抗癌药物“华蟾素”的药理作用

抗癌药物“华蟾素”的药理作用［拼音名］ChanSu［英文名］VENENUMBUFONIS［别名］蛤蟆酥、蛤蟆浆、癞蛤蟆酥［来源］蟾蜍科动物中华大蟾蜍BufobufogargarizansCantor或黑眶蟾蜍BufomelanostictusSchneider的干燥分泌物，多于夏、秋二季捕捉蟾蜍，洗净，挤取耳后腺及皮肤腺的白色浆液，加工，干燥。［产地分布］主产河北、山东、四川，湖南，江苏，浙江等省。［药材特征］呈扁圆形团块状或片状。棕褐色或红棕色。团块状质坚，不易折断，断面棕褐色，角质状，

微有光泽；片状质脆，易碎，断面红棕色，半透明，气微腥，味初甜而后持久的麻辣感，粉末嗅

之作嚏。本品按干燥品计算，含华蟾酥毒基(C26H34O6)和脂蟾毒配基(C24H32O4)的总量

不得少于6.0%。［功能主治］解毒，止痛，开窍醒神。用于痈疽疔疮，咽喉肿痛，中暑吐泻，腹痛神昏，手术麻醉等。【性味归经】辛，温；有毒。归心经。【功能主治】解毒，止痛，开窍醒神。用于痈疽疔疮，咽喉肿痛，中暑神昏，腹痛吐泻。

【用法用量】0.015〜0.03g，多入丸散用。外用适量。【注意】孕妇慎用。【贮藏】置干燥处，防潮。【摘录】《中国药典》【药理作用】1.强心作用：蟾毒配基类和蟾蜍毒素类化合物均有强心作用，但蟾毒配基类化合物作用更为明显，其化学结构与强心作用有一定的关系。对猫离体心脏乳头肌标本，蟾毒灵及日蟾毒它灵的强心作用的最低有效浓度为10(-8)g/ml；脂蟾毒配基、华蟾毒精的强心作用的最低有效浓度为10(-7)g/ml。华蟾毒与化蟾毒精的作用相似，以适宜浓度灌注蛙心，可使其停止于收缩期，给麻醉猫、狗静脉注射引起心博减慢，收缩振幅变大，心律不整，继而心动过速而死亡；在麻醉狗所得的心电图呈现P-R间期延长、心室率变慢、异性节律、期外收缩、束枝传导阻滞、T波变平或倒置，继而室性心动过速，室性纤维而死亡；认为蟾毒配基对心脏的作用系通过迷走神经中枢或末梢，并可直接作用于心肌，与洋地黄相比，可能因无糖基存在，蟾毒配基与蟾毒的强心作用较弱并缺乏持久性，因此无积蓄作用，亦有报告精氨酸能延长其强心作用。六神丸的强心作用提示，它能加强心肌功能，随着剂量的变化而呈现反向转向的调节效应，对改善局部组织和修复是有益的。实验证明，蟾毒配基及蟾毒的强心作用主要表现在增大心肌收缩力，增加心博出量，减低心率，消除水肿与呼吸道困难。在日本它主要作为呼吸兴奋剂用于临床，而在我国以兴奋呼吸、升压药物用于临床。它增强心肌收缩力的作用不是反射性的，而是直接作用于心肌细胞的结果，多数认为蟾毒配基能加强心肌收缩力是由于蟾毒配基抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，从而使心肌细胞内的Na+浓度相对增高，钙离子则通过Na+-Ca2+交换而进入心肌细胞、结果使心肌收缩力加大。亦有实验证明，蟾酥能增加人体单核白细胞的环磷腺苷的水平，而由于环磷腺甙的增加，提高心肌磷酸化酶激酶的活性，在磷酸化酶激酶的作用下，使无活性的磷酸化酶b转变成有活性的磷酸化酶a，因此促进糖元分解，促使产生更多的ATP，ATP作为心肌收缩的原动力，使心肌充分发挥作用。