第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药

教学内容：

一、解热(jiěrè)镇痛药二、非甾体抗炎药三、抗痛风(tònɡfēnɡ)药学习(xuéxí)目标：

一、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、第二页，共一百二十四页。安乃近和贝诺酯的化学结构和理化(lǐhuà)性质。

二、熟悉(shúxī)羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点(tèdiǎn)及主要理化性质。教学重点：分析阿司匹林、对乙酰第三页，共一百二十四页。氨基酚、安乃近和贝诺酯的化学(huàxué)结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。

解热镇痛药:是指能使发热(fārè)病人的体温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。

非甾体抗炎药大多具有(jùyǒu)解热、镇痛的作用，但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药物使用。第四页，共一百二十四页。第一节

解热(jiěrè)镇痛药第五页，共一百二十四页。作用(zuòyòng)使发热的体温(tǐwēn)恢复正常消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），钝痛作用机制(jīzhì)--花生四烯酸环氧酶抑制剂作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛第六页，共一百二十四页。致痛物质(wùzhì)H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，导致疼痛致炎物质解热(jiěrè)、镇痛、消炎第七页，共一百二十四页。区别(qūbié)作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第八页，共一百二十四页。一、分类(fēnlèi)与发展水杨酸类：阿司匹林(āsīpǐlín)苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近（一）、分类(fēnlèi)（二）、发展第九页，共一百二十四页。1、水杨酸类

植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载(jìzǎi)咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。第十页，共一百二十四页。1860年Kolbe首次(shǒucì)用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年巴斯（Buss）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此(yīncǐ)，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。第十一页，共一百二十四页。

1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1898年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（Asprin），至今已有100多年(duōnián)的历史。阿司匹林是一个优良(yōuliáng)解热镇痛、第十二页，共一百二十四页。及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成(xíngchéng)的新用途，为临床常用药物。

对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用(yìngyòng)于临床的主要有：COO-OCOCH3[]·H3N-CH（CH2）4NH3|COO-+赖氨匹林第十三页，共一百二十四页。阿司匹林(āsīpǐlín)铝（4-4）、乙氧酰氨（4-5）、贝诺酯（扑炎痛，4-6）等。

结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如(lìrú)：5-对氟苯基乙酰水杨酸对乙酰水杨酸5位上的H原子被F基团取代后，可以明显增强镇痛(zhèntònɡ)、抗炎的作用，对胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图（4-7）第十四页，共一百二十四页。

2、乙酰苯胺(běnàn)类乙酰苯胺曾以“退热冰”的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。具有较强的解热镇痛作用(zuòyòng)，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。第十五页，共一百二十四页。在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用(zuòyòng)，但毒性仍较大，无临床使用价值。通过对氨基酚药物结构(jiégòu)中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，4-9）。结构(jiégòu)如下：第十六页，共一百二十四页。解热镇痛(zhèntònɡ)作用较强，毒副作用较小。将对氨基酚的羟基(qiǎngjī)醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，4-10）。结构为：自1887年起，曾广泛用于临床(línchuánɡ)。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视第十七页，共一百二十四页。网膜有毒性(dúxìnɡ)，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。利用(lìyòng)前药原理，将阿司匹林化学结构上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏第十八页，共一百二十四页。膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热(jiěrè)镇痛有效。3、吡唑酮类

吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风湿的作用。1884年合成安替比林-研究(yánjiū)奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物安替比林。NNOH3CC3H第十九页，共一百二十四页。

在安替比林分子(fēnzǐ)中引入二甲氨基合成得到氨基比林–受吗啡结构中有甲氨基的启发。解热镇痛作用比安替比林优–但作用稍慢。结构如下：CH3H3CH3CCH3第二十页，共一百二十四页。

曾广泛(guǎngfàn)用于临床–镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等–各国相继淘汰。

