晚期肺腺癌egfr突变的分子流行病学研究进展

晚期肺腺癌egfr突变的分子流行病学研究进展

肺癌是世界上常见的癌症之一，也是癌症患者死亡的主要原因之一。1%，非小细胞肺癌（usc）占肺癌的80%85%。总的来说，非小细胞肺癌的预后仍然较差，5年生存率不到15%2%。因此,寻求NSCLC新的治疗手段以及个体化治疗至关重要。当今,NSCLC患者个体化治疗中,利用分子标志物判断预后和指导治疗成为研究热点。通过检测分子标志物指导个体化治疗,能够选择最有效的治疗策略,使疗效最大化,最大程度降低毒性。然而,影响肺癌发病机制的分子生物学机制十分复杂,目前尚未完全明了。一项由美国国立癌症研究所(Na-tionalCancerInstitute,NCI)发起探索晚期肺腺癌基因突变分析结果显示,基因突变的比例从高到低分别为KRAS(22%)、EGFR(17%)、EML4-ALK(7%)和BRAF(2%)。一、egfr-tki临床耐药1.表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变:EGFR是目前在NSCLC中研究最透彻的靶点,以往的研究显示,EGFR突变见于近10%的白种NSCLC患者及高达50%的亚洲患者。而最新的一项对亚裔晚期非小细胞肺癌腺癌患者的EGFR突变情况的分子流行病学研究(PIONEER研究)结果显示,高达51.4%的亚裔患者呈EG-FR突变阳性。EGFR突变阳性晚期NSCLC患者应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorrecep-tortyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKIs)治疗,无论在一线、二线还是维持治疗中均取得了非常好的疗效［3-6］。因此,对于亚裔晚期肺腺癌患者在治疗前进行EGFR检测至关重要。目前,EGFR-TKI获得性耐药机制及耐药后采取何种治疗逐渐成为关注的热点。已有的研究显示,约50%耐药的患者有T790M突变,20%有MET基因扩增。因此,目前针对EGFR-TKI耐药后治疗的研究也主要集中在这两个靶点。MetMAb是一种MET受体拮抗剂,能特异性结合Met受体,有研究结果显示,在MET受体阳性NSCLC患者中,MetMAb治疗组在中位无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)方面都有显著获益［7］。2011年,美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会公布了全球首个纳入T790M突变阳性患者的Ⅱ期临床研究,结果显示,>90%的EGFR-TKI耐药患者能够从阿法替尼联合西妥昔单抗治疗中获益,T790M突变阳性与阴性患者中都有客观缓解,这些数据提示我们EGFR-TKI获得性耐药后NSCLC可能继续依赖于EGFR信号传导通路。到目前为止,还没有专门针对T790M突变的靶向治疗药物,而该临床研究似乎向我们展示了一种新的思路,同时选择针对包膜内的小分子抑制剂和包膜外抗体的联合治疗可能成为EGFR-TKI获得性耐药T790M突变的治疗方向。一项研究对37例应用EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者的组织进行了检测,其中49%发生了T790M突变,5%发生了Met扩增,5%发生了EGFR扩增,14%的患者组织类型在治疗后转变成为小细胞肺癌,8%的患者在停药一段时间后耐药基因发生了缺失,因此在应用EGFR-TKI治疗时建立实时、定量动态无创的EGFR-TKI敏感与耐药相关检测体系也是十分必要的［8］。2.EML4-ALK融合基因:在一般NSCLC人群中,EML4-ALK阳性率约为3%~7%左右。年轻患者、腺癌、不吸烟或轻度吸烟者中大约30%的患者可能发生EML4-ALK突变［9］。EGFR和EML4-ALK的突变通常不会同时存在。尽管EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似,但前者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益,EML4-ALK阳性者的化疗有效率与EGFR野生型者相似［10］。Crizotinib是全球第一个有效的选择性的小分子ALK和MET/HGF受体酪氨酸激酶口服抑制剂。2012年,欧洲肿瘤医学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)报告了一项Crizotinib治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的Ⅱ期(A8081005)研究结果,在259例可评价疗效的患者中,总体缓解率(overallresponserate,ORR)为60%,PFS为8个月,且安全性良好［13］。目前,克唑替尼的几项关键性Ⅲ期临床试验如A8081007和A8081014等已接近尾声。2012年,ESMO年会报道了A8081007的最新结果,318例ALK阳性的NSCLC患者应用克唑替尼、培美曲塞、多西他赛进行二线治疗的PFS分别为7.7个月、4.2个月和2.6个月,ORR分别为65.7%、29.3%和6.9%,克唑替尼治疗组均明显好于化疗组。