2.对Na+、K+-ATP酶抑制作用：蟾蜍皮肤分泌液对Na+、K+-ATP酶有强烈的抑制作用，这是由于Na+K+-ATP酶位于细胞膜上，Na+在膜内侧与酶结合，促进酶与ATP反应、使酶在膜内侧磷酸化，这时酶产生构象变化，与钠结合的部位转向膜外侧；磷酸化的酶对Na+亲和力降低，而对K+亲和力增高，因而在膜外侧释放Na+，而与K+结合：K+与磷酸化的酶结合后，促进酶的脱磷酸化，因而酶的构象又产生变化，与K+结合的部位转向膜内侧，使K+在膜内侧被释放。这样，在Na+、K+、Mg2+的参与下，Na+被排出，K+被带入细胞，其反应可以表示如下：ATP+酶Na+、Mg2+酶-p+ADP；酶-P+H2OK+、Mg2+酶+Pi而蟾蜍皮肤的分泌液对Na+、K+-ATP酶的作用在于酶的磷酸化中间物（酶-P），其分泌液中的蟾毒配基或蟾蜍毒素类化合物与K+竞争性与酶-P结合，而酶-P与蟾毒配基或蟾蜍毒素结合后，不再与K+结合，因而使酶-P稳定，不易水解，使Na+、K+-ATP酶不能发挥正常的作用，其活性受到抑制。用蟾毒配基和蟾蜍毒素对肠鼠的Na+、K+-ATP酶的抑制作用进行了实验。此外，除强心作用外，蟾酥的表面麻醉作用的机理也可能与它们抑制Na+、K+-ATP酶有关。对中枢神经系统的兴奋作用：蟾酥在短暂的降压之后引起血压升高，实验证明，短暂降压作用是由于对迷走神经的兴奋，而升压作用则系直接作用于心肌。脂蟾毒配基、蟾毒灵及华蟾毒精等都具有显著的呼吸兴奋和升压等中枢兴奋作用，其中尤以脂蟾毒配基临床上已作为呼吸兴奋剂使用，商品名Respigon。脂蟾毒配基对小鼠的半数惊厥剂量（CD50）及半数致死量分别为10.52mg/kg及20.80mg/kg（LD/CD=1.98），脂蟾毒配基的LD/CD值比其它呼吸兴奋剂如尼可刹米、戊四氮及山梗菜碱等为大。脂蟾毒配基对病人的呼吸中抠及血管运动中枢有直接的兴奋作用，还有强心、升高血压，且作用迅速持久，临床上用于中毒、溺水、昏迷引起的呼吸衰竭、休克、呼吸困难及气逆等。升压作用：以前认为蟾酥的升压作用主要来自于蟾酥的强心作用，即对心脏的直接作用，现在认为蟾酥的升压作用主要来自于周围血管的收缩，部分来自它的强心作用。从蟾毒色胺静脉注射能提升血压，局部应用时对血管无收缩作用这一点来看，说明其作用是通过儿茶酚胺的释放来实现的。另有实验表明，蟾酥与山莨菪碱适当合用，血管阻力基本不变，血压仍然升高，同时才可使脉压变大。提示升压作用除血管因素外，还可能与每搏输出量有关。局麻作用：蟾酥及所含成分有局麻作用80%蟾酥醇提物有表面麻醉作用，在兔角膜及人舌试验，作用比狄卡因慢而持久，其中以蟾毒灵局麻作用最强，较可卡因大30-60倍，且无刺激作用，华蟾毒精及华蟾毒它灵约为蟾毒灵的1/6；日蟾毒它灵约为1/20。0.1-0.5%华蟾毒精溶液局部应用能引起舌头麻木；其局麻作用点可能为感觉神经末梢感受器，对神经纤维作用很弱，不饱和内酯环的存在和C3位的羟基对局麻似是必需的。蟾酥水剂表面麻醉的最低有效浓度为0.5%，其麻醉时间比同浓度的狄卡因强1倍。