第三章-药动学-课件

药动学9/6/20231药理学教研室药动学8/3/20231药理学教研室本堂纲要——授课结束后应该可以：说明体内过程分为几个部分几种转运方式以及各自特点解释如下概念：首关效应肝药酶半衰期了解：Vd和F的意义。9/6/20232药理学教研室本堂纲要——授课结束后应该可以：8/3/20232药理学教研药物代谢动力学（药动学）

Pharmacokinetics药物的体内过程血药浓度的变化及其规律

主要内容9/6/20233药理学教研室药物代谢动力学（药动学）

Pharmacokinetics药动学概念：

研究药物的

(吸收absorption)(分布distribution)(代谢metabolism)(排泄excretion)9/6/20234药理学教研室药动学概念：研究药物的第一节：基本方式

1.被动转运(Passivetransport)，pKa2.主动转运(Activetransport)3.摄粒作用（胞饮）与排粒作用(Endocytosis&Exocytosis)——药物的跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、排泄等整个体内过程。9/6/20235药理学教研室第一节：基本方式1.被动转运(Passivetrans被动转运(Passivetransport)被动扩散(Passivediffusion)

顺浓度梯度：膜两侧浓度相等时转运停止不耗能、无竞争性分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜9/6/20236药理学教研室被动转运(Passivetransport)被动扩散(Pa主动转运(Activetransport)需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。

9/6/20237药理学教研室主动转运(Activetransport)需载体、耗能、不需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运9/6/20238药理学教研室需要载体主动转运消耗能量逆浓度差转运8/3/20238药理学不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散－被动扩散顺浓度差转运不消耗能量9/6/20239药理学教研室不需要载体简单扩散－被动扩散顺浓度差转运不消耗能量8/3/2弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄。pKa:药物在溶液中50％离子化时的pH9/6/202310药理学教研室弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而

离子障（iontrapping）离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障

[非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]9/6/202311药理学教研室

转运规律的应用举例弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收

9/6/202312药理学教研室转运规律的应用举例弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被体液pH对药物简单扩散的影响体液pH 弱酸性药弱碱性药 酸性非离子型多非离子型少脂溶性高脂溶性低扩散易 扩散难碱性非离子型少非离子型多脂溶性低脂溶性高扩散难 扩散易9/6/202313药理学教研室体液pH对药物简单扩散的影响体液pH 弱酸性药第二节：药物的体内过程

一、药物的吸收A

二、药物的分布D

三、药物的代谢M

四、药物的排泄E9/6/202314药理学教研室第二节：药物的体内过程一、药物的吸收A8/3/2023一、药物的吸收Absorption——药物从体外或给药部位进入血液循环（体循环）的过程大多数药物通过被动转运吸收药物作用的快慢与其吸收速度相关9/6/202315药理学教研室一、药物的吸收Absorption——药物从体外或给药部位进影响药物吸收的因素1.药物的理化性质2.药物的剂型3.吸收的环境4.给药途径等9/6/202316药理学教研室影响药物吸收的因素1.药物的理化性质8/3/202316药理不同给药途径起效速度排序：

静脉注射>吸入给药>肌内注射>皮下注射>直肠或舌下给药>口服液体药剂>口服固体药剂>皮肤给药

口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道，有“首关消除”9/6/202317药理学教研室不同给药途径起效速度排序：静脉注射>吸入给药>肌内注射>消化道吸收

首关消除(第一关卡效应,

firstpasselimination):

某些脂溶性较高或在肝内代谢灭活的药物在吸收过程中,通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活,使进入体循环的有效药量减少。

舌下或直肠给药,可使药物直接进入体循环,无首过消除影响,因此起效快，用药量减少,不良反应也减轻。

9/6/202318药理学教研室消化道吸收首关消除8/3/202318药理学教研室首关消除9/6/202319药理学教研室首关消除8/3/202319药理学教研室二、药物的分布Distribution

定义：药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）9/6/202320药理学教研室二、药物的分布Distribution

定义：8/3/2与血浆蛋白结合的药物性质和特点暂失药理活性；不能被动转运(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)；有饱和性，结合是竞争性的；可以再解离(是一种储存形式)9/6/202321药理学教研室与血浆蛋白结合的药物性质和特点暂失药理活性；8/3/2023血浆蛋白结合DD+PDP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.

