晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择

晚期野生型或未知型非鳞NSCLC

患者的治疗选择PP-PM-CN-03451整理ppt主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略治疗原则最佳一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展2整理ppt主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略治疗原则最佳一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展3整理ppt个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标

尽可能降低驱动基因突变阴性或未知型患者的比例MartinR,etal.Lancet2013;382:709-19Wadhwa,et.al.NatureReviewsClinicalOncology10,643–655(2013).基因/位点分子通路传统检测方法EGFR基因18-21外显子突变EGFRARMS

PCR、桑格测序HER2基因20外显子非移码插入突变EGFR-HER2较难精准判断ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET14外显子跳切ALK较难精准判断MET基因扩增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR4整理ppt2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率MATQ42015IMSOncologyAnalyzerReportEGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行EGFR检测中国EGFR突变型NSCLC患者比例中国NSCLC患者EGFR检测率截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者5整理pptLee.etal.JAMA2014;311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST2008,2010IPASS2009,2011ML203222012

TITAN2012First-SIGNAL2012TORCH2012KCSG-LU08-012012TAILOR2013DELTA2013CTONG-08062013总体I2=79.1%;P<0.001数据来源TKI化疗EGFR野生型，例数PFSHR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，%2014JAMA荟萃分析TKI治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险一线“尝试”EGFR-TKI显著增加疾病进展风险6整理ppt多部指南均强调：不检测不TKI1、GregoryA,etal.JournalofOncologyPractice2006;12::90-942、AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.3、NCCNGuideline2016V4.4、石远凯等，中国肺癌杂志2016;19(1):1-14ASCO2016指南考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗

ESMO2014指南进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统检测EGFR/ALK——在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测[I,A].NCCN2016指南对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准治疗方案7整理ppt能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益接受多线治疗与仅接受一线治疗相比生存期可延长16.3个月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.100例接受一线含铂两药化疗~75例

临床获益(DCR)~38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月仅50-60%患者能接受二线治疗很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗SunJM,etal.JTC,2010StinchcombeTE,etal.JTO,20098整理ppt如何最大化患者一线疗效获益？策略一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）策略二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗）QoLPFSOS一线诱导治疗等待并观察二线治疗后续治疗后续治疗后续治疗二线治疗一线诱导治疗继续维持治疗一线诱导治疗早二线治疗三PoleV.etal.AnnofOncol2014;25:1283-1293.PFS：显著延长OS：显著延长QoL：持续改善9整理ppt与“早二线治疗”相比，持续治疗更有优势HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430时间(月)364248培美曲塞(n=325):中位15.5个月安慰剂(n=156):中位10.3个月PARAMOUNT：培美曲塞继续维持JMEN：培美曲塞换药维持1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191CappuzzoF,etal.LancetOncol2010;11:521–29.

Paz-AresL,etal.JClinOncol.

2013Aug10;31(23):2895-902.

持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）可最大限度地利用有效的一线药物避免换药治疗带来的风险，可使后续治疗有更多选择10整理pptPFSCaiHQ.etal.ClinLungCancer2013;14(4):333-41.荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险OS持续治疗即一线诱导+继续维持治疗11整理pptNCCNGuidelinesV6.2015晚期野生型或未知型NSCLC最佳一线治疗模式：持续治疗2016NCCN指南持续治疗(I类)vs.早二线治疗(2B)2014ESMO专家共识持续治疗(A级)vs.早二线治疗(B级)NCCNGuideline2016V4.BesseB,etal.AnnOncol.2014Aug;25(8):1475-84.12整理ppt主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略治疗原则最佳一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展13整理ppt非鳞NSCLC患者：培美曲塞/顺铂疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)2008年JMDB：开创了“个体化化疗”的新纪元14整理pptJMIL-JMDB汇总人群中，培美曲塞治疗非鳞癌疗效更优JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据OS(JMIL-JMDB汇总数据,ITT)总生存期（月）无事件发生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C

vsG/C校正HR(95%CI):0.87(0.77,0.98),p=0.023A/C中位(95%CI):11.76(10.68,13.01)G/C中位(95%CI):10.94(10.15,11.79)WuYL,etal.2013CSCO