局麻作用机理与肌细胞的缓慢除极和释放乙酰胆碱的机理有关。抗肿瘤与抗幅射作用：蟾毒内酯类物质对小鼠肉瘤180、兔BP瘤、子宫颈癌14、腹水型肝癌等均有抑制作用。在机体能抑制人的颧上下颌未分化癌、间皮癌、胃癌、脾肉瘤、肝瘤等肿瘤细胞的呼吸。延长患精原细胞瘤、腹水癌和肝癌小鼠的生存期，试管中对白血病细胞有抑制作用。据实验报告，华蟾素对动物移植性肿瘤有抑制作用，尤其是对小鼠肝癌有较明显的抑制作用。蟾酥能不同程度地防治化疗和放疗引起的白细胞下降，对已下降者应用蟾酥可回升，且不再下降。蟾酥制剂具有类似肾上腺素作用，能增强机体对放疗和化疗的耐受力，对X线局部照射有保护作用，可能是本品抗肿瘤的重要机制之一。蟾毒配基的抗肿癌作用，以嚏根草甙元一3醋酸对大鼠W256抑制率达75%，但治疗指数低；利用美兰氏试管法与细胞呼吸器法，研究了蟾酥与蟾皮制剂对体外白血病细胞的作用，观察到能抑制糖酵解和细胞呼吸过程。另有报道从植物分离出与蟾毒内酯结构相似的强心甙和甙元对Hala—S3肿瘤细胞和乌本甙对艾氏腹水癌有抑制作用，这种抗肿瘤作用认为是抑制Na+-K+-ATP酶使细胞内K浓度下降，从而不能维持核酸合成所必需的K浓度所致。有人通过溶血空斑形成细胞（PFC）试验，E-花环形成细胞（E-RFC）试验，聚集IgG抑制E一RFC恢复试验以及单核、巨噬细胞吞噬功能试验，发现蟾酥制剂具有增高小鼠脾脏溶血空斑形成细胞（PFC）活性率，促进巨噬功能以及增高血清溶菌酶浓度等作用。此种增加B细胞作用，可能是蟾酥抗肿瘤的重要机制。蟾酥水溶性总成分，体外培养下对恶性神经胶质瘤细胞1|ig/ml浓度时仍有抑制作用。10pg/ml浓度以上对中国金仓鼠恶性转化细胞系（BHLB4）有明显抑制作用。川g/ml在初加入时对BHLB4细胞有抑制作用，但很快BHLB4细胞就适应生长。急性毒性试验半数致死量为60.71mg，无刺激性，不溶血，亚急性毒性试验未见病变。认为本品可能通过人体必需微量元素及肽类而起作用。本品优于全蟾酥及其脂溶性成分，安全无毒。在临床上对抗炎、抗结核、抗癌方面起到明显疗效，可代替全蟾酥。抗炎作用：蟾酥甾醇类物质能抑制血管通透性，对金黄色葡萄球菌和甲型溶血性链球菌感染的家兔，皮下注射蟾酥注射液9mg/kg能阻止病灶扩散，使周围红肿消退，抑菌效果明显、迅速，对一些抗生素不敏感或对抗生素已产生耐药性的化脓性疾患，本品亦有抑制效果。用甲醛液滤纸片法观察到蟾酥有抑制肉芽形成的效果，其皮下注射的半效抑制量（ID50）为159mg/kg，醋酸氢化可的松的ID50为35.7mg/kg对受醋酸刺激的组织血管通透性亢进有抑制作用。强心配糖体可使血管收缩，故对烧伤及其它创伤，与抗感染药合用，可收到良好的抗炎效果。并能抑制毛细血管通透性增高，减少炎性渗出，有益于消除肿胀，是否与兴奋垂体。肾上腺皮质系统而改善其功能有关，尚需进一步研究。另据报告，蟾酥制剂能激活小鼠腹腔游走巨噬细胞，提高其吞噬能力，已知被激活的巨噬细胞和处理抗原，又能直接杀死细菌和抑制细菌生长。