晚期非小细胞肺癌的个体化治疗

晚期非小细胞肺癌的个体化治疗

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的肿瘤。近年来,我国肺癌的发病人数和死亡人数一直呈上升趋势,高于世界平均水平。2000年以来,我国肺癌的死亡率成为高于肝癌、胃癌、食管癌以及肠癌的肿瘤死因的首位。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)占肺癌总数的85%。由于大多数患者就诊时已经是晚期,丧失了手术根治的机会,所以内科治疗在晚期NSCLC的治疗中占据十分重要的地位。近年来有关NSCLC的个体化诊治是研究的热点,包含了化学治疗,分子靶向治疗,免疫生物治疗等,取得了一定的进展。以铂为基础的两药联合化疗的临床应用,为NSCLC带来了一定的临床获益,但在晚期患者,含铂方案的化疗有效率仅为30%左右,疾病控制率65%左右,中位生存时间仅延长了6个月左右,约35%的患者没有从化疗中获益,且承受了化疗相关的毒性反应,这些提示我们在晚期NSCLC治疗中,无论是疗效还是毒性反应,都存在较大的个体差异。即使是具有相同临床病理特征的NSCLC患者,相同的治疗方法对不同个体也会导致不同的治疗结果和预后,所以基于临床分期和病理诊断的预后和疗效评判的方法已经远远无法满足当代医疗的需求,而传统血清癌胚抗原等肿瘤标记物也缺乏很好的特异性和敏感性,对指导肿瘤个体化治疗的作用极其有限。这些都再次提醒我们NSCLC是一类分子水平上高度异质性的疾病,因此,基于分子差异的个体化诊治是其治疗的方向。特征性的分子标志物不仅能先于其他手段而早期诊断,还能精准的预测患者的预后以及对治疗的敏感度,指导医师依据分子分型制定特异性治疗方案,避免不必要的不良反应;从而最大程度改善生存。近十年来,肿瘤耐药机制以及基于肿瘤分子分型的个体化治疗的研究已经取得一定进展,但至今临床上仍缺乏可以广泛推广应用的个体化诊疗的标志物和基于分子机制的有效干预策略。故本文主要介绍晚期NSCLC分子靶向疗法的进展。一、肿瘤组织类型分型早在1995年,发表在英国医学杂志的一项Meta分析显示化学治疗对于晚期肺癌优于最佳治疗,一年生存率由5%提高到15%,奠定了化学治疗在NSCLC治疗中的基石地位。随后美国医学会杂志上另一项Meta分析结果显示,以铂类为基础的两药联合化疗优于单药治疗或三药治疗,从而奠定了以铂类为基础的两药联合方案在晚期NSCLC治疗领域的首席地位。此后肺癌领域一系列重要的临床研究及药物如雨后春笋般出现,极大地改善了临床肺癌的现状,延长了患者的生存。Schiller等进行的一项大样本随机临床试验中,比较了四种经典的铂类为基础的三代化疗方案(吉西他滨联合顺铂,多西他赛联合顺铂,紫杉醇联合卡铂,紫杉醇联合顺铂),结果表明尽管紫杉醇联合卡铂方案显示较低的毒副反应,但四种方案在生存上未观察到明显的差异。基于这些结果,在之后的研究中,美国东部肿瘤协作组(ECOG)选择紫杉醇联合卡铂作为参考方案。紫杉联合顺铂方案在美国仍被广泛应用,并该方案可以达到15%~32%的客观缓解率(objectiveresponserates,ORR),中位生存时间为7.9~10.6个月。2008年开始,组织类型分型被接受作为标准的治疗前检测项目,将鳞癌和腺癌以及大细胞癌区分开来带来了预后及治疗决策的深刻意义。JMDB:一项Ⅲ期针对晚期NSCLC患者的研究,该研究比较了培美曲塞联合顺铂和吉西他滨联合顺铂一线治疗的疗效,结果显示未观察到显著的肿瘤缓解率和生存优势。然而,亚组分析显示,非鳞癌组可以从培美曲塞治疗中得到显著的生存获益在(11.8个月vs.10.4个月,P=0.011),而在鳞癌亚组中的结果却相反。后来的研究还显示贝伐单抗联合泰素/卡铂方案提高了非鳞癌患者的治疗效果(ORR,35%;OS,12.3个月),这些都提示组织学类型影响化疗方案的决策。