在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近–主要用于解热(jiěrè)毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂。H3CCH3CH3第二十一页，共一百二十四页。发现(fāxiàn)-保泰松1946年合成(héchéng)具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风第二十二页，共一百二十四页。毒副作用较大–胃肠道副作用及过敏反应–对肝脏及血象(xuèxiàng)有不良的影响第二十三页，共一百二十四页。发现(fāxiàn)—羟布宗1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗–具有消炎抗风湿作用(zuòyòng)–毒性低，副作用小第二十四页，共一百二十四页。吡唑酮类药物研究发现(fāxiàn)的过程小结：安替比林(āntìbǐlín)→安乃近羟布宗↓↓→氨基(ānjī)比林第二十五页，共一百二十四页。二、稳定性

阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解(shuǐjiě)。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解(shuǐjiě)生成水杨酸和醋酸。本品的水解产物(chǎnwù)水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属第二十六页，共一百二十四页。离子(lízǐ)均可加快氧化反应的进行。对乙酰氨基酚在空气(kōngqì)中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在pH值密切相关。

安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气(kōngqì)中的氧、光线、温度、pH值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。

本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入第二十七页，共一百二十四页。惰性气体(duòxìngqìtǐ)保护。三、典型(diǎnxíng)药物

（一）、阿司匹林(āsīpǐlín)（Aspirin）

2-(乙酰氧基)苯甲酸、乙酰水杨酸第二十八页，共一百二十四页。

白色结晶或结晶性粉末(fěnmò)，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。1、水杨酸的合成(héchéng)

+CH3COOH

无水操作(cāozuò)反应终点控制：Fe3+第二十九页，共一百二十四页。2、性质(xìngzhì)

水解(shuǐjiě)性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解(shuǐjiě)，生成水杨酸和醋酸。

本品的NaOH或Na2CO3溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：第三十页，共一百二十四页。+H2O→COO

HOH+CH3COOH利用酯键易水解的性质(xìngzhì)，可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下：+Na2CO3

→COO

NaOH+CH3COONa△第三十一页，共一百二十四页。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解(shuǐjiě)产生水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合物。+Fe3+

→紫堇(zǐjǐn)色第三十二页，共一百二十四页。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生(chǎnshēng)水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合物。3、主要(zhǔyào)杂质及检查

游离(yóulí)水杨酸、酚类、酯类。第三十三页，共一百二十四页。例如(lìrú)：

紫堇(zǐjǐn)色+Fe3+→水杨酸和、酚第三十四页，共一百二十四页。

酯类不溶第三十五页，共一百二十四页。副反应产生(chǎnshēng)的杂质---乙酰水杨酸酐

是引起引起哮喘(xiàochuǎn),荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。第三十六页，共一百二十四页。本品水解(shuǐjiě)的产物水杨酸其分子结构中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解(shuǐjiě)、氧化变质。第三十七页，共一百二十四页。4、临床(línchuánɡ)应用

具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此(yīncǐ)，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

第三十八页，共一百二十四页。缺点(quēdiǎn)：胃肠道刺激

游离-COOH，酸性，PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成(héchéng)受阻第三十九页，共一百二十四页。（二）、对乙酰氨基酚（Paracetamol）

N-(4-羟基(qiǎngjī)苯基)乙酰胺醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛

化学名：1、理化(lǐhuà)性质白色结晶(jiéjīng)或结晶(jiéjīng)性粉末，微带酸性，第四十页，共一百二十四页。无臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于热水或乙醇(yǐchún)，溶于丙酮；熔点168～1720C。（1）、稳定性

空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液(róngyè)的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。第四十一页，共一百二十四页。（2）、水解(shuǐjiě)性

结构中具有酰胺键，在酸性或碱性介质(jièzhì)中水解生成对氨基酚和醋酸。H+/OH-+H2ONH2

+CH3COOH|能发生芳香第一(dìyī)胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再第四十二页，共一百二十四页。加入碱性β-苯酚(běnfēn)试液，生成猩红色的偶氮化合物。（3）、鉴别(jiànbié)反应-1

