流行病学与防制-04

人感染禽流感余宏杰中国疾病预防控制中心2021.4主要内容禽流感简介全球禽流感疫情形势人禽流感研究进展中国人禽流感病例血凝素〔HA〕有宿主细胞的结合位点诱导产生保护性抗体神经氨酸酶〔NA〕协助病毒颗粒释放NA抗体可影响疾病严重程度流感病毒的包膜蛋白NAHA禽流感的历史鸡瘟(FowlPlague)1878年首次报道于意大利，1901年证实滤过性病原体，1955年证实A型流感病毒为防止与新城疫(NewcastleDisease)混淆，前者称为禽流感或真性或欧洲鸡瘟，后者称为新城疫或伪鸡瘟或亚洲鸡瘟1983~84年，在美国宾洲鸡群中H5N2禽流感爆发，损失1700多万只鸡禽流感病毒(A/H5N1)的先驱1959年，苏格兰的鸡中别离到A/Chicken/Scotland/59(H5N1)1996年，广东三水的一个农场中别离到高致病性禽流感(HPAI)病毒H5N1〔Goose/Guangdong/1/96〕H1N1/N2/N7H3N2/N6H4N6H5N1H7N2H9N2H1N1H2N2H3N2H9N2H7N2H5N1H1-16N1-9H7N7H3N8海豹H7N7(1980)H4N5(1982)H4N6H3N3鲸H1N1(1978)H13N9(1986)H13N2(1989)家禽(鸡、火鸡)各种野鸟水禽(鸭、鹅)H1-16N1-9禽流感病毒通过禽类呼吸道和消化道感染天然宿主是野生水禽，通常感染后不发病易发生基因重配存在于禽类呼吸道分泌物中,也可从粪便排出在低温和湿润的环境中可存活数天到数周可在水中存活必须对环境进行消毒禽流感病毒的分类两类：低致病性禽流感病毒(LPAI)高致病性禽流感病毒(HPAI)取决于病毒的分子结构和致病力HA1与HA2间连接肽碱性氨基酸：多为高致病性，寡为低或非致病性缺乏胰蛋白酶条件下，细胞培养中能形成蚀斑的为高致病性，不能形成蚀斑的为低或非致病性抗原转变出现人类甲型流感病毒新亚型基因重配〔人流感病毒和禽流感病毒〕禽流感病毒突变直接感染人流感大流行的发生条件甲型流感病毒新亚型可以感染人类甲型流感病毒新亚型可以致病可以直接、有效、持续地在人群中传播TheTwoMechanismswherebyPandemicInfluenzaOriginatesEmergenceofInfluenzaAVirusesinHumansInfluenza

Areservoir1918195719681977SpanishInfluenzaAsianInfluenzaHongKongInfluenzaH1N1H2N2H3N2H1N1AgdriftAgshiftRussianInfluenzaH7H5H5H9AvianInfluenzaH519971998/920032004全球禽流感疫情形势2003年全球H5N1动物疫情分布图国家地区：3起数：7动物种类：家禽ChinaCDC有家禽疫情报告的国家地区仅有野禽疫情报告的国家地区数据来源:OIE,FAO,WHOChinaCDC

截至2006,3,12004年全球H5N1动物疫情分布图国家地区：9起数：3680动物种类：家禽、野禽、老虎有家禽疫情报告的国家地区仅有野禽疫情报告的国家地区数据来源:OIE,FAO,WHOChinaCDC

截至2006,3,1ChinaCDC2005年全球H5N1动物疫情分布图国家地区：12起数：710动物种类：家禽、野禽、野生动物ChinaCDC有家禽疫情报告的国家地区仅有野禽疫情报告的国家地区数据来源:OIE,FAO,WHOChinaCDC

截至2006,3,1仅有野禽疫情报告的国家地区有家禽疫情报告的国家地区数据来源：OIE、FAO、WHOChinaCDC国家地区：55起数：769动物种类：家禽、天鹅、鹰、猫等2006年全球动物疫情分布图

World:AreasreportingconfirmedoccurrenceofH5N1avianinfluenzainpoultryandwildbirds2007〔asof2021-1-18〕AreareportingoccurrenceonlyinwildbirdsAreareportingoccurrenceinpoultryAreas：30Times：381Kinds：poultry,ectDatasource：OIE、FAO、WHOChinaCDCWorld:AreasreportingconfirmedoccurrenceofH5N1avianinfluenzainpoultryandwildbirds2021〔asof2021-1-18〕AreareportingoccurrenceonlyinwildbirdsAreareportingoccurrenceinpoultryAreas：2Times：3Kinds：poultry,ectDatasource：OIE、FAO、WHOChinaCDC人禽流感H5N1病例的监测和诊断SurveillanceforHumanH5N1CasesSurveillancecasedefinitionsvarybycountryFocuseduponhospitalcase-findingforpatientswithsevererespiratorydistressUnexplainedpneumoniacasesContactwithpoultryorhumanH5N1casesWHOcriteriaforclassificationofcases(PandemicAlertPeriod,Phase3)PersonsunderinvestigationSuspectedH5N1caseProbableH5N1caseConfirmedH5N1caseH5N1DiagnosisDetectionofH5N1RNAorH5N1virusReal-timereversetranscriptasepolymerasechainreaction(rRT-PCR)inBiosafetyLevel2(BSL2)conditionsViralisolationinBSL3enhancedlabconditionsBestspecimensarelowerrespiratorytractspecimens(BAL,trachealaspirate)Upperrespiratory:throatswabsarebetterthannasalswabsConfirmationatWHOH5ReferenceLaboratories实验室诊断病毒别离和核酸检测检测到病毒的几率和病毒量，咽部标本优于鼻部标本咽拭子标本核酸(＋)：5.5天(2－15天)快诊试剂盒的敏感性低于RT-PCR，仅36%(4/11)病毒培养阳性的病人(病后4－18天)使用oseltamivir2－3天后，病毒培养(－)，咽部的病毒载量降低H5N1的血清学抗体检测微量中和实验初筛〔H5N1活病毒，3级生物平安实验室〕，WB复核确诊标准的流感HI抗体检测方法灵敏度或特异度不高，产生假阴性或假阳性改进的马血球HI实验用于筛检发病后10-14天或21天才能检测出H5N1抗体采集急性期血清〔发病后1周内〕和恢复期血清〔采集急性期血清后2周〕TransmissionofAvianInfluenzaVirusestoHumans

