逆性AChE抑制剂。临床试验表明，他克林能够明显改善轻中度AD病人的认知能力和日常生活能力⑶。本品作用时间较长(t1/2为3.5h)，脂溶性高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织中的AChE，直接作用于胆碱能毒覃碱型M受体及烟碱型N受体，通过M1受体促进ACh释放，它还有阻断钾离子通道，抑制单胺氧化酶活性和阻止单胺类神经递质摄取的作用。该药是所有ChE抑制剂中治疗病例最多，疗效最肯定的一个。但其毒副作用，尤其肝脏毒性明显，会引起转氨酶(ALT)升高，目前用药期间需监测肝功能。一般停药几周后多数患者可恢复正常，其他不良反应为尿频、流涎、多汗、眩晕、皮疹等⑷。安理申即盐酸多萘哌齐。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用⑸。经临床研究证明⑹，盐酸多奈哌齐对AD有明显疗效，对阿尔茨海默病认知功能和行为都有所改善。且通过与他克林的对照研究可知⑺，两者疗效无显著性差异，但多萘哌齐的不良反应较他克林而言少且轻微，大多能够耐受且为暂时性，如恶心、纳差及失眠等。整个疗程中未见任何由多奈哌齐引起的肝功能或生命体征的改变,表明多奈哌齐的应用安全;比较他克林普遍而严重的肝毒性、外周胆碱能副反应等,多奈哌齐更具优越性。另外，多奈哌齐每天只需用药1次,且一般无需调整剂量，这对AD患者服药的依从性及方便性均大有裨益。多奈哌齐作为一种新型的CHE抑制剂，具有较好的有效性与安全性;ADL评分的改善表明，多奈哌齐可以改善AD患者的日常生活能力，因而可以减轻患者的家庭负担和护理费用，值得临床推广应用。更好的安全性和更方便的给药方式，因此多奈哌齐已日渐替代他克林成为治疗AD的首选药物。艾斯能艾斯能是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，即重酒石酸卡巴拉汀。通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导，可以改善AD患者胆碱能介导的认知功能⑻。并通过证实⑴对海马和皮层有选择性，RSM同时还抑制了AD患者的丁酰苯胆碱酯酶的活性；该酶在正常人构成了脑部酯酶的小部分，但在AD患者则显著增加了30%;该酶还出现在神经元纤维斑中。临床研究显示【©UM⑵，，重酒石酸卡巴拉汀治疗轻、中、重度AD均有效。而且在认知功能、日常生活能力、自知力、自制力以及人格等方面均有一定程度的改善，其中以轻度者效果较为显著。且在改善认知作用的功能上，对伴有血管危险因素的患者治疗效果更明显【13】。艾斯能的不良反应通常较轻，主要发生在剂量增加期a】，，主要副作用有恶心、呕吐、腹泻，大剂量服用的患者可能出现头痛、腹痛、食欲减退、晕厥、头晕等【14】。哈伯因即石杉碱甲，是一种高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制药，能进入中枢而发挥作用。经临床研究【15】，哈伯阴可明显促进神经肌肉接头处的胆碱能传递，对乙酰胆碱酯酶的抑制作用为毒扁豆碱的3倍、加兰他敏的30倍。研究显示【16】，石杉碱甲可促进记忆再现和增加记忆保持，而且，石杉碱甲在治疗过程中未见有明显的毒副作用，具有良好的安全性。：适于轻、中度患者。2.2抗阿尔茨海默病精神行为症状(BPSD)药研究显示，有80%〜90%的阿尔茨海默病患者在疾病的某个阶段会出现BPSD。主要表现为精神病性症状、抑郁、焦虑及行为紊乱等症状【15】。阿尔茨海默病患者伴发BPSD生化物质基础涉及了胆碱能系统(Ach)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)和谷氨酸(Glu)。研究认为，不同神经递质之间的不平衡，尤其是Ach的异常，与促进AD患者BPSD的病理生理学发生有关。传统的抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪等对AD患者精神症状的治疗，有显著的发展为帕金森症和迟发型运动障碍的危险,甚至使用小剂量的传统抗精神病药也是如此。而非典型抗精神病药由于其较少的副反应而常被使用，非典型抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮和阿立哌唑等。奥氮平奥氮平是第二代抗精神病，其对5-HT2A/2C和多巴胺D1/D2,D4及M1,H1受体具有高度亲和力，且选择性作用于中脑边缘及DA能通路。