卵巢癌的靶向治疗进展

塞旦匿堂盘查!Q!Q生筮2§鲞筮!塑PIIrif,2003。32(1:95-103.Labalettec,RenardCA,NeuveutC,eta1.InteractionandfunctionalcooperationbetweentheLIMproteinFHL2.CBP/p300.andbeta—catenin[J].MolCellBi01.2004.24(24:10689—10r702.WeiY,RenardCA,LahaletteC,eta1.IdentificationoftheLIMproteinFHL3acoactivatorofbeta?cateninJ].JBiolChem。2003。278(7:5188—5194.SamsonT,SmythN,JanetzkyS,ela1.7rheLIM-onlyproteinsFHL2andFHL3interactwithalpha?-andbeta?-subunitsofthemn,ag:lealpha7betaIintegrinreceptor[j].JBiolChem,2004,279(27:2864l-28652.GuntherT,Polic,MullerJM,eta1.Fhl2deficiencyresultsinosteopeniaduetodecreasedactivityofagteoblasts[J].EMB0J,2005,24(17:304—93056.LahaletteC,NouetY,LevillayerF,eta1.TheLIM-onlyproteinFHL2mediatesrag-inducedtransformationthroughcyclinDlandp53pathways[J].PLoSOne,2008,3(11:e3761.HanW。wuz,ZhaoY,ela1.FHL2interactswithandactsasafunctionalrepressorofId2inhumanneuroblastomacells[J].NucleicAcidsRes,2009.37虽然手术+铂类/紫杉醇联合化疗的治疗方案有效改善了卵巢癌患者的生存率,但复发率却超过85%。复发性卵巢癌容易产生化疗药物耐药性.而新的化疗药对这些患者的效果并不理想。一项川期试验显示.脂质体阿霉素和托泊替康在铂类敏感患者中有

明显应答反应，而对于铂类耐药患者.这两种药物的应答率只有12.3%和6.5%…。显然，我们需要新的治疗途径来改善患者的长期生存率和清除耐药肿瘤细胞，个体化的靶向治疗便愈显重要。近年来卵巢癌靶向治疗方法飞速发展，靶向药物种类繁多。下doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2010.03.084作者单位：200025上海市，上海交通大学附属瑞金医院妇产科通信作者:喇端端通信作者:喇端端E-mail:laduanduan2005@(12:3996—4009.HayaahiH，NakagamiH，TakamiY，ela1.FHL-2suppressesVEGF—inducedphosphatidylinositol3-kinase/Aktactivationviainteractionwithsphingosinekinase—l『J].ArteriosclerThrombVaseBiol。2009。29(6:909—914GeniniM，SchwalbeP，SchollFA，eta1SubtractivecloningandcharacterizationofDRAL，anovelLIM-domainproteindown-regulatedinrhahdomyosareoma[J].DNACellBiol，1997，16(4:433—442.KinoshitaM，NakagawaT，ShimizuA，eta1.Differentlyregulatedandrogenreceptortranscriptionalcomplexinprostatecancercomparedwithnormalprostate[J].IntJUr01.2005,12(4:390—397MorganMJ,WhawellSA.ThestructureofthehumanLIMproteinACTgeneanditsexpressionintumorcelllinesfJ1.BiochemBiophysResCommun,2000,273(2:776-783.RossME,MahfouzR,OnciuM,eta1.Geneexpressionprofilingofpediatricacutemyelogenousleukemia【J].Blood,2004,104(12:3679—3687.WeiY,RenardcA,LabaletteC,ela1.IdentificationoftheLIMproteinFHL2a8acoactivatorofbeta—catenin[J].JB卵巢癌的靶向治疗进展崔晓娟喇端端面分类作以综述。