镇静催眠抗癫痫药

第五章

镇静催眠药和抗癫痫药

Sedative-HypnoticsandAntiepileptics

1整理ppt学习要求1、掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途。熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。熟悉巴比妥类药物的合成通法、构效关系。了解戊巴比妥、地西泮的体内代谢，三唑仑的结构特点和用途。了解苯巴比妥及异戊巴比妥的合成路线。2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比的结构和用途。2整理ppt

镇静催眠药（sedative-hypnotics）是可使人紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，从而平静和安宁地进入睡眠状态的药物。镇静药可使服用者处于安静或嗜睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠。镇静催眠药属于中枢神经系统抑制药物。大部分镇静催眠药有成瘾性和耐受性，可分为一类精神药品和二类精神药品，标注“(精Ⅰ)”和“(精Ⅱ)”。

3整理ppt分类

镇静催眠药有很多化学结构类型:

巴比妥类（barbiturates）苯二氮类（benzodiazepines）卤代镇静催眠药杂环类镇静催眠药抗组胺药（antihistamines）4整理ppt（一）、苯二氮类药物

氯氮卓

其结构特征:苯环与七元亚胺内酰胺并合5整理ppt作用机制6整理ppt地西泮结构与命名7整理ppt1.苯二氮卓类药物的稳定性水解发生在1,2位或4,5位，两过程平行进行，且4,5位开环可逆，当7位有强吸电子基和1,2位并入唑环时可使水解几乎都发生在4,5位。8整理ppt2.苯二氮类药物的鉴别利用水解产物进行鉴别猩红色9整理ppt3.Diazepam的合成10整理ppt作用机制与不足之处作用机制:与中枢苯二氮卓受体结合，产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（dependency），导致药物滥用（abuse），停药易导致撤药反应(withdrawlreactions)和反弹性失眠(reboundinsomnia)。11整理ppt12整理ppt13整理ppt5.苯并二氮卓类药物的构效关系7，2‘位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性1,4苯二氮卓的七元环结构是活性必需结构，4,5为双键是活性所必需；5位苯基若以其它基团替代，活性降低4，5．位双键饱和可导致活性降低3位的—个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降在1位H上引入甲基可增强活性1，2以杂环稠合，可提高其与受体的亲合力及代谢稳定性，因而可使活性提高。溴替唑仑氯甲西泮三唑仑替马西泮地西泮14整理ppt苯二氮卓类药物的体内代谢主要在肝脏进行，代谢途径相似：

1，2位开环；

N-去甲基和C-3位上羟基化产物奥沙西泮苯环酚羟基化；氮氧化物还原；15整理ppt16整理ppt其他类型重点药物——唑吡坦(1)特点：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静药,是欧美国家主要镇静催眠药,临床常用酒石酸盐。(2)可选择性与苯二氮卓ω1受体亚型结合,而与ω2，ω3亲和力差,因此有较强的镇静催眠作用,无呼吸系统的抑制作用，极少产生耐药性和依赖性。

17整理ppt二、抗癫痫药（antiepleptics）抗癫痫药的分类巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类

γ-氨基丁酸（GABA）类似物其他抗癫痫药18整理ppt抗癫痫药的作用机理：1.防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电；2.提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作；3.对GABA系统的调节和对异常钙信号的调节。19整理ppt细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用，苯妥英具稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子通透性的影响有关。主要是增加Na+经细胞膜外流或减少Na+内流而使神经细胞膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。

20整理ppt异戊巴比妥5-乙基-5-(3-甲基丁基)2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮（一）巴比妥类药物结构通式

21整理ppt巴比妥类药物的结构、解离常数与作用时间

22整理ppt巴比妥类药物的性质1.巴比妥类的弱酸性巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇相似的互变异构现象23整理ppt巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺24整理pptpka一般为7～825整理ppt2.巴比妥类药物的化学稳定性