YearandCountryVirusDesignation1981，U.S.H7N7A/Seal/Mass/1/801995,UnitedKingdomH7N7A/Eng/268/951997,HongKongH5N1A/HK/156/97、A/HK/148/971998,GuangDong1999,HongKongH9N2A/HK/1073/992003,HongKongH5N1A/HK/213/032003,theNetherlandsH7N7A/Neth/33/03A/Neth/219/032003,HongKongH9N2A/HK/2018/032004,CanadaH7N3NA2004,EgyptH10N7NA2003~,Vietnam,Thailand,Cambodia,Indonesia,China,Turkey,IraqH5N1A/VN/1203/04A/VN/1194/04A/Thai/16/04开始捕杀鸡1997年香港H5N1爆发病例数MayNovDec1997年香港H5N1爆发18例确诊病例，6名死亡年龄中位数：9.5岁〔1-60〕1名患有系统性红斑狼疮首诊病症:高热、咳嗽、咽痛、鼻液溢、呕吐、腹泻临床并发症和转归严重肺部疾患11(61%)肺炎；6/11死亡；3人出现胸膜渗出6(33%)出现ARDS〔5人死亡〕其他并发症5(28%)有多器官衰竭反响性溶血细胞综合症、肾衰竭、Reye综合症ChanPKS.CID2002;34(Suppl2):S58-S64;MountsAetal.,JID1999;180:505-508;YuenKYetal.Lancet1998;351:467-71.2名确诊病例〔来自一个5口人的家庭〕曾到福建省旅游〔1-2月，2003〕7岁女孩在福建死于肺炎〔未检测〕33岁男性在香港住院治疗无效，死亡9岁男孩在香港住院治疗，存活临床表现发热、不适、咽痛、咳嗽肺炎〔1人出现呼吸衰竭〕2003年H5N1重现，香港PeirisJ,etal.Lancet2004;363:617-6192003年H5N1重现，北京2003年11月1例确诊病例24岁男性〔军人〕因肺炎入院，疑心SARS2003年12月3日死亡2006年报告H5N1病毒别离阳性ZhuQYetal.,NEJM2006;354:2731-2;WHOAugust8,2006CumulativeNumberofConfirmedHumanH5N1CasesReportedtoWHO(upto2021-03-04)Note:Totalnumberofcasesincludesnumberofdeaths.WHOreportsonlylaboratory-confirmedcases.World:AffectedareaswithconfirmedcasesofH5N1avianinfluenzasince2003,〔asof2021-1-18)AreareportingoccurrenceinpoultryCumulativenumberCases:350deaths:217Datasource：WHOChinaCDCNumberofpersonswithconfirmedcasesofavianinfluenza,bydateofonset〔N=370〕,World,1997–2007Asof2021-1-18051015202530051015202530AquaticTerrestrialJulJanOctJulAprJanOctJulAprJanOctJanAprJulOct20002001200220032004H5positiveisolates(%)temperatureTemperature°CH5N1循环的季节规律——冬春季节发病顶峰？LiKS,GuanY,WangJ,etal.GenesisofahighlypathogenicandpotentiallypandemicH5N1influenzavirusineasternAsia.Nature2004;430:209-13EpidemiologyofH5N1casesInfrequent,sporadicavian-to-humantransmission,previouslyhealthychildren,youngadultsWHOreviewof265confirmedH5N1casesMedianage:18years(range:3months-75years)52%ofcases<20yearsold89%ofcases<40yearsoldWHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2007;6:41-48.No.ofcasesAgegroup(years)1997年香港:平均年龄17.2岁,中位数9.5岁〕,范围:1～60岁,11例年龄≤14岁Sexratioofmales(n=129)tofemales(n=127)was1.0nostatisticallysignificantdifferenceAgeNo.malesNo.femalesSexratio<516111.55-922171.310-1931350.920-2923310.730-3921201.140-49861.3≥50871.1Total1291271.0WHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2007;6:41-48.Age-specificincidenceVietnamage-specificincidencerateappearsrelativelyconstantacrosstheagegroupsuptotheageof40Itisloweramongthoseaged≥40Agegroup(years)Incidenceper10millionIncidenceper10millionAgegroup(years)Indonesiaage-specificincidencerateacrosstheagegroupsisrelativelyconstantuptotheageof30ItthendeclinesamongthosewhoareolderWHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2007;6:41-48.MortalityMortalityhighestincasesaged10-19years(76%)Mortalitylowestincasesaged≥50years(40%)Statisticallysignificantdifferenceswerefoundacrossagegroups(=16.6,df=6,P=0.01).Mortalitywashigheramongwomen(65%)thanmen(55%)Mediandurationfromillnessonsettodeath:9days(range2-31days)WHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2007;6:41-48.AgeMortalitymalesNo.death/No.malesMortalityfemalesNo.death/No.femalesMortalityoverall<5447/16455/11445-95011/12478/174910-197122/318028/357620-295212/237122/316330-395211/218016/206640-49635/8171/643≥50383/8433/740Total5571/1296583/12760全球禽流感病例临床特点H5N1的潜伏期家禽暴露引起H5N1感染，难以估计潜伏期〔2-8天〕香港1997年：不确定，大概＜7天越南2004年：6例病例家禽暴露至发病的时间间隔：2-4天泰国2004年：12例病例中位潜伏期：4天；范围：2-10天HienTTetal.,NewEnglandJMed2004;350:1179-1188;ChotpitayasunodhTetal.EID2005;11:201-9;BeigelJHetal.NEJM2005;353:1374-85.Mediandurationfromonsettoadmission:4days(range0-18days;n=194)Deadcases(5days)versusSurvivedcases(4days):NostatisticaldifferenceMen(4days)andWomen(5days):NostatisticaldifferenceSexandagegroup:NostatisticaldifferenceWHO.WeeklyEpidemiologicalRecord2007;6:41-48.NumberofdaysbetweenonsetofillnessandhospitalizationNo.ofcases主要临床病症(%)-1临床症状香港97(N=18)泰国04(N=17)越南04(N=10)胡志明市05(N=10)柬埔寨05(N=4)发热(T＞38℃)17(94)17(100)10(100)10(100)4(100)头痛4(22)NSNS1(10)4(100)肌痛2(11)9(53)02(20)NS腹泻3(17)7(41)7(70)NS2(50)腹痛3(17)4(24)NSNS2(50)呕吐6(33)4(24)NS1(10)0主要临床病症(%)-2临床症状香港97(N=18)泰国04(N=17)越南04(N=10)胡志明市05(N=10)柬埔寨05(N=4)咳嗽12(67)16(94)10(100)10(100)4(100)咳痰NS13(76)5(50)3(30)NS咽痛4(33)12(71)001(25)鼻溢液7(58)9(53)00NS气短1(6)13(76)10(100)10(100)NS体征和临床实验室检查(%)体征和临床实验室检查香港97(N=18)泰国04(N=17)越南04(N=10)胡志明市05(N=10)柬埔寨05(N=4)肺炎浸润11(61)17(100)10(100)10(100)4(100)淋巴细胞减少11(61)7/12(58)NS8(80)1/2(50)血小板减少NS4/12(33)NS8(80)1/2(50)转氨酶增高11(61)8/12(67)5/6(83)7(70)NS肺炎非典型的H5N1感染(1)泰国，2004年3月9日，39岁女性发热、腹泻、恶心、呕吐1周，无呼吸道病症入院后第5天出现咳嗽和气促第6天死于ARDS和多器官衰竭ApisarnthanarakAetal.Atypicalavianinfluenza(H5N1).EmergInfectDis2004;10:1321–24不典型的H5N1感染(2)姐姐，9岁：发热，水样便〔每天约10次〕，嗜睡，昏迷，发病后5天死亡弟弟，4岁：发热，头痛，呕吐，恶性腹泻〔每天约10次〕无血便、粘液便，脑炎〔癫痫发作，昏迷〕,发病后6天死亡从脑脊液，血清，咽拭和肛拭中别离到H5N1病毒DeJongMetal.FatalavianinfluenzaA(H5N1)inachildpresentingwithdiarrheafollowedbycoma.NEnglJMed2005;352:7686–91.Girl,病后4天Boy,病后2天Boy,病后5天Boy,病后6天病程进展〔%〕病程进展香港97(N=18)泰国04(N=17)越南04(N=10)胡志明市05(N=10)柬埔寨05(N=4)呼吸衰竭8(44)13(76)9(90)7(70)4(100)心衰NS7(41)NS0NS肾功能障碍4(22)5(29)1(10)2(20)NS治疗〔%〕治疗方法香港97(N=18)泰国04(N=17)越南04(N=10)胡志明市05(N=10)柬埔寨05(N=4)金刚烷胺Amantadine10(56)000NS利巴韦林Ribavirin1(6)02(20)0达菲Oseltamivir010(59)5(50)10(100)皮质类固醇激素5(28)8(47)7(70)5(50)NS影响肌张力的药物NS8(47)2(20)NSH5N1的传播－WHO有充足证据说明主要是通过禽类传染给人尽管可能存在人通过环境因素而感染，但这种途径非常局限目前还没有发生人与人之间的有效传播H5N1的传播：禽－人多数人禽流感病例在发病前和病死禽有直接接触明确的危险因素：直接触摸病死禽–泰国局部病例生食鸭血–越南局部病例拔过病死天鹅的羽毛–阿塞拜疆AreechokchaiDetal.MMWR2006;55(Suppl):3-6;WER2006):183-8.);GilsdorgAetal.Eurosurveillance2006.