水溶液(róngyè)与三氯化铁溶液(róngyè)反应，呈蓝紫色。第四十三页，共一百二十四页。鉴别(jiànbié)反应-2

芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液(róngyè)与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色。第四十四页，共一百二十四页。2、合成(héchéng)：主要有三种方法。杂质(zázhì)，对氨基酚（1）、以硝基苯酚钠为原料(yuánliào)合成NaONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH第四十五页，共一百二十四页。

（2）、以对硝基(xiāojī)氯为原料ClNO2HONO2H2NOHCH3COOHNaOHH2SO4FeH+H2NNHCOCH3第四十六页，共一百二十四页。（3）、以苯酚(běnfēn)为原料|OHNaNO2H2SO4|OHNO|400C-450C

Na2S

H2SO4|ONaNH2||OHNH2|（CH3CO）2O，CH3COOH100OC-1500C|OHNHCOCH3|第四十七页，共一百二十四页。4、临床(línchuánɡ)应用

本品为解热镇痛，主要用于发热、关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，但无抗炎和抗风湿作用。常作为复方感冒药中的成分(chéngfèn)之一，以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、栓剂。

第四十八页，共一百二十四页。（三）、安乃近（Metamizolesodium）

H3CCH3CH3.H2O1、理化(lǐhuà)性质

白色(báisè)或略带微黄色的结晶或结晶性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，

第四十九页，共一百二十四页。略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚(yǐmí)、氯仿。水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化分解(fēnjiě)，溶液逐渐变黄。与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛的特臭。

2、鉴别(jiànbié)反应本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加热煮沸后逐渐变为黄色。第五十页，共一百二十四页。与碘试液(shìyè)作用，侧链N-亚基磺酸钠还原性，可发生水解氧化，生成4-（甲氨基）安替比林和硫酸。

3、临床(línchuánɡ)应用主要(zhǔyào)为解热药，可用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。（四）、贝诺酯

|O|C‖O|H3C|‖CO|O||NH\‖co|CH3第五十一页，共一百二十四页。

本品为白色结晶性粉末，无臭、无味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇(jiǎchún)，微溶于甲醇(jiǎchún)或乙醇；熔点177～1810C。理化(lǐhuà)性质

化学结构中含有酯键，在酸性或碱性条件下共热煮沸时，均易水解(shuǐjiě)。在酸性条件下，中解产物为对氨基酚水杨酸。

临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼第五十二页，共一百二十四页。痛。对胃无刺激性，安全(ānquán)范围大，使用方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。第五十三页，共一百二十四页。第二节

非甾类抗炎药炎症：机体(jītǐ)对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛、发热等第五十四页，共一百二十四页。

非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物(yàowù)。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。

此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制(jīzhì)与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。第五十五页，共一百二十四页。一、抗炎药物的简介(jiǎnjiè)始于19世纪末水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到(dédào)迅速发展第五十六页，共一百二十四页。

由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿(fēnɡshī)、类风湿(fēnɡshī)性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。

二、抗炎药物的分类(fēnlèi)

常用非甾体抗炎药根据化学结构主要分为(fēnwéi)以下六个结构类型。第五十七页，共一百二十四页。吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基(ānjī)苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生分为(fēnwéi)六个结构类型：第五十八页，共一百二十四页。（一）、吡唑酮类早期是吡唑酮-5的结构(jiégòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。第五十九页，共一百二十四页。

3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。其体内(tǐnèi)代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。

第六十页，共一百二十四页。能烯醇化的-二酮是必要(bìyào)结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。此类化合物的活性与酸性(suānxìnɡ)密切相关4位上的H带来了药物(yàowù)的酸性2134512345第六十一页，共一百二十四页。酸度↑，抗炎活性↓，排尿(páiniào)酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄(páixiè)剂，抗痛风

3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用(zuòyòng)，必须有适宜的酸性。3535第六十二页，共一百二十四页。