而标记物指导下的肺癌的化疗至今存在争议,2013年ASCO年会得到一定的临床试验数据:在晚期NSCLC中根据肿瘤标本的分子分析进行治疗分组是可行的,大多数患者可接受肿瘤再活检(47/53,89%),总分析成功率=98%;采用IF联合自动量化分析方法显示ERCC1和RRM1蛋白水平随时间有明显变化,提示需要找到能用于评估这些靶点和药物交互作用的量化方法。但总体来说化疗分子标志物的检测及其指导化疗临床试验的结果不尽如人意,目前尚不能用于临床实践。二、tkis的靶向药物21世纪在肺癌治疗的领域达成的共识是细胞毒药物的化疗已经达到一定的瓶颈,故新的方向是急需的。近年来,随着肿瘤细胞生长以及转移的信号转导通路研究的长足发展,从而促生了一系列小分子的TKIs药物及靶向的单克隆抗体。以下分别简述目前应用于一线的分子靶向性药物及最新的诊疗进展。(一)egfr突变的晚期nsclc治疗:pfs和nkisEGFR家族是一组跨膜蛋白,调节很多生物学关键过程,如细胞增殖,分裂,迁移和分化。EGFR在50%~80%的NSCLC患者中高表达,其高拷贝数存在于60%的肿瘤。EGFR通过与配体结合后可激活许多下游信号传导通路,参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡以及肿瘤血管生成等。例如激活的Ras/RAF/MEK/MAPK事件,PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞增殖,分化和存活。EGFR两个最常见的突变位点为外显子19和外显子21的点突变。肿瘤EGFR突变发生在东亚洲人比非亚洲人(30%比8%)、女性比男性(59%比26%)、曾吸烟者比从不吸烟者(66%比22%)、腺癌中比其他非小细胞肺癌组织学类型(49%和2%)频率要高。约15%的美国原发性肺腺癌患者会发生EGFR突变。1.吉非替尼:临床上,EGFR-TKI通过与ATP竞争EGFR细胞内区激酶催化位点,阻断EGFR激酶活性,从而干扰细胞的异常增殖,并促进凋亡。目前进入临床的药物主要有吉非替尼和厄洛替尼。该类药物的优势应用人群为:亚裔,腺癌,女性,不吸烟。最早的研究有INTACT1和2研究,研究随机入组了在未选筛的晚期NSCLC患者,比较了一线铂类为基础的两药化疗联合吉非替尼和单纯化疗,两项研究均未得出任何获益的结论。INTEREST试验在1466例经过治疗的NSCLC患者中比较了多西他赛化疗与吉非替尼,该研究达到了其主要的研究终点,吉非替尼非劣效于多西他赛组。韩国的研究也得出了类似的结果:与多西他赛相比,吉非替尼组的无进展生存期(PFS)显著延长,并且客观反应率和耐受性优于多西他赛组。但日本的一项较小样本(n=489)的研究,在总生存的非劣效性分析上,吉非替尼与多西他赛相比较,并未达到统计学意义。随后的ISEL研究,随机给予1692例难治或不能耐受化疗的晚期NSCLC患者以吉非替尼或安慰剂,结果并未显示出吉非替尼组在中位总生存期(OS)上有显著获益,ISEL研究造成美国FDA撤销其批准吉非替尼作为晚期NSCLC的二线用药的治疗。与此相反,BR.21研究中,与安慰剂相比,厄洛替尼在二线治疗中显示出的生存优势导致了在北美二线治疗中更加倾向于厄洛替尼而非吉非替尼。进一步的数据表明,EGFR-TKI的受益受到标记物的预测影响。IPASS研究纳入1217例亚洲的、接受过一线吉非替尼或卡铂/紫杉醇的晚期肺腺癌患者。这项研究表明非吸烟的腺癌患者对EGFRTKIs更为敏感。亚组分析表明吉非替尼带来的PFS获益主要是在60%的存在EGFR突变的患者中,特别是19号外显子缺失,21号外显子突变(L858R)或外显子18突变(G719X)。相比之下,没有EGFR突变的患者使用吉非替尼组PFS显著短于化疗组。两项日本研究在EGFR突变的晚期NSCLC患者中,比较一线吉非替尼与含铂两药化疗,结果显示吉非替尼获得了显著的PFS获益,但并未得到明确的OS获益,这可能与后续治疗交叉有关。根据这些数据,吉非替尼取得了欧洲的批准,作为初始手段治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者;美国NCCN指南也推荐在EGFR突变的NSCLC患者,一线可行EGFR-TKI治疗。