1肿瘤血管发生抑制剂血管生成作用对正常卵泡成熟和黄体形成都必不可少。多项研究表明微血管密度和血管内皮生长因子(VEGF与疾病范围、进展时间、生存率及腹水形成有关。目前.和卵巢癌血管发牛有关的药物有多种作用途径.包括连接VEGF.A或VEGF受体.抑制受体酪氨酸激酶活性和下游分子.或者靶向咬合脆性肿瘤血管。1.1贝伐单抗贝伐单抗(bevacizumab,avastin是第一个人源化的抗VEGF单克隆抗体，可以封闭VEGF，阻断VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁徙、存活;抑制内皮细胞通透性以及一氧化氮和组织因子的产生,抑制肿瘤血管生成;从而抑制肿瘤生长和腹水形成。已被FDA批准用于结肠癌的一线治疗。Wnisht等f2A回顾分析了贝伐单抗在62例复发性卵巢癌患者中的作用。其中12例单药治疗.50519Chem,2003.278(7:5188-5194.KahlP,GullottiL,HeukampLC,ela1.Androgenreceptorcoactivatomlysinespecifichistonedemethylase1andfourandahalfL1Mdomainprotein2predictriskofprostatecancerrecurrence[J].CancerRes,2006,66(23:l134一111347.WangJ。YangY,XiaHH,ela1.SuppressionofFHL2expressioninducescelldifferentiationandinhibitsgastricandcoloncarcinogenesis[J].Gastroente—rology,2007,132(3:1066-1076.Campo.FernandezB,MorandellD,SanterFR。eta1.1dentifieationoftheFHL2transcriptionalcoactivator幽anewfunctionaltargetoftheE7oncoproteinofhumanpapillomavimstype16[J].JVirol,2007,81(2:1027-1032.BorczukAC,ShahL,PearsonGD,ela1.Molecularsignaturesinbiopsyspecimensoflungcancer[J].AmJRespirCritCareMed,2004,170(2:16—7174GabrielB,FischerDC,Orlowska?VolkM。etal.ExpressionofthetranscriptionaleoregulatorFHL2inhumanbreastcancer:aclinicopathologicstudy[J].JSocGynecolInvestig.2006.13（1:69-75.（收稿:2009--08—19编辑:袁宁例联合化疗药物,结果显示联合用药组缓解率为43%.单药组缓解率为10%,总缓解率达到36%,效果比较明显。Garcia等-3j将贝伐单抗和几服低剂量环磷酰胺联用的U期临床试验结果显示,24%的复发性卵巢癌患者有应答，平均缓解时间和生存时间分别是7.2和16.9个月.疗效肯定。在其他一些贝伐单抗、卡铂和紫杉醇等联用治疗晚期卵巢癌的临床试验中,疗效也都值得关注。试验中贝伐单抗产生的主要副作用有高血压、疼痛和胃肠道穿孔等。1.2VEGF-TrapVEGF—Trap（aflibercept是一种特殊的抗血管生成物.能结合VEGF并使其失活。由IgG恒定区和两种不同的VEGFR（VEGFR.1、VEGFR.2融合而成.它有着和贝伐单抗相似的作用。一项有200例复发性铂类耐药卵巢癌患者参与的随机双盲多中心的U期临床试验i4]正在进行，给予患者每周2次使用万方数据520VEGF.Trap（2或4mg/kg,静脉注射目前45例患者的初步试验结果显示ll%有应答.