环境－人H5N1可在环境中存活含有病毒的颗粒悬浮空气中污染的水通过口腔进入人体直接侵袭鼻粘膜和眼结膜手触摸了受病毒污染的物体未经消毒鸡粪广泛用作肥料可能有限的人与人传播1997〔香港〕2名暴露于人禽流感病例的医护人员出现轻型病症〔无禽类暴露，血清学证实感染H5N1〕泰国，200411岁女孩在医院由母亲和姑姑照顾，死亡；母亲和姑姑确诊感染H5N1，母亲死亡越南，2005：患者传染给护士印尼，2006：北苏门答腊省的大型家庭病例UngchusakKetal.,NEJM2005;352(4):333-40;BridgesCBetal.,JID2000:181:344-8.H5N1的聚集性发病香港1997两名确诊病例是堂兄妹香港2003一对父子被确诊〔另一家庭成员死于肺炎〕2004-06家庭聚集性病例：越南、泰国、印尼、中国、土耳其、阿塞拜疆、埃及可能的原因共同暴露，不同的潜伏期？不同的暴露因素？先天易感？局限的人传人？ChanPKS.CID2002;34(Suppl2):S58-S64;PeirisJ,etal.Lancet2004;363:617-619;OlsenSetal.EID2005;11:1799-1801WhyInvestigateH5N1CaseClusters?EveryH5N1caseshouldbeinvestigatedTopreventfurtherhumancasesfromH5N1virusinfectionfromidentifiedsources(poultry)IncreaseinclusterscouldindicatethatH5N1virusesarespreadingmoreamonghumansAdaptabilityofH5N1virusestohumans?Beginningofapandemic?RapidResponse;Earlycontainment?PossibleInterpretationsofH5N1CaseClustersCaseswithsimilaronsetSameexposuresource,similarincubationperiod?CaseswithillnessonsetseparatedintimeSimilarexposuresource,differentincubationperiods?Differentexposuresources?Limitednon-sustainedperson-to-persontransmission?Questions:(1)Didcaseshavedifferentexposurescomparedtononcases;or(2)Ifcaseshadthesameexposuresasnoncases,docaseshaveagreatersusceptibilityforinfectionthannoncases?印尼的H5N1聚集性发病至少7起家庭聚集性发病〔2005-06〕有限的人传人可能已经发生北苏门答腊省，2006年5月8例发病〔7人确诊〕，均有血缘关系，7人死亡指示病例可能被H5N1感染的病死禽传染指示病例在入院前长时间、近距离的接触传染了其他6名家庭成员一名患者在医院传染了他的父亲7名患者的H5N1病毒别离阳性没有证据说明病毒变异或病毒传播能力增强土耳其的8个病例年龄中位数：10岁〔5-15〕，5名女孩Oner,A.F.,etal.NEnglJMed,2006.355(21):p.2179-85.