羟布宗（Oxyphenbutazone）

羟基(qiǎngjī)保泰松4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

12345第六十三页，共一百二十四页。

研究发现(fāxiàn)过程-小结

→→→→第六十四页，共一百二十四页。理化(lǐhuà)性质

白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液(shìyè)中；熔点960C。345第六十五页，共一百二十四页。

酸性(suānxìnɡ)

3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，二羰基(tānɡjī)增强4-位的氢原子酸性。易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第六十六页，共一百二十四页。鉴别(jiànbié)酸水解(shuǐjiě)后重排，呈芳伯胺反应

与亚硝酸钠试液作用(zuòyòng)生成黄色重氮盐再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀第六十七页，共一百二十四页。临床(línchuánɡ)应用

主要用于治疗(zhìliáo)风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。（二）、吲哚(yǐnduǒ)乙酸类

在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，第六十八页，共一百二十四页。

而风湿患者(huànzhě)的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸5-羟色胺12345671234567第六十九页，共一百二十四页。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。

吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍吲哚美辛的抗炎作用(zuòyòng)并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用(zuòyòng)于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第七十页，共一百二十四页。结构(jiégòu)改造

3-位的乙酸(yǐsuān)基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代。齐多美辛吲哚(yǐnduǒ)美辛→33第七十一页，共一百二十四页。舒林酸体外无活性，在体内(tǐnèi)被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；5-位的甲氧基可被-F取代(qǔdài)吲哚环–N=可被-CH=代替1515第七十二页，共一百二十四页。吲哚(yǐnduǒ)美辛（Indomethacin）

消炎痛2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基--1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸1354\第七十三页，共一百二十四页。发现(fāxiàn)5-羟色胺（5HT）为炎症的化学致痛物质之一。5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关–发现风湿患者体内Tryptophan代谢(dàixiè)水平较高第七十四页，共一百二十四页。发现(fāxiàn)对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个(duōɡè)吲哚类衍生物中得到吲哚美辛。第七十五页，共一百二十四页。发现(fāxiàn)不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常(yìcháng)代谢偶然性消炎痛的出现(chūxiàn)也并不偶然，它不过是我们大量抗炎第七十六页，共一百二十四页。作用(zuòyòng)机理不是对抗5-羟色胺而是抑制体内(tǐnèi)前列腺素的生物合成第七十七页，共一百二十四页。合成(héchéng)第七十八页，共一百二十四页。理化(lǐhuà)性质1，酸性2，水解(shuǐjiě)性3，鉴别反应第七十九页，共一百二十四页。酸性(suānxìnɡ)pKa=4.5–几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠(qīnɡyǎnɡhuànà)溶液第八十页，共一百二十四页。水解(shuǐjiě)性可被强酸或强碱水解–水溶液在pH2~8时较稳定(wěndìng)室温空气中稳定，但对光敏感第八十一页，共一百二十四页。鉴别(jiànbié)反应本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸(liúsuān)反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色第八十二页，共一百二十四页。临床(línchuánɡ)作用强力的镇痛(zhèntònɡ)消炎药，不良反应较多。解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚；镇痛作用为阿司匹林的10倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎；强直性脊椎炎和骨关节炎等。毒副作用较严重。第八十三页，共一百二十四页。三、苯乙酸类

双氯芬酸钠（Ibuprofen）CH2COONaNHClCl双氯灭痛2-[(2,6-二氯苯基(běnjī))氨基]苯乙酸钠；第八十四页，共一百二十四页。白色或类白色结晶性粉末，有引湿性和刺鼻感；易溶于乙醇(yǐchún)，略溶于水，不溶于氯仿；熔点283～2850C，游离酸的熔点为156～1580C。

本品炽灼(chìzhuó)后显氯的性质反应。第八十五页，共一百二十四页。

抗炎、镇痛(zhèntònɡ)和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍；药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。第八十六页，共一百二十四页。抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物(shēngwù)合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。三种(sānzhǒnɡ)作用机制

主要用于类风湿关节炎、术后疼痛和神经炎及各种原因(yuányīn)引起的发热。临床作用第八十七页，共一百二十四页。合成(héchéng)