但不论是NEJ002研究还是2012年ASCO年会公布的WJTOG3405研究的更新生存的结果,均显示EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线TKI治疗与化疗相比仅有PFS优势,但该优势最终并未转化为OS优势。2.厄洛替尼:针对厄洛替尼作为晚期NSCLC一线治疗,与化疗相比的主要研究在中国和欧洲各有一项。中国OPTIMAL试验入组了154例EGFR突变的患者,随机分为厄洛替尼或卡铂/吉西他滨组。厄洛替尼组的PFS显著增加了4个月;然而76%的化疗组患者在化疗治疗失败后接受后续的EGFR-TKI治疗,这就意味着OS获益无法被证实。欧洲EURTAC研究在厄洛替尼组得到了中位PFS显著延长近5个月的结果,然而总生存并未得到显著差异。这些大型的Ⅲ期临床研究中OS差异缺乏统计学意义的原因可能在于化疗组后续有较高比例的患者交叉接受EGFR-TKI治疗。3.阿法替尼:阿法替尼是不可逆的强效的EGFR和HER2双靶点抑制剂,已有研究结果证实:作为第二代TKIs,阿法替尼可能对第一代TKIs获得性耐药(T790M突变)有效。美国食品和药品管理局(FDA)已经批准了阿法替尼在美国作为口服给药的新型一线治疗药物应用于(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变的转移性NSCLC患者。阿法替尼在美国获得的注册批准是基于2012年ASCO年会上报道的Ⅲ期研究(LUX-Lung3试验)的数据,该研究以培美曲塞联合顺铂为对照组,比较阿法替尼治疗EGFR突变肺癌的全球性前瞻性研究,其研究结果证实接受阿法替尼作为一线治疗的患者中位PFS为11.1个月,而接受培美曲塞/顺铂的患者为6.9个月(HR:0.58;95%CI:0.43~0.78;P=0.0004)。此外,伴有两种最常见的EGFR突变类型(Del19或L858R)的NSCLC患者在接受阿法替尼后的PFS为13.6个月(HR:0.47;95%CI:0.34~0.65;P<0.0001)。并且,使用阿法替尼的患者的肺癌症状和生活质量也获得了改善。LUX-Lung6试验是继LUX-Lung3试验之后的第二项Ⅲ期临床试验,是迄今为止规模最大的(n=364)、前瞻性的比较阿法替尼与化疗(顺铂/吉西他滨)一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的疗效和安全性评估的临床试验。在今年的ASCO第49届年会上,公布了的阿法替尼LUX-Lung6最新的临床试验结果:阿法替尼应用于EGFR突变阳性的中国晚期肺癌患者相较化疗(吉西他滨/顺铂)可显著延长PFS(11.0个月vs.5.6个月)。此外,在治疗结束后一年,有47%的阿法替尼治疗者仍然处于无进展生存状态,而在化疗患者中,这一数字仅为2%。鉴于上述有潜力的结果,LUXLung7;NCT01466660将在含有EGFR突变的ⅢB/ⅣNSCLC患者中,进行阿法替尼与第一代TKIs吉非替尼的头对头比较,藉此确定两代药物在一线治疗中的疗效地位。4.TKI治疗的一些新观点和新共识:由于吉非替尼或厄洛替尼对于EGFR突变阳性患者在PFS、生活质量,以及耐受性方面具有的显著性优势,使得厄洛替尼或吉非替尼成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗。既往的研究结果表明,常规化疗同步联合EGFR-TKI并不能给患者带来更好的疗效,如何联合应用两种治疗方法为患者带来更大的治疗获益,这成为一直困扰肺癌临床工作者的问题。2012年ASCO年会上Mok等报道的吉西他滨联合铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治疗晚期Ⅲ期研究(FASTACTⅡ)对这一问题进行了新的探索研究。该研究在2012年9月ESMO年会上最新更新数据表明,化疗联合厄洛替尼组无论是PFS还是OS均优于单纯化疗组,化疗与EGFR-TKI交替治疗可作为EGFR突变状态未知患者的一个治疗选择。