同胞同胞表亲邻居H5N1感染的危险因素－香港,1997匹配病例-对照研究：病例15，对照41病例组64%(9/14)与对照组29%(11/38)的活禽市场暴露史有明显差异,OR=4.5(1.2～21.7)，P=0.045危险因素活禽市场暴露，包括去过活禽摊档、进行活禽批发/零售以及去过活禽养殖场等MountsAetal.,JID1999;180:505-508H5N1感染的危险因素－泰国,2004匹配病例-对照研究：病例16，对照64最显著的危险因素：直接接触病/死禽〔OR=29，95%CI：2.7-308〕其他危险因素居家附近存在病/死禽，与死禽的距离＜1米,从事与家禽相关的活动AreechokchaiDetal.MMWR2006;55(Suppl):3-6.H5N1感染的危险因素－越南,2004匹配病例-对照研究：病例28，对照10发病前1周加工病/死禽以食用〔OR：8.99,95%CI：0.98–81.99,p=0.05)家中存在病/死禽〔OR：4.94,95%CI：1.21–20.20,p=0.03〕户内无生活用水来源(OR：6.46,95%CI1.20–34.81,p=0.03)饲养健康禽、加工健康禽以食用、与急性呼吸道疾病患者接触无统计学差异DinhPNetal.EmergInfectDis[serialontheInternet].2006Dec[Dec1，禽流感暴露因素和KAP认知–香港986人参与调查，在一年中购置了38,370,000只活鸡11%的人在购置时触摸了这些鸡每年发生4,220,000次暴露36%知道这样的暴露存在危险公共卫生潜在危险：人群普遍暴露于活鸡，但是对暴露危险度的认知较低Fielding,R.,etal.,Avianinfluenzariskperception,HongKong.EmergInfectDis,2005.11(5):p.677-82.

禽流感KAP-泰国200人参与了社区调查74%的人在家里饲养了禽类98%的人听说过禽流感76%的人知道感染H5N1的禽类会传播疾病通过政府宣传教育，禽流感的认知提高接触病死禽的行为从39%减少到11%70%的人知道接触病死禽时应该戴口罩Olsen,S.J.,etal.,Poultry-handlingpracticesduringavianinfluenzaoutbreak,Thailand.EmergInfectDis,2005.11(10):p.1601-3.ILI和暴露于病死禽的关系以人群为根底的调查，越南45，478人参加调查8149人〔17.9%〕报告了ILI38,373人〔84.4%〕家里饲养了禽类11,755人〔25.9%〕报告了病死禽ILI发病和禽类暴露呈剂量-反响关系650–750例ILI发病和直接接触病死禽有关H5N1的传播可能比目前的估计更广泛需要进一步的实验室依据Thorson,A.,etal.,ArchInternMed,2006.166(1):p.119-23