第八十八页，共一百二十四页。代谢(dàixiè)

第八十九页，共一百二十四页。四、芳基烷酸类是一大类药物(yàowù)，已上市的药物(yàowù)有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类异丁芬酸布洛芬第九十页，共一百二十四页。20世纪60年代发现(fāxiàn)，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。布洛芬4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性作用增强(zēngqiáng)副作用降低第九十一页，共一百二十四页。构效关系(guānxì)

S构型引入甲基或乙基非共平面(píngmiàn)间位F，Cl，活性增强对位可以(kěyǐ)取代芳基、杂环、脂环等第九十二页，共一百二十四页。布洛芬（Ibuprofen）

手性中心(zhōngxīn)具有(jùyǒu)光学活性，临床使用消旋体异丁苯丙酸2-（4-异丁基苯基(běnjī)）丙酸第九十三页，共一百二十四页。白色结晶性粉末，有特异臭，无味；几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿(lǜfǎnɡ)，易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶液，熔点74.5～77.50C。理化(lǐhuà)性质分子中含有羧基，能在氯化砜试液的作用下，与乙醇反应生成酯；再在碱溶液中与盐酸(yánsuān)羟胺试液作用，生成羟肟酸，然后在酸性条件下加入FeCl3试液，生成红色至暗紫色的羟肟铁。第九十四页，共一百二十四页。合成(héchéng)

第九十五页，共一百二十四页。Darzen’saction醛酮在碱的作用下与α-卤代酯在碱催化下缩合形成(xíngchéng)α，β-环氧酸酯的反应，称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。第九十六页，共一百二十四页。

临床应用(yìngyòng)：消炎镇痛药。主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、神经炎，及红斑性狼疮等。第九十七页，共一百二十四页。五、苯并噻嗪类又称昔康类（Oxicams）基本(jīběn)结构：1，2-苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强第九十八页，共一百二十四页。吡罗昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩(sāifēn)昔康（Tenoxicam）第九十九页，共一百二十四页。吡罗昔康Piroxicam炎痛昔康第一百页，共一百二十四页。结构(jiégòu)与命名2-甲基-4-羟基(qiǎngjī)-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第一百零一页，共一百二十四页。类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味；几乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于碱；熔点198～2020C，熔融(róngróng)时同时分解。理化(lǐhuà)性质显两性。分子中的烯醇式羟基显酸性，同时含有(hányǒu)吡啶环，呈碱性。鉴别反应

氯仿溶液遇三氯化铁试液，显玫瑰红色。第一百零二页，共一百二十四页。合成(héchéng)

第一百零三页，共一百二十四页。体内(tǐnèi)代谢第一百零四页，共一百二十四页。

临床应用(yìngyòng)：消炎镇痛药。常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、急性骨骼损伤等。第一百零五页，共一百二十四页。昔康类药物的构效关系(guānxì)

芳环或芳杂环甲基时，活性最强第一百零六页，共一百二十四页。以上六类非甾体抗炎药的结构(jiégòu)均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。酸性，芳杂环取代(qǔdài)时酸性↑，﹥芳环取代(qǔdài)半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。第一百零七页，共一百二十四页。以上六类非甾体抗炎药的结构均显示(xiǎnshì)酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸(yǐsuān)类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生第一百零八页，共一百二十四页。六、非甾体抗炎药的研究(yánjiū)方向和进展磷脂酶A2环氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类白三烯（LT）致炎↑支气管收缩↑血栓素甾体抗炎药非甾体抗炎药第一百零九页，共一百二十四页。研究(yánjiū)方向双重(shuāngchóng)抑制剂选择性COX-2抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂COX-2抑制剂：塞利西布目前(mùqián)进展第一百一十页，共一百二十四页。COX-1和COX-2的结构(jiégòu)

第一百一十一页，共一百二十四页。第一百一十二页，共一百二十四页。第三节抗痛风(tònɡfē