9/6/202322药理学教研室血浆蛋白结合DD+PDP8/3药物与血浆蛋白结合的临床意义

两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒如老年人，慢性肾炎，肝硬化等)。

9/6/202323药理学教研室药物与血浆蛋白结合的临床意义两种结合率高的药物可能竞争与同三药物的生物转化（代谢，消除方式Ⅰ）

代谢与排泄共称消除吸收

代谢(Metabolism)

排泄

第一相反应

第二相反应药物

结合

转为活性

结合药物保持活性

结合

失活

结合药物脂溶性

水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代谢产物药物氧化、还原、水解9/6/202324药理学教研室三药物的生物转化（代谢，消除方式Ⅰ）

代谢与排泄共称消除吸收肝药酶——细胞色素P-450酶系统(cytochromeP450，CYP)

是促进药物生物转化的主要酶系统专一性低,能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大其活性能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受——酶的诱导作用能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒——酶的抑制作用

9/6/202325药理学教研室肝药酶——细胞色素P-450酶系统(cytochromeP四、药物的排泄（消除方式Ⅱ）

Excretion

1.肾小球过滤：主要排泄方式（原形药物）影响重吸收的因素2.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性,可被竞争抑制3.胆汁排泄肝肠循环(Hepato-enteralcirculation)4.其它：肺，肠道，乳汁等排泄途径9/6/202326药理学教研室四、药物的排泄（消除方式Ⅱ）Excretion1.肾小球

肾脏是药物的主要排泄器官也可通过胆汁,唾液,汗液，粪便和肺部排泄9/6/202327药理学教研室肾脏是药物的主要排泄器官8/3/202327药理学教研室

有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）肝肠循环药物在肝内与葡萄糖醛酸等结合后经胆道排入小肠，再被肠道细菌水解经门脉重吸收入血液循环

9/6/202328药理学教研室有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争第三节血浆药物浓度的动态变化血浆药物浓度的动态变化，用时药曲线（时量曲线）表示一次给药的时药曲线连续多次给药的时药曲线9/6/202329药理学教研室第三节血浆药物浓度的动态变化血浆药物浓度的动态变化，用时药曲

一次给药血浆药物浓度的动态变化药时曲线Cmax

Tpeak

t1/2

有效时间

AUC

起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关9/6/202330药理学教研室一次给药血浆药物浓度的动态变化药时曲线起效快慢与吸收速率有AUC意义：1.表示吸收进入血循环药物的相对量和速度2.求参数，如CL、生物利用度9/6/202331药理学教研室AUC意义：8/3/202331药理学教研室生物利用度，F定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度绝对F=

口服后AUC

静注后AUC相对F=

受试药AUC

标准药AUC9/6/202332药理学教研室生物利用度，F定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相连续多次给药的时药曲线一.连续恒速或分次恒量给药，以一级动力学消除的药物的时药曲线1.稳态血药浓度（Css)2.Css的高低与给药总量成正比3.Css的波动幅度与每次用要量成正比4.约经4－5个半衰期达Css二.负荷量－维持量的给药方法9/6/202333药理学教研室连续多次给药的时药曲线一.连续恒速或分次恒量给药，以一级动力临床意义

负荷量,DL:可立即达到有效C的药量维持量,Dm:用于维持有效Css的药量当τ=t1/2时，DL=2Dm9/6/202334药理学教研室临床意义负荷量,DL:可立即达到有效C的药量8/3/20连续恒速给药

9/6/202335药理学教研室连续恒速给药8/3/202335药理学教研室最佳给药方案:每隔一个t1/2给予半个有效量，首剂加倍9/6/202336药理学教研室最佳给药方案:每隔一个t1/2给予半个有效量，首剂加倍药动学参数Css,稳态血药浓度约需5个t1/2达到Css当τ=t1/2时，DL=2最佳给药方案:每隔一个t1/2给予半个有效量,首剂加倍9/6/202337药理学教研室药动学参数Css,稳态血药浓度8/3/202337药理学教第四节：药动学基本参数1消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）

血药浓度下降一半的时间。2．生物利用度（theFractionofBioavailability,F）

不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ

100％A:进入体循环的药量,mg;D:服药剂量,mg

9/6/202338药理学教研室第四节：药动学基本参数1消除半衰期（t1/2，elim药动学参数3.生物利用度（theFractionofBioavailability,F）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ

100％A:进入体循环的药量,mg;D:服药剂量,mg

F＝AUCpo/AUCiv9/6/202339药理学教研室药动学参数3.生物利用度（theFractionof第