健择1250mg/m2

，第1天和第8天;顺铂75mg/m2

，第1天12个中心的256例中国随机患者:非鳞状NSCLCIIIB或IV期ECOGPS评分0或1既往未接受过化疗1:1随机分配培美曲塞500mg/m2，第1天;

顺铂75mg/m2

，第1天每3周为一个周期，最多6个周期主要终点：OS*次要终点：PFS、ORR、安全性等JMIL研究设计15整理ppt培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p<0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P<0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发

(任何分级)P<0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应16整理pptOverallsurvival(months)20105015CombinationchemotherapySCLCandNSCLCPlatinumdoubletsNSCLCE1594PlatinumdoubletswithPemetrexedNon-squamousNSCLCJMDBPemetrexedmaintenanceNon-squamousNSCLCPARAMOUNT16.9m11.8m8-10m6-8m13.9mvs.11.0mP=0.019516.9mvs14.0mP=0.0191Paz-AresL,etal.JClinOncol.

2013，10;31(23):2895-902.

PARAMOUNTPARAMOUNT：首次证明培美曲塞持续治疗显著改善非鳞患者疗效获益

一线治疗仅治疗4-6周期一线持续治疗诱导治疗+继续维持治疗17整理pptPARAMOUNT：培美曲塞持续治疗不影响患者生活质量和体力状态GridelliC.etal.JThoracOncol2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567培美曲塞安慰剂平均指数评分*标度-0.59——+1.0培美曲塞/顺铂诱导治疗周期数培美曲塞继续维持治疗周期培美曲塞继续维持治疗组与安慰剂组治疗后ECOGPS改善/稳定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5DU.K.人群为基础指数评分体力状态评分变化（继续维持阶段）患者百分比（%）18整理pptPARAMOUNT：晚期非鳞NSCLC化疗一线首选方案各指南一致推荐一线培美曲塞/顺铂诱导治疗后培美曲塞继续维持治疗最高推荐强度：A级（或者I类）最强证据级别：I级1.KulkarniS,etal.JThoracOncol.2016Mar21.《中华肿瘤杂志》中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版GregoryAM,etal.JOncolPrac.2016;12(1):90-94.NationalComprehensiveCancerNetwork®(NCCN®)2016V4ReckM,etal.AnnOncol.2014;25(8):1475-84.Meta分析显示培美曲塞持续治疗显著改善晚期非鳞癌患者疗效获益19整理pptSandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.贝伐单抗持续治疗可改善患者生存OS010 203040501.00时间(月)0.80.60.40.2贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417)卡铂/紫杉醇(n=433) 中位PFS12.3月vs

10.3月HR=0.79(95%CI:0.67–0.92)P=0.003ECOG45991.00.80.60.40.2061218243036OS时间

(月)贝伐单抗+卡铂/紫杉醇(n=138)卡铂/紫杉醇(n=138)中位OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154BEYOND贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)20整理ppt核心问题两种维持治疗方案如何选择？晚期非鳞NSCLC突变未知或野生ECOGPS0/1培美曲塞+顺铂q3w×4~6

培美曲塞维持贝伐单抗维持一线诱导阶段继续维持阶段紫杉醇+卡铂+贝伐q3w×4~6

培美曲塞持续治疗

贝伐单抗持续治疗21整理ppt1008060402000369121618212427时间(月)PFS(%)Pem+Cb(n=182)：中位4.4个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位5.5个月HR=1.06;95%CI=0.84-1.35；P=0.610ZinnerRG，JThoracOncol.2015;10(1):134-4210080604020006121824303642时间(月)OS(%)Pem+Cb(n=182)：中位10.5个月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位11.7个月HR=1.07;95%CI=0.83-1.36；P=0.615两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好证据一--PRONOUNCE研究