3.KRAS、ERCC1、RRM1:KRAS、ERCC1、RRM1也是目前在NSCLC中被研究的比较透彻的基因。多项研究显示,ER-CC1高表达预后好,但铂类化疗耐药［11-13］。另有临床研究结果显示,ERCC1蛋白表达水平与卡铂/吉西他滨治疗后疾病缓解成显著负相关［14］。RRM1水平是生存预后指标。肿瘤RRM1高表达的患者生存期显著长于低表达者［11］。RRM1水平是应用含吉西他滨方案治疗的不良预测指标［15-16］。Simon等［17］根据检测标本RRM1和ERCC1mRNA的表达选择不同的治疗方案。化疗后中位生存期和中位无进展生存期均高于以往的研究结果,表明以RRM1和ERCC1的表达情况为患者选择个体化治疗是可行的,并且会给患者带来生存益处。KRAS基因突变状态是生存的预后指标,携带KRAS基因突变的患者生存期短于KRAS野生型者［18］。KRAS突变状态是EGFR-TKIs治疗的不良预测指标［19-20］。Ras原癌基因家族还包括H-ras和N-ras,有研究显示,携带Ras突变的患者不能从顺铂/长春瑞滨辅助化疗中获益［20］。一项对1076例患者基因多态性进行分析的研究中,NRAS突变患者总生存期最差［21］。4.PIK3CA:近期一些研究提示PIK3CA扩增或突变为应用EGFR-TKI治疗的不良预后指标。一项研究对接受吉非替尼治疗的患者的组织样本中的PTEN、PIK3CA、EGFR和CEN7进行了检测,提示同时有较低CEN7基因拷贝数量,PTEN缺失和PIK3CA扩增的患者具有较差PFS和OS［22］。在一项对166例接受TKI治疗的晚期NSCLC的肿瘤组织样本进行了检测,PIK3CA突变的患者的中位TTP及中位OS均较差。提示PIK3CA突变的患者对TKI耐药,生存期较短［23］。5.HER-2:人表皮生长因子受体2(Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)被认为是重要的乳腺癌预后判断因子,而近些年一些研究表明,HER-2也是肺癌患者不良预后因子。一项meta分析结果显示,HER-2过表达是肺癌患者的不良预后因素,在亚组分析中,小细胞肺癌、腺癌和早期肺癌结果尤其显著［24］。在一项对335例晚期非小细胞肺癌HER-2水平进行检测中,发现HER-2基因高表达是女性患者的独立预后不良因素［25］。一些研究结果显示,HER家族与多种肿瘤的耐药性相关。新一代的双重EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂BIBW2992在临床前试验及一期临床试验中取得了良好的疗效［26］。拉帕替尼,一种双重EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂,在非小细胞肺癌的体外实验中也有很好的疗效［27］。6.AKT1:一项对比AKT1基因多肽性与早期肺癌预后关系的研究结果显示,310例术后的NSCLC患者中,AKT1基因存在不良基因亚型时,OS和无病生存期(diseasefreesur-vival,DFS)均有所下降并且随着这些预后不良基因亚型表达数量增多OS和DFS下降的更加明显。因此,AKT1基因多肽性可能是影响早期NSCLC预后的一个指标［28］。AKT1还与EGFR-TKI耐药有关,在一项接受吉非替尼治疗的NSCLC患者EGFR和AKT1基因多肽性的研究中,AKT1-SNP4A表达的患者TTP和OS较差。多变量分析以及与未接受吉非替尼治疗的患者的比较使得这一差异更加显著。AKT1-SNP4A是与原发耐药有关的一个生物标志物。7.ROS1:ROS1与ALK同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员,二者氨基酸序列上具有近49%的相似性,且都对Crizotinib敏感。但ROS1融合基因与EML4-ALK融合基因不同时存在。2012年,ESMO年会报道了应用克唑替尼治疗含ROS1融合基因NSCLC患者的Ⅰ期临床试验结果,在20例可评价疗效的患者中,ORR达50%,8周DCR达70%。研究结果提示,克唑替尼对含有ROS1融合基因这一新分子亚型的NSCLC患者疗效显著。8.c-MET:已有的研究显示,活化的c-MET与EGFR-TKI获得性耐药密切相关,c-MET很有可能成为EGFR-TKI获得性耐药患者的一个有效治疗靶点。体外实验证实,克唑替尼在MET基因扩增阳性的肺癌细胞中有显著的抗肿瘤活性,而这种抗肿瘤活性在MET扩增阴性的肺癌细胞中没有表现。目前也有克唑替尼治疗单纯MET扩增NSCLC患者有效的病例。因此,应用克唑替尼治疗EGFR-TKI耐药及MET扩增NSCLC患者值得进一步大样本的研究。二、临床前研究靶点2011年,ASCO年会上报道了肺鳞癌潜在的治疗靶点,目前已确定了63%的肺鳞癌中可能存在的治疗靶点,由高到低依次为CDKN2A(45%)、FGFR1(20.2%)、PTEN(18%)、EGFR(10%)、MCL1(10%)和PIK3CA(9%)等。这些靶点需要在临床前研究中进一步被验证,目前计