副反应为头痛（38%、无力（36%、言语障碍（33%、恶心（24%、腹泻（18%和高血J矗（16%。2008年ASCO年会h—篇关于VEGF.Trap用于控制恶性腹水的初步报道显示12例伴腹水的晚期卵巢癌患者接受2周1次VEGF-Trap（4mg/妇,静脉注射后,接受穿刺抽液治疗的时间都有不同程度的延长,严重副反应主要包括肠梗阻、恶心呕吐等,后继试验结果还有待报道。1.3SorafenibSorafenib（BAY43-9006、是一种几服小分子多种激酶抑制剂.具双重抗肿瘤作用,一方面通过靶向抑制Raf-l激酶来抑制MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤，圭长，另一方面通过抑制VEGF受体1/2/3来间接抑制肿瘤生长。Sorafenib目前已被批准用于晚期肾癌的治疗。，有关Sorafenib联合吉西他滨治疗卵巢癌的一项U期临床试验结果【5】最示:6/18例患者达到部分缓解，应答率为33%,严重副反应包括淋巴细胞减少、血小板减少、高IlfL压、白细胞减少和低钾血症°Azad等_6将贝伐单抗和Sorafenib联用治疗39例肿瘤患者，其中的13例卵巢癌患者巾有6例部分应答，但是患者较易耐受的给药方案还有待探索。可见，Sorafenib在实体肿瘤方面有一定的使用前景。还有一雌靶向VEGFR胞内酪氨酸激酶成分的口服制剂在进行U期试验，如PazopanibSunitinib和Cediranib。根据一些早期报道.10%T5%箩tJ巢癌患者对这些药物有应答.但尚无其他报道。2EGFR抑制剂EGFR在70%的卵巢癌中过度表达.与预后不良和耐药性有关。目前这方面主要药物有EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Erlotinib和Gefitinib和EGFR单克隆抗体(Cetuximab和Matuzumab。2.1GefitinibGefitinib(Iressa.ZDI839是一种可门服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,能抑制表皮牛长闪子(EGF的信号传导，同时还具有抗血管生成的作用，已被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。最近Servidei等:，］的研究发现化疗耐药细胞系对Gefitinib更敏感，原因在于耐药细胞HER2、HER3过表达和组成性磷酸化.提示Gefitinib不但能抑制EGF信号转导。也能抑制HER3介导的AKt活化.可以用于耐药性卵巢癌的联合治疗。GOG的一项H期临床试验显示，对30例卵巢癌患者给予Gefitinib500ms/a.有4例患者缓解期超过6个月，应答率4%.疾病稳定率11%，主要副作用为腹泻(30%和皮疹(15%，并发现反应好的患者有EGFR催化结构域的突变。该研究结果提示.在未筛杏EGFR突变情况的患者中使用Gefiinib可能意义小大，而对有EGFR突变的患者Gefitinibnr能会有一定的疗效漓.所以Gefitinib适用于EFGR阳性肿瘤患者。Gefilinib和其他药物联用的治疗结果也有报道。Pautier等-9J将Gefitinib和卡铂、紫杉醇联用治疗卵巢癌.68例患者中45%有应答，31%疾病稳定，其中铂类耐药和敏感患者的中位缓解时间分别是6和9个月，中佗生存时间分别为16.6和25.3个月，副作用主要有腹泻、白细胞减少、贫血等。更新的临床实验结果有待报道。2.2西妥昔单抗有大量的体外实验表明两妥昔单抗(Cetuximab可诱导EGFR产牛二聚化和内陷.限制受体活性.限制Gl阻滞点。提高p27kiplCIK抑制剂水平,增加细胞凋亡和抑制血管生成。西妥昔单抗在结卣肠癌和头颈部癌中表现fH较高活性,但在一项单独使用西妥昔单抗治疗卵巢癌的U期临床试验中.25例患者中几乎没有应答,中位缓解期只有2.1个月，1年生存率54.8%.显/J;单独用药治疗效果不佳30j。另有一项U期试验将西妥昔单抗加入到卡铂/紫杉醇标准化疗放方案巾，38例卵巢癌患者巾位缓解时间为14.4个月，其巾有38.8%的患者达到18个月，严重副作用有自细胞减少(12.5%、低镁血症(12.5%和过敏(7.5%等，患者可以耐受，但缓解时间没有明显延长[11]11。