第三十七章 胰岛素与口服降血糖药

第三十七章胰岛素与口服降血糖药第1页，课件共38页，创作于2023年2月

糖尿病

Ⅰ型糖尿病Ⅱ型糖尿病胰岛β细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起——胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷——胰岛素相对缺乏大约占95%，分为肥胖和非肥胖两种类型。胰岛素依赖型非胰岛素依赖型胰岛素控制饮食、运动口服降血糖药第2页，课件共38页，创作于2023年2月妊娠期糖尿病：指在妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。其它特殊类型的糖尿病。第3页，课件共38页，创作于2023年2月糖尿病并发症

糖尿病的并发症几乎涉及到了人体的各个脏器，有人称之为“百病之源”。糖尿病的并发症多由长期的高血糖、高血脂、血液高凝高粘、内分泌失调，高胰岛素血症，动脉硬化以及微血管病变引起的。常见的并发症有：糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病性心脏病、糖尿病性脑血管病变、糖尿病性足病（肢端坏疽）、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变以及糖尿病引起的多种感染。

第4页，课件共38页，创作于2023年2月酮症酸中毒：糖尿病酮症酸中毒多发生于胰岛素依赖型糖尿病未经治疗、治疗中断或存在应激情况时。糖尿病病人胰岛素严重不足，脂肪分解加速，生成大量脂肪酸。大量脂肪酸进入肝脏氧化，其中间代谢产物酮体在血中的浓度显著升高，而肝外组织对酮体的利用大大减少，导致高酮体血症和尿酮体。由于酮体是酸性物质，致使体内发生代谢性酸中毒。

第5页，课件共38页，创作于2023年2月非酮症高血糖-高渗性昏迷(NKHHC)是Ⅱ型糖尿病的并发症,死亡率超过50%.往往发生在症状性高血糖持续一段时间之后,液体摄入不足以阻止高血糖诱导的渗透性利尿引起的严重脱水.

第6页，课件共38页，创作于2023年2月糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒-系不同原因引起血乳酸持续增高和ph减低(<7.35)的异常生化改变所致的临床综合症，后果严重死亡率高。常见于服用大量双胍类药物的糖尿病病人合并感染脓毒血症及严重心肺肝肾慢性疾病者也易于引起乳酸生成增加代谢障碍；主要症状为恶心呕吐腹泻等第7页，课件共38页，创作于2023年2月糖尿病的诊断标准

如果血糖升高达到下列两条标准中的任意一项时，就可诊断患有糖尿病。空腹血糖>7.8mmol/L或者餐后2小时血糖>11.1mmol/L血清C肽测定：反映胰岛β细胞分泌胰岛素的功能血浆胰岛素（IRI）测定：主要用于糖尿病的诊断与分型。糖化血红蛋白（HbAIC）:了解过去3~4周的血糖水平。第8页，课件共38页，创作于2023年2月糖尿病的治疗：综合治疗措施

注意饮食体育锻炼药物治疗第9页，课件共38页，创作于2023年2月第一节胰岛素(Insulin,Ins)药用胰岛素:动物胰腺提取人工合成：用DNA重组技术，以细菌为母体而合成第10页，课件共38页，创作于2023年2月药理作用：代谢作用1糖:加速葡萄糖的氧化与酵解,降低血糖2脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解3蛋白质：增加氨基酸的转运，核酸，蛋白质合成，抑制蛋白质分解4离子转运：促进K+进入细胞内第11页，课件共38页，创作于2023年2月脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪组织糖原肝脏蛋白质肌肉胰岛素对代谢的影响第12页，课件共38页，创作于2023年2月作用机制胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用Ins-R由二个a亚单位及二个ß亚单位组成的蛋白复合物，a亚单位在胞外，ß亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起ß亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。第13页，课件共38页，创作于2023年2月-S-S--S-S-胰岛素胰岛素受体αβαβ

ATP蛋白质ADP磷酸化蛋白质转运葡萄糖载体葡萄糖胰岛素作用模式生物效应第14页，课件共38页，创作于2023年2月体内过程口服无效;皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可维持数小时。主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。第15页，课件共38页，创作于2023年2月胰岛素制剂分类：短效：正规胰岛素（regularinsolin)

半慢胰岛素锌混悬液semilanteinsolin中效：低精蛋白锌胰岛素Lanteinsolin,

慢胰岛素锌混悬液rotaminezincinsolin,长效：精蛋白锌胰岛素Protaminezincinsolin,

特慢胰岛素锌混悬液ultralanteinsolin第16页，课件共38页，创作于2023年2月临床应用1是I型糖尿病治疗的主要药物2II型糖尿病经饮食控制或服用口服降血糖药没能控制者3各种急性或严重并发症的糖尿病4合并重度感染、妊娠、心肌梗死、大手术、严重创伤等各型糖尿病5细胞内缺钾和高血钾症第17页，课件共38页，创作于2023年2月不良反应：1过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿等，人胰岛素和高纯度制剂有利于减少过敏反应。2低血糖：过量所致，病人出现饥饿、不安、心慌、出汗、面色苍白、头痛、震颤、严重者出现低血糖惊厥、胰岛素休克等—口服糖水或IV高渗葡萄糖。3胰岛素抵抗（耐受性）：