TKI维持治疗方面,随机双盲Ⅲ期SATURN研究表明,与安慰剂维持治疗相比,厄洛替尼维持治疗可显著延长患者PFS,而且所有亚组均有显著获益,此前受到关注的亚裔、女性、非吸烟亚组依然获益最大。另一项ATLAS研究结果与此相似:与单纯贝伐单抗维持治疗相比,贝伐单抗+厄洛替尼显著延长了患者PFS,非吸烟等亚组获益非常突出。关于二线治疗是否需要检测分子标记物的争论长此以往一直存在,DELTA试验在2013年的ASCO年会上的结论是:晚期NSCLC患者,厄洛替尼与多西他赛相比未显示有延长PFS优势,在EGFR野生型亚组中,多西他赛较厄洛替尼显著延长PFS;但未转化为总生存优势。CTONG0806是第一项临床研究证实:对晚期NSCLC非鳞癌EGFR野生型患者的二线治疗,力比泰对比吉非替尼可显著改善PFS和DCR;晚期NSCLC非鳞癌EGFR野生型患者不能从EGFR-TKI-吉非替尼二线治疗中获益。故专家目前的共识为:EGFR-TKI用于晚期NSCLC二线治疗,也需进行EGFR突变检测。对晚期NSCLC非鳞癌EGFR野生型患者的二线治疗,力比泰对比吉非替尼可显著改善PFS和DCR。5.西妥昔单抗:西妥昔单抗(C-225)是一个可以与EGFR受体结合的单克隆抗体,已经被证实可以用于一线晚期NSCLC的治疗。FLEX研究是第一项西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机试验。该研究将EGFR表达阳性患者随机分为化疗组或化疗联合西妥昔单抗组,两组中位OS分别为11.3个月和10个月(P=0.044),客观有效率为36%vs.29%,而PFS均为4.8个月。在FLEX研究中一个重要的发现是,治疗第一个周期中是否出现皮疹可以预测西妥昔单抗疗效。在初次治疗3周内出现皮疹的患者获益较大(OS15个月vs.8.8个月;P<0.0001),从而被认为是可能成为是否继续用药的预测事件。随后的肿瘤标本分析还表明,EGFR免疫组化过表达可以预测西妥昔单抗的更高的潜在获益。另一项Ⅲ期研究BMS-099,评估西妥昔单抗联和卡铂/紫杉醇方案,结果显示了1.3个月的生存获益,并未获得统计学意义。一项西南肿瘤协作组正在进行Ⅲ期研究正在评估将西妥昔单加入VEGF抗体,贝伐单抗联合含铂两药化疗中的疗效。至目前为止,西妥昔单抗虽然在FLEX研究中获得了6周的生存获益和毒性反应上的优势,然而其过高的花费使得西妥昔单抗在晚期NSCLC的一线治疗上充斥了争议。而在二线治疗方面,2012ASCO公布的SELECT研究,提示西妥昔单抗联合培美曲塞并不会使复发性或进展性NSCLC患者受益(PFS、OS、疾病控制率均未有统计学差异),通过测量EGFR水平分析,同样显示,无论EGFR突变阳性或阴性患者,化疗过程中加入西妥昔单抗无获益。通过测量EGFR水平分析,同样显示,化疗过程中加入西妥昔单抗无获益。有关西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的研究不少,但取得令人满意结果的不多。这一研究再一次告诉我们,靶向药物需要寻找到存在靶点的群体,非选择性应用不是一个好的策略。这个研究强力提示即使在二线治疗,西妥昔单抗联合化疗无地位。(二)贝伐单抗与贝伐珠单抗的联合应用在nsclc治疗的临床研究中有效成果高表达的VEGF与NSCLC预后较差的预后相关,并且被认为是肿瘤血管生成生长的一个强有力的兴奋剂。这一发现推动以血管生成为靶点的靶向治疗的发展。1.贝伐单抗:贝伐单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体,是第一个与含铂两联方案联合一线治疗晚期NSCLC有效地抑制肿瘤新生血管增生靶向治疗药物,2006年被美国FDA批准运用于NSCLC的治疗中。Ⅲ期临床研究(ECOG4599)中,对878名晚期非鳞癌患者(鳞癌,咯血史,抗凝或脑转移者因出血事件在早期阶段被排除出组),一线随机进行卡铂联合紫杉醇加或不加贝伐珠单抗的治疗,联用贝伐珠单抗组后续至病情进展。