PARAMOUNT模式vs.ECOG4599模式疗效相似22整理pptDomenicoGaletta,etal.ClinicalLungCancer2015,16(4):262-73中位PFS

(月)95%CICP8.17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.79(95%CI0.53-1.17)Log-rankP=0.24证据二--ERACLE研究PARAMOUNT模式vs.ECOG4599模式PFS与OS一致中位OS

(月)95%CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.93(95%CI0.60-1.42)Log-rankP=0.73力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗中位继续维持治疗周期数最长继续维持治疗周期数力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期23整理pptDomenicoGaletta,etal.ClinicalLungCancer2015,16(4):262-73EQ5D-IM.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于0.137，则可定义为能改变ECOGPS评分的最低临床显著差异（MID）EQ5D-VASM.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于12，则可定义为能改变ECOGPS评分的最低临床显著差异（MID）0.0-0.1-0.2-0.30.10.20.3CP更佳CbTB更佳EQ5D-IM.I.D.(±0.137)0-5-10-2051015CP更佳CbTB更佳EQ5D-VASM.I.D.(±12.0)-1520变化均值△均值(95%CI)t检验Mann-Whitney检验线性模型(基线校准)-0.1770.1365(-0.021;0.294)P=0.088P=0.078P=0.058-0.04CbTB(N=29)CP(N=38)-3.8620.97(-9.374;11.314)P=0.85P=0.41P=0.30-2.892CbTB(N=29)CP(N=37)变化均值△均值(95%CI)t检验Mann-Whitney检验线性模型(基线校准)ERACLE研究：两种持续治疗方案生活质量相似在EQ5D-I方面，培美曲塞持续治疗有更优的趋势24整理ppt证据三--两个临床试验的排除标准比较AlanSandlerMD,etal.NEnglJMed2006;355:2542-50LuisPaz-Ares,etal.LancetOncol2012:13:247-55ECOG4599关键排除标准PARAMOUNT关键排除标准组织学类型以鳞癌为主组织学类型以鳞癌为主咯血（咯血量每次至少1/2茶匙）凝血功能障碍或正接受抗凝治疗药物不能控制的高血压25整理ppt证据四--老年患者能否获益

培美曲塞持续治疗疗效获益不受年龄因素影响PFS(≥70岁患者)PFS(<70岁患者)OS(≥70岁患者)OS(<70岁患者)CesareGridelli,etal.

JThoracOncol.2014;9:991–997.PARAMOUNT26整理pptECOG4599老年亚组（>70y）RamalingamSS,etal.JClinOncol.

2008Jan1;26(1):60-5.CesareGridelli,etal.JThoracicOncol.20149(7):991-997ZhouCC,etal.JClinOncol2015;33(19):2197-2204.安慰剂组N=113贝伐单抗组N=111P值PFS（月）4.95.9p=0.0631年生存率（%）5046中位OS（月）12.111.3p=0.43-5级毒性反应

(%)PC组PCB组P值乏力12.920.20.16高血压0.96.20.03蛋白尿07.90.002出血1.77.90.03血栓4.33.50.99中性粒细胞减少22340.06发热性中性粒细胞减少0.96.20.03血小板降低03.50.06BEYOND老年亚组（≥65y）证据四--老年患者能否获益贝伐单抗持续治疗未改善晚期NSCLC老年患者生存27整理ppt贝伐单抗/紫杉醇/卡铂2006~2007年紫杉醇/卡铂2006~2007年紫杉醇/卡铂2002~2005年中位生存期(月)9.78.98.01年生存率(%)39.640.135.6美国SEER数据库真实患者生存数据研究目的：评估贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂是否改善老年晚期NSCLC患者的生存研究设计：本研究分析了2002~2007年SEER数据库中4168例≥65岁的IIIB或IV期NSCLC患者中位OS(月)1年生存率(%)证据四--老年患者能否获益

化疗联合贝伐单抗未改善晚期NSCLC老年患者生存ZhuJ,etal.JAMA2012;307(15):1593-1601.28整理ppt证据五--NCCN指南一线治疗推荐