对平滑肌的作用：蟾酥能收缩冠状动脉血管，减少冠脉血流量，能兴奋肠管平滑肌，使其收缩振幅增大，频率加快，阿托平与吗啡可对抗此种作用；蟾毒精类（Bufagins）和水溶性吲哚胺类化合物能兴奋兔、豚鼠离体肠管和子宫平滑肌，用国产蟾酥制剂作抗炎试验时，曾使孕兔流产，蟾酥水提液对豚鼠在体和离体支气管均呈收缩作用，但蟾蜍季胺对狗支气管无影响。蟾蜍甙元能使横纹肌兴奋，蟾蜍灵能部分的桔抗镁离子的神经肌阻断作用，蟾蜍特尼定引起硅腹直肌收缩作用的强度，出现膜电位的改变，故为直接作用。对心肌缺血的影响：体外实验说明，蟾酥可使纤维蛋白原液的凝固时间延长，其抗凝血作用与尿激酶类似，可使纤维蛋白溶酶活性化，从而增加冠状动脉灌流量。蟾酥对血栓形成导致的冠状血管狭窄而引起的心肌梗塞等缺血性心脏障碍，能增加心肌营养性血流量，改善微循环，增加心肌供氧。蟾酥制剂和毒毛旋花子甙K均能增进麻醉犬的心肌收缩力及作用时间，在给药早期，蟾酥组中各项参数上升率比毒K组明显提高，结果提示蟾酥对心肌具有双重正性变力效应。实验结果表明，蟾酥对急性心肌缺血有一定保护作用，故可用于血栓诱发的缺血性心脏障碍的预防和治疗。抗病原微生物：实验报告甾醇类物质能抑制血管通透性，对金黄色葡萄球菌和甲型溶血性链球菌感染的家兔，皮下注射蟾酥注射液能阻止病灶扩散，使周围红肿消退，抑菌效果明显、迅速，对一些抗生素不敏感或对抗生素已产生耐药性的化脓性疾患，本品亦有抑制效果。用甲醛液滤纸片法观察到蟾酥有抑制肉芽形成的效果，对受醋酸刺激的组织血管通透性亢进有抑制作用。抗内毒素休克：以大剂量大肠杆菌内毒素粗制品注入狗静脉内造成内毒素休克。蟾酥与山莨菪硷均有一定的抗休克作用，二者合用（蟾山合液）可使疗效明显提高。蟾山合液的疗效可能系两者其同作用、从而较好地抑制弥散性血管内凝血、减少纤维连结素消耗和改善血液流变性及红细胞膜功能。由表5可知，在内毒素注后1-6小时内三个实验组对动脉压均有较好的恢复作用；但至9小时后仅有蟾山合液组明显地高于盐水组（P<0.05）。根据家兔与狗内毒素休克实验，无论从动物存活率、存活时间、输液滴药后动脉血压维持程度以及股动脉血流速度来看，都是蟾山合液的疗效优于单纯蟾酥或单纯山莨菪碱与对照组比较，差异显著（P<0.05）。蟾酥对内毒素休克犬的血浆纤维素与总补体的含量有明显影响。发现内毒素休克犬存活时间与纤维素的基础水平具有非常显著意义，内毒素注射后10小时血浆纤维素，总补体含量均减少，其中血浆纤维素减少程度，与空白对照之间差异有显著意义。12.对兔疫功能的影响：动物实验证明，蟾酥制剂具有增高小鼠脾脏溶血空斑形成细胞（PFC）活性率，促进巨噬细胞吞噬功能以及增高血清溶菌酶浓度的作用。对细胞兔疫皮试、巨噬细胞活力测定、玫瑰花结试验、淋巴细胞转化率均有不同程度提高。蟾酥水溶性总成分的单体分高及其免疫药理学和分子生物学的研究，有增强网状内皮系统吞噬功能，提高机体的非特异性免疫的作用。蟾酥具有类似免疫或提高免疫功能的作用，可能在于整个机体功能的调节，表明本品抗结核机制似与通过细胞免疫调节有关。但血清免疫球蛋白G及M含量变化无明显规律性。13.镇咳作用：据动物实验，预先皮下注射蟾蜍色胺，对5-羟色胺喷雾引起的豚