多少人曾经感染过H5N1？禽传人？不确定，监测结果受病情严重性偏倚的影响多少严重病例，多少死亡病例？多少轻型病例和隐性感染病例？一般人群？〔城市，农村〕家禽暴露人群〔市场，农场〕不同年龄组有限的人传人？密切接触者：接触过确诊病例，控制家禽暴露史医务工作者隐性感染及轻型病例香港1997年证实隐性感染或轻型病例10%家禽工人抗体阳性(N=1525),单份血,(禽传人)3%政府扑杀人员抗体阳性，配对血清，1例出现阳转(N=293)香港1997年大多数儿童病例为轻型病例7例(7/11)为轻型病例(无流感并发症)4例病情严重(4/11)：2例死亡，1例呼衰，1例肺炎H5N12004-2006年：相关数据很少发现的病例集中在严重呼吸道疾病患者一些轻型病例，一些隐性感染需要开展血清流行病学研究Bridgesetal.,JID2002;1005-1010;CDCunpublisheddataChanPKS,CID2002:34(Suppl2):S58-64.感染状况：家禽暴露人群(1)H5N11997年香港10%的家禽工人H5N1抗体阳性〔N=1525〕，单份血清，A/HK/156/973%的政府家禽扑杀人员H5N1抗体阳性，配对血清，1例出现血清阳转〔N=293〕危险因素：在零售家禽市场工作，家禽死亡率＞10%，宰杀、喂养家禽Bridgesetal.,JID2002;1005-1010;CDCunpublisheddata感染状况：家禽暴露人群(2)H5N12001年越南〔无爆发〕1%〔2例〕的家禽工人H5N1抗体阳性〔N=200〕，A/Gs/VN/113/01〔正常鹅中别离的毒株〕非家禽工人抗体阳性率为0%〔N=200〕3%〔6例〕的家禽工人H5N1抗体阳性，A/HK/156/97或A/HK/213/03；非家禽工人抗体阳性率为1%〔2例〕H5N12004-2006年：尚无公开发表的数据感染状况：家禽暴露人群(3)最近，韩国2109名家禽宰杀工人采集双份血清，血清学检测发现9例H5抗体阳性者〔4例在美国CDC检测，5例在朝鲜检测〕吉布提、尼日利亚、哈萨克和蒙古送检到美国CDC的血清检测结果均为阴性医护人员感染状况(1)医护人员研究，香港1997年回忆性血清学研究：N=526〔217名暴露于≥1例H5N1病例的医护人员，309名无暴露者〕，个人防护缺乏，香港血清阳性率：暴露组3.7%〔8例〕，非暴露组0.7%〔2例〕2例医护人员血清阳转：1例隐性感染，1例出现轻微呼吸道疾病〔均无家禽暴露史〕BridgesCBetal.JID2001;181:344-8;LiemNTetal.EmergInfectDis2005;11:210-215;ApisarnthanarakAetal.ClinInfectDis2005;40:e16-8.SchultszCetal.EmergInfectDis2005;11:1158-9医护人员感染状况(2)医护人员研究，2004年河内：N=83〔4例H5N1病例的暴露者79名，4名无暴露者〕，有个人防护，结果均为阴性曼谷：N=49〔1例H5N1病例的暴露者25名，24名无暴露者〕，前48小时无个人防护，结果均为阴性胡志明市：N=60〔2例H5N1病例的暴露者60名〕，个人防护缺乏，结果均为阴性禽流感治疗药物及疫苗研究进展M2离子通道抑制剂金刚烷胺和金刚乙胺干扰病毒M2蛋白离子通道功能，间接抑制病毒复制作用于病毒复制早期，抑制内含体内从核糖核酸蛋白复合物中与间接酸化有联系的膜蛋白神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司它韦针对甲型〔禽〕流感病毒作用于病毒复制晚期，低pH下间接改变血凝素结构从而抑制病毒复制H5N1对金刚烷胺的耐药性CladeⅡ对金刚烷胺敏感性好于CladeⅠ印尼病毒对金刚烷胺耐药性几乎达50%印尼别离毒株对金刚烷胺耐药性为28.8%，中国别离毒株的金刚烷胺耐药性为20%QinghaiLake-like毒株对金刚烷胺敏感越南，50－100%的毒株出现了金刚烷胺耐药性的有关变异，2005年，该比例下降到10%季节性流感病毒也表现出了金刚烷胺耐药性尚不清耐药毒株将会持续传播还是为完全敏感毒株替代AntiviralResistanceofHPAIH5N1VirusesIsolatedfromHumansClade1virusesResistanttoadamantanesGenerallysusceptibletoneuraminidaseinhibitorsCasereportsofoseltamivirresistance(Vietnam)Clade2virusesSusceptibletoneuraminidaseinhibitorsSubclade1:@50%resistanttoadamantanesSubclade2:SensitivetoadamantanesSubclade3:SensitivetoadamantanesOseltamivirResistantClade1H5N1VirusH5N1virusesisolatedfrom8VietnamesecasesAlltreatedwithoseltamiviratadmission2caseswithoseltamivirresistantviruses(H274)13-yearoldfemale;treatmentstartedonillnessday#2,diedonday#818-yearoldfemaletreatmentstartedonillnessday#6,diedonday#204fatalcaseshadhighviralloads4survivorshadlowviralloadsFindingssuggest:OseltamivirtreatmentmaydecreaseviralsheddingOseltamivirresistancecandevelopduringtreatmentandcanbeassociatedwithhighviralloadandfataloutcomesdeJongMDetal.,NewEnglandJMed2005;353:2667-72抗流感病毒新药物的研发目前正在进行其它神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦〔zanamivir〕和帕拉米韦〔peramivir〕的临床试验日本，“长效〞神经氨酸酶抑制剂正在进行试验，经单剂吸入治疗后，血浆中能到达非常高的血药浓度H5N1的NA结构－药物研发的新可能A型流感病毒的NA分为两种不同结构类型包含H5N1禽流感病毒的N1神经氨酸酶包含N2和N9神经氨酸酶，即目前抗病毒药物作用结构两种类型NA的结构完全不同第一种结构中包含一个空位，恰好临近抑制病毒结合细胞的活性位点针对此位点进行新型抗病毒药物的研发RupertJ,etal.Nature,2006Sep7;443:45-49.