临床研究表明，奥氮平治疗老年期AD和VD有以下特点：①对治疗痴呆患者的精神症状，改善其日常生活自理能力均有一定的疗效；②奥氮平在治疗中不良反应少而小,疗效好且安全，依从性好【16】。老年临床评定量表显示，经过4周治疗，患者的情绪明显改善，敌对冲动性降低，意识清晰度增加，总体印象、疲乏、食欲也有非常明显改善;尤其是奥氮平对精神病性症状中情绪、敌对性症状改善最明显【17】。低剂量的奥氮平(2.5〜7.5mg/d)治疗BPSD的疗效确切,在安全性方面较奋乃静有明显优势，是一种安全有效的非典型抗精神病药【18】。利培酮利培酮是一种新型非典型抗精神病药，是DA受体和5-HT受体的平衡拮抗剂，对于精神分裂症的阳性症状和阴性症状均有良好的效果，但与奥氮平相比，利培酮锥体外系反应较大，安全性较奥氮平低【19】，故不优先考虑。喹硫平与奥氮平相似，喹硫平与DA的D1、D2和5-HT2多种受体结合，即选择性阻断边缘系统的D2受体，阻断5-HT2A受体，抗H1、a1受体。由于其对D2受体阻断作用较弱，因此其EPS效应很小，且不随剂量的增加而增加，喹硫平对偏执和妄想观念、幻觉、行为紊乱攻击行为，日夜节律紊乱，情感障碍、焦虑有疗效【20】，且与利培酮不同。喹硫平的抗H1受体阻断效应较小，因而也很少有抗胆碱能副反应。不良反应较利培酮少，更适于老年患者。目前，抗老年痴呆症药都仅是可缓解症状，并无完全治愈的手段，达到令人满意的治疗效果还需要对其病理，治疗该病药物的药理做更进一步的研究。相信随着人们对老年痴呆症的认识的不断深入，总有一天会彻底战胜它。参考文献1庄莹，陈杰，阿尔茨海默病病因及发病机制研究进展［J］，吉林医药学院学报，2008,28（2），101-103.2肖增平，吉爱国，老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展［J］，中国老年学杂志，2008,28（1）,95-97.3陶纪宁，胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究进展［J］,药学进展,2001,25（4）,202-206.4郭盈杉，张忠敏，抗老年痴呆药 乙酰胆碱酶抑制剂进展［J］,河北化工，2008,31（3）,15-16.5代国林，王长春，安理申［J］，中国新药重点，2000，9（4）,273-274.6彭顺兰，安理申治疗阿尔茨海默病的临床研究［J］,中国医药指南,2008,6（4）,41-42.7李定国，张中红，张明等，多奈哌齐与他克林治疗阿尔茨海默病的对照研究［J］，中华精神科杂志，2002，35（4），216-217.8徐冰，艾斯能治疗阿尔茨海默病的临床及实验研究［J］,中国医药导报，2007,4（5），44-46.9V.Kumar,R.Anand,J.Messina,艾斯能对治疗合并有血管危险因素阿尔茨海默病患者的有效性和安全性研究（译文）［J］，中国神经免疫学和神经病学杂志，2001，8（3）,187-188.10谢志雄，孟宪栋，重酒石酸卡巴拉汀治疗改善阿尔茨海默病患者认知功能及精神行为的作用［J］,2005,9（24）,18-19.11汤荟冬，王瑛，翁中芳等，重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病有效性及安全性的评估［J］，上海医药，2002，23（3），358-360.12方莹莹，韩杰，吴琪，重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的临床研究［J］，中国神经精神疾病杂志，2002，28（5），268-269.13V.Kumarl,R.Anand,J.Messina,R.Hartman,艾斯能对治疗合并有血管危险因素阿尔茨海默病患者的有效性和安全性研究（译文）（续）［J］，中国神经免疫学和神经病学杂志，2001，8（4），249-251.14张雪玲，盐酸多奈哌齐与重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的临床研究［J］，中国临床康复，2004，8（1），157.15任晓辉，王伟，胆碱酯酶抑制药石杉碱甲的药理作用及临床应用研究进展［J］，中国药房200516（16），1266-1267.16阳初玉，吕泽平，郑陈光，石杉碱甲治疗轻中度阿尔茨海默病的有效性及安全性研究［J］,中国临床康复,2003,7（31）,4258-4259.17甄文凤，非典型抗精神病药治疗阿尔茨海默病患者伴发痴呆综合征和精神病性症状的研究进展［J］,国外医学•老年医学分册,2009,30（5）,196-202.18陈晓,新型抗精神病药奥氮平治疗老年期痴呆精神行为症状疗效的探讨 ［J］,农垦