结果显示,两组OS分别为12.3个月和10.3个月(P=0.03),PFS分别为6.2个月和4.5个月(P<0.001),反应率更改善一倍以上(35%比15%),更重要的是,接受贝伐单抗组具备更高的1年生存率(51%比44%)和2年生存率(23%比15%),并且整体而言,贝伐单抗联合化疗的耐受性良好。另一项大型随机Ⅲ期临床研究AVAIL研究结果显示,在非鳞癌中,贝伐单抗联合吉西他滨顺铂一线治疗NSCLC显著提高了PFS和ORR,但PFS获益并未转化为OS;同时,该研究提示与吉西他滨及顺铂方案联合,贝伐单抗7.5mg/kg似乎优于15mg/kg。一项名为AVAPERL的随机开放研究首次对培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗的效果进行了调查。ⅢB~Ⅳ期非鳞NSCLC患者,在接受一线诱导治疗(贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂)后,对接受贝伐珠单抗维持治疗的晚期非鳞NSCLC患者加用培美曲塞可降低疾病进展的相对风险,PFS分别为10.2和6.6个月(HR=0.50;P<0.001)。ATLAS研究在768例接受了一线含铂化疗的NSCLC中,比较了贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗加用厄洛替尼维持治疗的疗效,结果表明加用厄洛替尼仅有近1个月的PFS优势,而未达到OS优势。新近,名为POINTBREAK的Ⅲ期临床试验,比较了一组患者接受培美曲塞+卡铂+贝伐单后续培美曲塞+贝伐单抗维持治疗。另一组患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐单抗后续贝伐单抗维持治疗。该试验并未达到主要终点——培美曲塞+贝伐单抗组的OS获益,但得到了次要目标PFS两周的获益,然而花费却是紫杉醇组的两倍。2.VEGF-TKIs和其他靶向肿瘤VEGF:目前正在研究的有针对晚期NSCLCVEGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂(如Cediranib,索拉菲尼,舒尼替尼,凡德他尼,Motesanib,Aflibercept),然而,结果不尽满意:尽管一定程度延长了PFS,但OS优势未被证实。(三)克唑替尼的临床试验2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。近年来,EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。ALK基因变异被认为是NSCLC等癌症发生的关键驱动因素。在NSCLC中ALK阳性率大约为3%~5%,患者会发生特定的染色体易位,形成EML4和ALK融合蛋白,导致肿瘤细胞因基因表达和信号失调而增殖和存活。在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK融合的概率高,且与ALK阴性的NSCLC患者相比,ALK阳性患者年龄较轻,但预后较差。克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂,从而阻断肿瘤细胞生长和存活。一项Ⅰ期临床试验,主要是针对82例经过一线治疗的晚期NSCLC的剂量递增研究,研究表明肿瘤ALK易位的患者,对克唑替尼的有效率为57%,估计超过6个月PFS为72%。更新的该试验数据证实了中位PFS为9.7个月,估计达到12个月的OS的患者约74.8%。这些结果导致2011年8月由美国FDA加速批准克唑替尼用于治疗ALK易位的晚期NSCLC。一项大型的Ⅱ期单臂的临床试验表明初始治疗失败的晚期NSCLC存在ALK融合基因的,克唑替尼的反应率为53%,中位PFS为8.5个月。