化疗（I类）Vs.贝伐单抗+化疗（2A）I类证据2A类证据NCCNNSCLCGuidelinesVersion4.2016.29整理ppt晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者优选培美曲塞持续治疗培美曲塞持续治疗贝伐单抗持续治疗一线诱导阶段培美曲塞/顺铂紫杉醇/卡铂/贝伐单抗方便性两药方案三药方案适用人群非鳞癌患者需要考虑患者咯血史、凝血功能、高血压、PS评分、年龄等因素疗效

PFS、OS、生活质量等相似30整理ppt主要内容晚期野生型或未知型非鳞NSCLC治疗策略治疗原则最佳一线治疗模式晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展31整理ppt靶点药物研究阶段组织学类型患者数主要终点NCT编号EGFR西妥昔单抗III

期所有1125OSNCT00148798奈昔木单抗III期II期SQCCSQCC

1093162OSORRNCT00981058NCT01769391

NimotuzumabII期所有104OSNCT00983047AfatinibIII期SQCC800PFSNCT01523587GefitinibII期SQCC56ORRNCT01485809FGFRNintedanibI/II期II期SQCCSQCC16567MTD/PFSPFSNCT01346540NCT01948141

PonatinibII期

所有40ORRNCT01761747DovitinibII期SQCC27ORRNCT01861197AZD4547II期SQCC48ORRNCT01795768METOnartuzumabIII期II期II期所有所有SQCC490137110OSPFSPFSNCT01456325NCT00854308NCT01519804TivantinibII期II期

所有所有98167PFSPFSNCT01395758NCT00777309

CabozantinibII期II期

II期Ib/II

期

所有所有所有所有11737130092PFSORRORRMTD/PFSNCT01708954NCT01866410NCT00940225NCT00596648

FilipitsM.CurrOpinOncol2014;26(2):152-8.晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展新药研发32整理pptFilipitsM.CurrOpinOncol2014;26(2):152-8.靶点药物研究阶段组织学类型患者数主要终点NCT编号PI3KBRAFBuparlisibII期Ib/II期

Ib/II期所有SQCCSQCC180220222PFSMTD/PFSMTD/PFSNCT01297491NCT01820325NCT01911325DabrafenibII期所有60ORRNCT01336634DDR2DasatinibII

期II期II期II期SQCCSQCC所有所有5733735ORRORRORRORR/PFSNCT01491633NCT01514864NCT00787267NCT00459342PD-1NivolumabIII期II期

SQCCSQCC264100ORR/OSORRNCT01642004NCT01721759LambrolizumabII/III期所有920PFS/OS

NCT01905657MPDL-3280AII期II期所有所有130180ORROSNCT01846416NCT01903993CTLA-4IpilimumabIII期II期SQCC所有920334OSirPFSNCT01285609NCT00527735晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展新药研发33整理ppt化疗药物抗血管生成药物靶向药物免疫治疗药物治疗策略的核心：最大化患者生存获益晚期野生型或未知型非鳞NSCLC未来发展高效、低毒的药物强强联合34整理ppt分层因素:性别、吸烟状态、随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗N=125例

B组:贝伐珠单抗+培美曲塞N＝128例贝伐珠单抗b

+培美曲塞b

+顺铂bn=376例根据RECISTc标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期

q3wRPD继续维持治疗q3w直至PD随访N=253例主要终点:PFSBarlesiF,etal.AnnOncol.

2014Feb27.Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月Bev维持中位PFS：6.6个月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001月PFS0612183000.20.40.60.81.024自诱导起的PFS自诱导起的OSBev+Pem维持中位OS：19.8个月Bev维持中位OS：15.9个月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32月OS0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：培美曲塞联合贝伐单抗35整理ppt显著延长PFS近5个月显著降低疾病进展风险32%主要研究终点：PFS无进展生存期（月）生存概率中位PFS,月(95%CI)吉非替尼+培美曲塞15.8(12.6,18.3)吉非替尼10.9(9.7,13.9)校正HR0