抗病毒药物研究进展威斯康星州大学的一项研究一种新缩氨酸抑制病毒的黏附，新药研发途径体内试验提示,该缩氨酸对病毒亚型没有特异性，可通过剂量效应抑制病毒对细胞的黏附小鼠体内,通过与H5N1的相互竞争，缩氨酸延长了小鼠的生存期该类型缩氨酸对人类可能副反响尚需研究病毒基因特性与疫苗研发CladeⅡ有6个明显不同的组群，其中3组在地理分布上有明显差异一组持续在印尼循环第二组名为“似青海株〞导致了欧洲、中东和非洲的爆发第三组主要在中国和越南小范围内循环使用雪貂抗血清的血凝抑制实验显示，不同组和Clade之间的交叉反响非常微弱，使得研制一种具完全保护作用的疫苗复杂化H5N1疫苗试验美国，巴斯德公司的裂解疫苗，两剂疫苗含有90mg抗原法国，巴斯德公司采用两剂30mg抗原且添加佐剂的裂解病毒疫苗，临床试验提示，添加佐剂没有实质性效果澳大利亚，CSL公司正在研发两剂含15mg抗原裂解疫苗中国，科兴公司利用含10mg抗原且添加氢氧化铝佐剂的全病毒疫苗，临床试验取得了较好效果比利时，葛兰素史克公司报告了两剂含3.8mg抗原且以AS03为佐剂候选疫苗的效果匈牙利正在研发一种疫苗，同时评估单剂疫苗临床试验欧洲、美国〔2〕和日本〔4〕正在进行候选疫苗的临床试验，其中美国处于I期临床试验阶段候选疫苗与CladeⅠ之外的毒株反响，抗体滴度较低日本Ⅰ期临床试验的结果与美国类似，也提示在CladeⅠ和Ⅱ之间，及CladeⅡ中的不同subgroup间都缺乏交叉保护大流行疫苗的应用提高抗体反响水平最好的佐剂？能否选择一个优势抗原作为疫苗候选株？评估适当保护水平的基准？储藏疫苗的国家决策可能尚不成熟许多政府正购置保护本国人民免受流感大流行威胁的疫苗大流行疫苗迫切需要评估候选疫苗的基准把评估适当疫苗的责任赋予相互竞争的制造商是非常不明智的WHO能否提供优秀疫苗的标准和标准?具有广泛交叉保护的候选疫苗就可大量生产？评估疫苗保护作用最适宜的动物模型？要对不同临床试验的接种者进行完整血清学研究政府急于定购大流行疫苗是不明智的中国禽流感疫情形势MapofH5N1OutbreaksAmongPoultryandMigratedBirds,2004,ChinaProvinceTimesHubei11Guangdong9Anhui5Hunan5Yunnan5Jiangxi3Guangxi2Shanxi2Gansu1Henan1Jilin1Shanghai1Tianjin1Xizang1Xinjiang1Zhejiang1Total50ProvinceswithH5N1PrefectureswithH5N1CountieswithH5N1DataSource：MOAChinaCDCProvinces：16Cases：50Species：PoultryProvinceTimesXinjiang11Xizang1Yunnan1Qinhai1Sichuan1Hunan2Jiangxi1Hubei3Anhui2Ningxia1Shanxi1Liaoning4Neimenggu3Total32ProvinceswithH5N1PrefectureswithH5N1CountieswithH5N1DataSource：MOAChinaCDCProvinces：13Cases：32Species：PoultryMapofH5N1OutbreaksAmongPoultryandMigratedBirds,2005,ChinaProvinceTimesAnhui1Guizhou1Hunan1Neimenggu1Ningxia2Qinhai3Shanxi2Xizang2Xinjiang2Total15ProvinceswithH5N1PrefectureswithH5N1CountieswithH5N1DataSource：MOAChinaCDCProvinces：9Cases：15Species：PoultryMapofH5N1OutbreaksAmongPoultryandMigratedBirds,2006,ChinaProvinceswithH5N1PrefectureswithH5N1CountieswithH5N1DataSource：MOAChinaCDCProvinces：4Cases：4Species：PoultryMapofH5N1OutbreaksAmongPoultryandMigratedBirds,2007,ChinaProvinceswithH5N1PrefectureswithH5N1CountieswithH5N1DataSource：MOAChinaCDCProvinces：2Cases：3Species：PoultryMapofH5N1OutbreaksAmongPoultryandMigratedBirds,2021,ChinaCharacteristicsofHPAIH5N1epidemicinChinaThenumberofepidemicgraduallydecreasesince2004TheoutbreaksaremainlysporadicMoreseriousinSouthofChinarelatively－mainlyoccurredinCentralChina,EastChinaandSouthChinaVirulenceofavianinfluenzavirusisstrong－H5N1virusnotonlycausechickendead,butalsobethesametoduck,gooseandmigratorybirds从中国南方禽类中别离到H5N1病毒水禽旱禽样本量200033/00/011,125200137/3836/1022,498200214/73323/823,86720034/297112/5033,35720041/1520/265,588LiKS,GuanY,WangJ,etal.GenesisofahighlypathogenicandpotentiallypandemicH5N1influenzavirusineasternAsia.Nature2004;430:209-13HK/MainlandChina(1214strainsofH5N1influenzavirus)水禽致病和排毒2002年起,香港开始出现水禽感染H5N1死亡2003-2004年,东南亚别离的H5N1研究发现：鸭感染后不仅引起肠道感染，同时也导致呼吸道感染，且气管的病毒载量高于泄殖腔病毒排出的时间可长达17天，以往研究仅为2-5天水禽－“沉默〞的贮存宿主2004年7月，自〔Goose/GD/1/96〕后，1999～2002年，HPAIH5N1在中国南方沿海省区健康的鸭中别离到HA来自于〔Goose/GD/1/96〕对哺乳动物(小鼠)的致病性增强，可以引起起全身病症和死亡接种家鸭后，自泄殖腔和气管排出病毒，而未导致临床病症或死亡2004年10月，WHO发布相同研究结果〔越南〕ChenHetal.TheevolutionofH5N1influenzavirusesinducksinsouthernChina.ProcNatlAcadSciUSA2004;101:10452–57.广东、安徽、湖南、云南健康水禽带毒