急性型：每日用量大于200单位时即为急性耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4局部刺激：注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等第18页，课件共38页，创作于2023年2月第二节口服降血糖药糖尿病为一慢性疾病，需长期用药，胰岛素必须注射给药，使用不方便。口服降糖药口服有效，使用方便，但作用弱且慢，对重症糖尿病不能完全代替胰岛素。口服降糖药可分为四类，即胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类和糖甙水解酶抑制剂。

第19页，课件共38页，创作于2023年2月

胰岛素增敏剂：罗格列酮磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860)

格列本脲(优降糖）格列吡嗪甲磺吡脲双胍类：

甲福明（二甲双胍）苯乙双胍（苯乙福明)葡萄糖苷酶抑制药:阿卡波糖第20页，课件共38页，创作于2023年2月胰岛素增敏剂：能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。减缓血管病变、肾病的发生率，提倡尽早合并应用。罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)第21页，课件共38页，创作于2023年2月药理作用：1降低血糖并改善胰岛素抵抗，主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平2纠正脂肪代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力3改善胰岛B细胞功能可增加胰岛面积、密度，减少胰岛细胞死亡。4防治II型糖尿病血管并发症抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化。第22页，课件共38页，创作于2023年2月作用机制：竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体Ý（PPARγ),调节胰岛素反应性基因的转录通过以下途径改善胰岛素抵抗1活化PPARγ与几种核蛋白体形成杂化二聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高和改善胰岛素敏感性第23页，课件共38页，创作于2023年2月2增加胰岛素信号传递3降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子的表达4改善胰岛素B细胞功能5增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运第24页，课件共38页，创作于2023年2月磺酰脲类：均具有磺酰脲结构第一代：甲苯磺丁脲：D860，弱，短，T1/2约为5小时，维持时间6-12小时。氯磺丙脲：长，T1/2约为35-40小时，维持时间36小时。第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪第三代：格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等：作用强，副作用少。第25页，课件共38页，创作于2023年2月磺酰脲类药理作用：1降血糖可降正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对I型及严重糖尿病人则无作用。2抗利尿作用格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用。3对凝血功能的影响这是第三代磺酰脲类的特点。减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性。第26页，课件共38页，创作于2023年2月作用机制：

药物+磺酰脲受体阻滞偶联的ATP敏感的钾通道钾外流减少细胞膜去极化电压依赖性钙通道开放外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用胰岛素释放增加也可抑制胰高血糖素的分泌或增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力第27页，课件共38页，创作于2023年2月β细胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲类+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜电位↓胰岛素第28页，课件共38页，创作于2023年2月临床应用糖尿病：非肥胖型、胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的轻、中度II型糖尿病人。格列本脲和格列美脲适用于空腹血糖较高者。格列齐特、格列喹酮能预防微血管病变。格列喹酮为糖尿病合并肾病首选。尿崩症；只用氯磺丙脲，可减少尿量，与氢氯噻嗪配伍可提高疗效。第29页，课件共38页，创作于2023年2月不良反应：胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛，黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血持久性低血糖（用药过量所致）老年病人、肝、肾功能不良者易发生第30页，课件共38页，创作于2023年2月药物相互作用

磺酰脲类与血浆蛋白结合率高——与其他药物血浆蛋白结合率高的药物竞争，药物游离型增多，引起低血糖。与肝药酶抑制剂同用—作用时间延长。与肾小管竟争性排泌药同用——半衰期延长。第31页，课件共38页，创作于2023年2月双胍类：苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍（降糖片）

机理1、加速外周组织对葡萄糖的利用；2、抑制肠道对葡萄糖的吸收；3、提高靶组织对胰岛素的敏感性；4、抑制胰高血糖素的释放和抑制胰岛素拮抗物的作用。第32页，课件共38页，创作于2023年2月特点

1、对正常人无降糖作用，也不刺激β细胞释放胰岛素；2、对胰岛功能缺乏者仍有作用；3、能增加胰岛素和磺酰脲类的作用。第33页，课件共38页，创作于2023年2月用途

用于轻症II型糖尿病，尤其是肥胖及单用饮食控制无效者。II型糖尿病肥胖型伴高脂血症、高密度脂蛋白水平低。二甲双胍是II型糖尿病儿童病人的唯一的非胰岛素降糖药。不良反应

较磺酰脲类多见，胃肠道反应、低血糖症状、酮尿及乳酸血症，死亡率较高。第34页，课件共38页，创作于2023年2月胰岛素D860降糖灵降糖作用正常人作用较强有作用几无明显作用糖尿病者作用强快短作用明显作用明显胰岛功能丢失者有效无效有效作用方式补充促使胰岛素释放促使组织利用葡萄糖和抑制糖吸收用法注射口服口服不良反应低血糖、休克、过敏反应胃肠道反应、肝损害、粒细胞