二线治疗的临床试验:Ⅲ期临床研究(PROFILE1007研究,2012年ESMO年会公布),在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼和化疗的疗效,以多西他赛或培美曲赛化疗为对照,两组ORR分别为65.3%和19.5%(P<0.0001),口服克唑替尼组中位PFS显著长于化疗组(7.7个月vs.3.0个月,P<0.0001)。克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍,胃肠不良反应,肝转氨酶水平升高,而化疗组的常见不良反应则为疲劳,脱发,呼吸困难。与化疗组相比,克唑替尼组患者肺癌症状得到更多缓解,个人生活总质量也得到改善。虽然中期分析两组OS无显著差异,但很可能是受到后续化疗和克唑替尼交叉用药的影响,故提示对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期NSCLC患者,克唑替尼治疗优于标准化疗方案。PROFILE1014是正在进行中一项国际多中心的Ⅲ期临床试验,比较克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非鳞癌NSCLC,对照组为顺铂/培美曲塞或卡铂/培美曲塞(ClinicalT:NCT01154140)。尽管这些结果非常令人鼓舞,但多数患者在一年之内开始出现克唑替尼耐药或出现继发性耐药的突变。故针对EML4-ALK的靶向研究及其抗药性研究仍迫切需要。(四)ros1融合基因对alk抑制剂的敏感性最近的数据表明,罕见的分子ROS1(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase,c-ros原癌基因1酪氨酸激酶)易位的NSCLC亚型也可响应克唑替尼。ROS1是新近发现的有一个肺癌驱动基因。ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表达及对ROS激酶抑制剂的敏感性,由ROS1基因重新排列引起的癌症约仅占NSCLC的1%。在2012年ASCO年会,报道携带ROS1融合基因患者对ALK抑制剂克唑替尼高度敏感。研究通过荧光原位杂交法分析,筛选出ROS1阳性的晚期NSCLC患者,给予克唑替尼治疗,ORR为57.1%,DCR达到79%。提示克唑替尼在ROS1阳性的晚期NSCLC患者中有较为可观的治疗潜力。三、抗pd-1抗体程序性死亡阻断因子1(PD-1)是一种T细胞受体抑制剂,可以克服免疫抵抗。它的配位体,程序性死亡配体-1(PD-L1),可以在人类肿瘤中表达,并与预后差相关,它们属于抑制性共刺激分子,能对免疫反应的产生起负调节作用。在肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病中,PD-1/PD-L参与免疫反应的调节,抑制抗瘤及抗病毒免疫反应,阻断此通路后可以恢复特异性CD8T细胞的部分功能。一项Ⅰ期临床试验,将抗PD-1抗体(nivolumab)运用于296例晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、肾细胞癌或结直肠癌患者,结果显示Nivolumab安全性良好,对多种肿瘤的持续反应率达到20%~30%,突破了过去的30年里,抗癌药物持续反应率在10%~15%的限制。其中入组的NSCLC患者的累计缓解率为18%(76例患者中的14例),26%的患者在接受治疗之后的无进展生存达到6个月,而在18例鳞癌患者中,6例对该治疗有应答。PD-L1的表达是一个潜在的疗效预测标记,但还需要大规模样本的验证。包括PD-1抗体联合化疗治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验正在进行和计划,而其他PD-1靶向药物在临床试验上也运用在多种肿瘤类型,包括NSCLC(ClinicalT标识符:NCT01721772)。抗PD-L1抗体的最新研究报道也显示出在晚期NSCLC的良好的耐受性,Ⅰ期试验提示31%的接受过治疗的难治性NSCLC患者无疾病生存达到6个月。