宁夏、山西蛋鸡变异株

青海湖野生侯鸟H5N1爆发2005年4月30日起，6345只侯鸟死亡LiuJ,XiaoH,LeiF,etal.HighlypathogenicH5N1influenzavirusinfectioninmigratorybirds.Science2005;309:1206.野生迁徙侯鸟控制无效我国迁徙侯鸟500万只，占全球20％留鸟死亡范围扩大种类增多主要集中在东非／西亚迁徙路线20多年来，中国养禽业持续快速开展中国形势分析禽类数量大、密度高、产值5千亿禽蛋产量世界第一〔产蛋占全世界40％〕禽肉产量世界第二〔家禽152亿只、占全世界76％〕水禽产量占全球70%以上越来越多的动物携带H5N1，阳性率达10％鸡、火鸡、鸭、鹅、鹌鹑、雉鸡、鹧鸪、鸵鸟、鸽、孔雀等多种动物易感野生侯鸟出现大规模发病死亡免疫策略免疫效果？成功率？免疫覆盖率？免疫空白免疫后的家禽〔尤其是水禽〕无病症携带并排出病毒免疫后的监测？免疫漏洞是疫情发生的主要原因接种状况暴发构成比未接种6672.5%85.7%不规范接种1213.2%接种但低滴度抗体?2214.3%养殖模式和生活习惯家家散养家禽

鸡散养比例60％生活习惯有利于暴露和病毒整合人多、禽多、猪多，且人、禽、猪混居家禽疫情集中发生在小规模场养殖场规模爆发构成比家庭散养（少于100只）66.6%100-10,0008087.9%10,000-500,00055.5%大于50,00000%为何禽流感多发于东南亚地区人口多、密度高、居住拥挤，地处热带或亚热带，有利于流感病毒生存和传播多为开展中国家，经济和卫生差，基层防疫人员薄弱，耕作方式较落后，人、禽、畜关系密切养禽业兴旺，水禽多，以散养为主湖泊、滩涂、沼泽地及稻田多，是留鸟的主要集散地农贸市场多，小摊小贩密布，活禽流动量大，居民好买活禽并有亲自宰杀的习惯生活方式：越南喝生鸡血，泰国斗鸡，我国南方爱吃白斩鸡动物疫情形势分析HPAIH5N1将在亚洲呈地方性持续流行，并逐渐扩散到全球中国将集中在免疫空白地区和散养家禽,野禽？病死禽及其污染的环境无病症但携带、排出病毒的水禽“免疫〞后的家禽活禽宰杀、交易市场野生留鸟对人类病例感染、发病的意义尚不清楚中国人禽流感病例的流行病学特点NationalsurveillanceforsuspectedH5N1casesReportingofhospitalizedPneumoniaCasesofUnknownOrigin(PUO)Enhancedone-monthsurveillanceforinfluenza-likeillness(ILI)casesatallhealthcarefacilitieswithina3kmradius,followingpoultryoutbreaksPUO:Fever(T≥38℃);RadiologicalevidenceofpneumoniaorARDS;NormalWBCorleukopeniaorlymphopeniaatadmissionAbsenceofclinicalimprovementaftertreatmentwithbroadspectrumantibiotics

ILI:

Fever

38°Candcoughorsorethroat

ConfirmedH5N1case:

accordingtoWHOdefinitionsThreatenedZoneInfectedPointInfectedZoneEpicurveofconfirmedhumanH5N1casesinChina

(asofMar27,2021)NumberofcasesNumberofdeadpoultryDateofonsetN=30MilitarycaseDeadcaseSurvivalcaseDeadpoultryYu

HJ,

etal.ThefirstconfirmedhumancaseofavianinfluenzaA(H5N1)inMainlandChina.Lancet2006;367:84.

HJYu,etal.HumaninfectionA(H5N1)cases,urbanareasofPeople’sRepublicofChina,2005-2006.EID2007;13:1061-1064.

ArmyCases（2）ConfirmedH5N1outbreaksinpoultry（55）Sickordeadpoultryaffectedareas(13)Mapof30confirmedhumancasesofavianinfluenzaA(H5N1)inChina,2003-2021(asofMar27,2021)Mapof30confirmedhumancasesofavianinfluenzaA(H5N1)inChina,2003-2021(asofMar27,2021)HJYu,etal.HumaninfectionA(H5N1)cases,urbanareasofPeople’sRepublicofChina,2005-2006.EID2007;13:1061-1064.