26整理ppt如苯巴比妥：其钠盐水溶液易水解。水解速度与温度及pH有关，表现在温度及pH升高，水解加速27整理ppt3.巴比妥类药物的鉴别

-CONHCONHCO-（双缩脲）的特性

铜盐反应：

28整理ppt汞盐反应与Hg(NO3)2试液作用生成白色胶状沉淀，该沉淀溶于过量的试剂和氨溶液中29整理ppt银盐反应:巴比妥类药物与AgNO3/Na2CO3生成一银盐沉淀，瞬即与巴比妥钠盐形成可溶性络合物，进一步与AgNO3形成不溶于水的二银盐30整理ppt作用机制巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降，从而产生镇静催眠抗惊厥作用。31整理ppt巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物影响巴比妥类药物活性的是药物的解离常数（pka）和脂溶性（lgp）。因药物其以分子形式转运，离子形式起效，故要求药物有一定的解离度（pka）（2）一定的脂溶性(Lgp)（p=Co/Cw），32整理ppt巴比妥类的构效关系

巴比妥类药物的作用时间、起效快慢、体内代谢主要取决于药物的理化性质（pka及Lgp）而影响药物pka及Lgp主要为C5上取代基1．C5上二烃基取代必需；且以碳数为4～8时最好2．X=S或N上以甲基取代，脂溶性增大33整理ppt巴比妥类药物的合成通法34整理ppt苯巴比妥的合成35整理ppt巴比妥类类药物的体内代谢主要在肝脏进行，代谢途径相似主要有:N-脱烃基；

C-5位上取代基氧化（苯环、烃基）；脱硫代谢；开环水解等36整理ppt水解开环代谢37整理ppt直链饱和烷烃取代的巴比妥类药物的代谢38整理ppt芳烃取代的巴比妥类药物的代谢39整理ppt支链烷烃取代的巴比妥类药物的代谢40整理ppt

不饱和烷烃取代的巴比妥类药物的代谢41整理pptN-脱烷基代谢42整理ppt2-位脱硫代谢43整理ppt（二）乙内酰脲类及其类似物44整理ppt1、乙内酰脲类

结构与命名45整理ppt苯妥因（钠）的性质46整理ppt苯妥因（钠）的鉴别有类似于巴比妥类药物环的性质1）与CuSO4/吡啶反应可生成蓝色络合物2）与AgNO3和HgCl2试液均可产生白色银盐和汞盐沉淀，且该沉淀不溶于氨溶液47整理ppt3.苯妥因（钠）的合成48整理ppt环合机理49整理ppt苯妥英钠代谢具有“饱和代谢动力学”的特点。在短期内反复使用或用量过大时，可使代谢酶饱和，代谢速度显著减慢，从而产生毒性反应。50整理ppt（三）丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproicacid)和丙戊酸钠(Sodiumvalproate)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作丙戊酰胺(Valpromide)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种癫痫都有效。丙戊酸钠(Sodiumvalproate)丙戊酸(Valproicacid)51整理ppt（四）二苯并氮杂卓类

卡马西平

用于癫痫大发作及综合性局灶性发作52整理ppt卡马西平的稳定性稳定性1.潮湿环境可生成二水合物，药效降低2/3，2.长时间光照，固体表面产生由白色变橙色，生成二聚物及10，11－环氧化物故需避光保存53整理ppt

（五）GABA衍生物(GABAderivatives)

卤加比（或称普罗加比）为γ－氨基丁酰胺的前药由二苯甲叉（载体部分，可提高亲脂性）和γ－氨基丁酰胺功能基组成。性质特点：易水解，在酸或碱性条件下，水解为二苯甲酮和γ－氨基丁酸作用特点：为GABA受体激动剂。54整理ppt载体联结前药由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，在体内可经酶水解释放出原药55整理ppt普罗加比的代谢途径56整理ppt加巴喷丁加巴喷丁(Gabapentin)作为人工合成GABA模拟物,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