目前专家认为吸烟患者的基因突变率更高,这可能造成免疫活性增强,因此吸烟患者的免疫系统更易被激活从而攻击癌细胞,因此吸烟患者也更容易从抗PD-1抗体治疗中获益。四、a启动子甲基治疗基因的异常的表观调控和肿瘤的生长和耐药性相关。Jones研究小组认为:DNA启动子甲基化和染色质脱乙酰化是两个最重要的表观遗传治疗的机制,19例患者中有4例在治疗后立刻出现明显治疗效果,2例获得超过3年的长生存期。作者还制定了目标基因的甲基化标记可以预测对治疗的反应,尽管这还需要未来的研究的验证。五、braf突变如前所述,超过50%的肺腺癌具有可识别的关键致癌基因的突变从而加速肿瘤的发生和发展。虽然吉非替尼、厄洛替尼以及克唑替尼等针对EGFR和ALK融合基因的分子靶向药物获批准,但这些突变占少于20%肺腺癌,同时大部分患者的药物耐药性在初始治疗的1年以内出现。提示目前迫切需要可用的和新目标位点,如KRAS的突变,以及罕见的基因突变包括PIK3CA,NRAS,HER2和KIF5B的RET。尽管其中的一些突变罕见,但由于整体高肺癌发病率,有效的药物仍存在大量的潜在受益者。例如,虽然只有1%的肺癌患者存在RET激酶融合,但这类患者在全世界每年超过10000例。而RET-靶向剂,凡德他尼,HER2-靶向剂曲妥珠单抗,已在非选择的NSCLC中进行研究,最新的证据表明针对HER2基因突变的NSCLC可以进行针对性的靶向治疗。BRAF突变存在在1%~5%NSCLC患者中,该突变可以刺激MAPK信号通路。和EGFR和ALK不同,BRAF突变更多发生在吸烟的肺腺癌患者,V600E突变预示着预后较差,而其他较常见的BRAF基因突变则不能预测预后。集中针对BRAF突变的药物正在包括NSCLC在内的实体肿瘤中进行早期的研究(ClinicalT识别:NCT01086267,NCT00888134,NCT01248247和NCT01336634)。KRAS基因的突变是最常见的肺癌驱动相关的突变,发生在约25%的肺腺癌中,几乎只出现在吸烟者中。正在进行的研究旨在靶向KRAS突变激活的相关的通路的治疗方法,如基于靶向MEK信号通路的治疗策略(ClinicalT识别:NCT01395758和NCT01362296)。MET癌基因扩增出现在约21%的白种人NSCLC患者中,促进肿瘤细胞增殖和转移。MET扩增也是EGFR突变的患者中一种常见的EGFI-TKI耐药机制。一项随机入组137例患者的Ⅱ期研究,比较了厄洛替尼联合靶向MET单克隆抗体[onartuzumab(MetMAb)]与厄洛替尼独自使用在二线或三线晚期NSCLC的效果。免疫组化证实MET高表达的患者,可以从厄洛替尼联合MetMAb中得到PFS和OS的获益(PFS:2.9个月vs.1.5个月,P=0.04;OS12.6个月vs.3.8个月,P=0.002)。这一发现促使了一项Ⅲ期研究,比较这些联合用药在MET-阳性的晚期NSCLC患者中的疗效,同时一项关于针对MET的小分子TKI(tivantinib)的研究也在进行中(ClinicalT标识符:NCT01456325,NCT01519804NCT01496742和NCT01395758)。靶向耐药突变的研究目前也正在进行中,T790M突变,是EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC患者最常见的耐药机制,不可逆TKI如阿法替尼,在一代TKI治疗耐药的患者,可以因联用西妥昔单抗而被激活。2013年ASCO年会公布了一些新药发展前景,包括非编码RNA领域的靶点以及热休克蛋白抑制剂和VEGFR1-3/FGFR1-3/PDGFRα&β/RET抑制剂在内的初步研究显示较好结果,值得进一步深入研究。六、评论、评论和建议1.治疗不符合时代发展目标的患者虽然在以分子标志物为基础的个体化治疗时代,NSCLC的治疗策略也发生了重要改变,越来越多的分子靶标和标记物进入我们的视野,然而最好的药物是否就是某个个体的最佳治疗方案,这个论题还需要继续被探讨。我们认为现在肺癌的个体化领域将着力点转向了全程管理理念,多学科管理理念,循证医学管理理念。不该再坚持最好的药物一定要运用于一线