UrbanCases（11）ConfirmedH5N1outbreaksinpoultry（55）Sickordeadpoultryaffectedareas(13)Mapof30confirmedhumancasesofavianinfluenzaA(H5N1)inChina,2003-2021(asofMar27,2021)HJYu,etal.HumaninfectionA(H5N1)cases,urbanareasofPeople’sRepublicofChina,2005-2006.EID2007;13:1061-1064.

ConfirmedH5N1outbreaksinpoultry（55）Sickordeadpoultryaffectedareas(13)RuralCases（18）Mapof30confirmedhumancasesofavianinfluenzaA(H5N1)inChina,2003-2021(asofMar27,2021)HJYu,,etal.HumaninfectionA(H5N1)cases,urbanareasofPeople’sRepublicofChina,2005-2006.EID2007;13:1061-1064.

ConfirmedH5N1outbreaksinpoultry（55）Sickordeadpoultryaffectedareas(13)UrbanCases（8）RuralCases（18）ArmyCases(2)ClusterCases(2)UrbanCases(n=10)RuralCases(n=18)Total(n=28)Medianage(range)30(15-52)29(5-66)29(6-62)6-14years(%)0(0)5(28)5(18)15-59years(%)10(100)12(67)22(79)≥60years(%)0(0)1(5)1(3)Female(%)3(30)12(67)15(54)Underlyingmedicalcondition3(30)3(17)6(21)Occupationalpoultryexposure(%)1(10)3(17)4(14)DemographicandEpidemiologicalCharacteristicsof28H5N1casesDirectcontactwithsick/deadpoultryOR(95%CI):441.3(14.1-13776.4),P=0.001Onlyindirectcontact(<1meter)withsick/deadpoultryOR(95%CI):46.4(3.7-577.2),P=0.003VisitedwetpoultrymarketOR(95%CI):16.1(3.1-84.8),P=0.001RiskFactors:Case-controlstudyLimited,non-sustainedhuman-to-humantransmissionofH5N1virusprobablyoccurredinthisfamilyclusterFamilyCluster:December2007inNanjingHWang,etal.Probablelimitedhuman-to-humantransmissionofhighlypathogenicavianinfluenzaA(H5N1)virusinChina.Lancet2021(inpress).潜伏期估算暴露与发病时间间隔（天）首次暴露末次暴露病例数(%)13(59)8(36)不详(%)9(41)14(64)中位数（范围）8（3-22）3.5（1-5）医学观察医学观察对象分类病例的密切接触者病死禽的暴露者活禽市场共同暴露人群共计1881名密接进行医学观察，其中12人出现发热等临床表现，排除H5感染人禽流感疫情形势分析我国人禽流感散发病例将不断出现，仍集中在农村地区“城镇型感染来源不明〞的病例可能依然存在共同暴露将导致家庭聚集性病例出现每新增一个病例，都将为病毒通过适应性突变或基因重配来提高其人际间传播能力创造时机中国人禽流感病例临床和病原学特征分析Signsandsymptomsathospitaladmission

<15yrs(n=5)≥15yrs(n=17)Total(n=22)p-valueEstimatedminimumincubationperiod(Mediannumberofdaysfromthelastknownpoultryexposuretoillnessonset(range)3(2-4)4.5(1-5)3.5(1-5)0.429Symptomsandsigns

Fever(%)5(100)17(100)22(100)NAVomiting(%)1(20)6(35)7(32)1.000Diarrhea(%)0(0)1(6)1(5)1.000Sorethroat(%)0(0)6(35)6(27)0.266Rhinorrhea(%)1(20)2(12)3(14)1.000Cough(%)5(100)17(100)22(100)NASputumproduction(%)3(60)16(94)19(86)0.117Tachypnea(%)3(60)14(82)17(77)0.548Dyspnea(%)2(40)5(29)7(32)1.000LaboratoryFindingsatHospitalAdmission

<15yrs(n=5)≥15yrs(n=17)Total(n=22)p-valueBloodcounts

Leukopenia(<4x109/L)5(100)6(35)11(50)0.035Lymphopenia(<0.8×109/L)1(20)11(65）12(55)0.135Thrombocytopenia(<100x109/L)3(60)7(41)10(45)0.624SerumBiochemistry

Alanineaminotrasferase(ALT)>40U/L(%)3(60)8(50)11(52)1.000Creatinine>106

mol/L(males)or>97

mol/L(females)(%)1(20)1(6)2(10)0.429Creatinephosphokinase(CK)>130IU/L(males)and>110IU/L(females)(%)5(100)8(67)13(77)0.261Radiology

Abnormalchestradiographfindings(%)5(100)17(100)22(100)NAComplications,ClinicalCourseandOutcomes

<15yrs(n=5)≥15yrs(n=17)Total(n=22)p-valueComplications

ARDS(%)2(40)15(88)17(77)0.055Respiratoryfailure(%)3(60）16(94)19(86)0.117Cardiacfailure(%)3(60)7(41)10(45)0.624Elevatedtransaminases(%)4(80)14(88)18(86)1.000Renalfunctionimpairment(%)1(20)2(12)3(14)1.000Clinicalcourseandoutcome

Death(%)2(40)11(65)13(59)0.609Medianno.ofdaysfromillnessonsettodeath(range)23.5(23-24)11(8-26）13(8-26)0.064Medianno.ofdaysfromillnessonsettodischarge,forsurvivingpatientsonly(range)41(33-68)40(27-60)40.5(27-68）0.571TreatmentAllpatientsreceivedbroadspectrumantibioticsandcorticosteroidstreatmentduringhospitalizationAntiviraltreatmentFourchildren(80%)receivedlateantiviraltreatment,2survived,2diedSixadul