2.3ErlotinibErlotinib应用于卡铂和多西他赛联用的实验中，52%患者有应答，中位缓解期12.5个月，中位生存期达到37个月，但93%患者都m现了白细胞减少，其他的副反应还有腹泻、皮疹、无力、脱水等in】。Nimeiri等[u】进行了一项关于贝伐单抗和Erlotinib联合用于治疗复发性卵巢癌、原发腹膜癌和输卵管癌的多中心11期试验，共13例患者参与。7例可达到疾病稳定，但患者产生了严重的贫血、呕吐、腹泻的副反应，由于疗效并未优于单药治疗,且有胃肠道穿孔的可能性,此实验终止:,Erlotinib与其他药物联用的效果还有待临床试验。3仅叶酸受体(a.FR抑制剂据报道,Ot.FR在卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌中过度表达.可能与肿瘤细胞叶酸利用字增加有关。超过90%的非黏液性上皮卵巢癌过度表达n.FR.表达塞塑匿堂盘查!Q!Q生筮;!鲞笙塑水平和肿瘤恶性程度有关。Farletuzumab(MORAb.003是一种针对Ot.FR的人源化IgGI抗体制剂.町抑制Ot.FR过度表达细胞的牛长.并激活抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。，目前Farletuzumab作为单一药剂，以及结合标准化疗(卡铂和紫杉烷对第一次复发的铂类药物敏感卵巢癌患者进行治疗的n期试验已经完成•结果显爪患者有较好的耐受性和肿瘤客观反应，关于此药的珊期试验正在进行中。BGC945.—种胸苷酸合成酶强力抑制剂•町高选择性针对Ot.FR，很快将投入临床试验。4聚ADP核糖聚合酶(PARPPARP是修复DNA单链断裂的关键酶,PARP抑制剂可导致DNA断裂单链积聚，造成复制分叉时DNA双链断裂。正常细胞nr以有效修复DNA双链断裂.乳腺癌易感基因(BRCA1和BRCA2蛋白对于同源重组机制修复DNA双链和维持基因组稳定很重要。如果体细胞突变或基因沉默造成BRCAl或BRCA2缺失.其他DNA非同源修复机制就会被启用,最后造成染色体不稳定和细胞死亡。所以。对BRCA突变者使用PARP抑制剂可引发细胞非同源修复机制,最终造成细胞死亡。AZD2281(Ku.0059436是一种几服有效的新型PARP抑制剂.可诱导肿瘤(BRCA缺陷肿瘤在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。已有研究证实AZD2281在体内外对于BRCA缺陷的乳腺癌有较好的疗效.但关于卵巢癌的报道较少。一项关于AZI2281的I期临床试验中，50例BRCA突变的卵巢癌患者(含l例输卵管癌和2例原发性腹膜癌接受不同剂量药物治疗.其中41例为BRCAI突变.8例为BRCA2突变。在可进行疗效评价的46例患者中有41%达到了完全或者部分缓解(RECIST标准，另外11%患者获得至少4个月的疾病稳定期，总临床有效率达到了52%.在铂类抵抗、耐药和敏感的患者中都有效fU铂类敏感患者组效果更明显.毒副作用丰要为轻微的胃肠道反应，另外也观察到轻微的骨髓抑制.毒副反应较/Ix[141。现在有一项U期随机临床试验正在进行，比较Ku.0059436和多柔比星脂质体对于BRCA突变卵巢癌患者的治疗效果(NC7I"00628251。5其他5.1EpothilonesEpothilones是具有细胞毒作用的十六元大环内酯类化合物,具有促微管蛋白聚合的特性，町竞争性万方数据塞旦匡堂苤查呈Q!Q堡筮!垒鲞箜刼抑制紫杉醇。其抗肿瘤机制与紫杉醇非常相似.有显著的抗肿瘤活性及较广的抗肿瘤谱.并且可抑制肿瘤细胞多药耐药性。目前有5种Epothilones正处于临床试验中.一项关于patupilone(epothilone-B,EP0906的I/II期试验有31例复发性卵巢癌患者参与，分别接受从6.5ms/m2至10rag/m2不冋剂量patupilone单药治疗.在29例可评估的患者中,90%接受过紫杉醇治疗,用药后较严重的副反应有腹泻、无力和呕吐。最后对19例患者进行RECIST标准评估.有7例达到SD(1例PR和1例CRE15]。还有一项关于patupilone和卡铂联合治疗用于晚期实体肿瘤(卵巢和腹膜肿瘤的I期试验结果显示,29例患者中有22例CAI25水平有下降。8例患者获得完全或部分缓解.3例患者达到疾病稳定『l“。5.2TJ。K286TI。K286是谷胱甘肽前体.可被谷胱什肽一s一移换酶释放的町诱导细[3][4][3][4]胞凋亡亲电子片段(GST—pi活化，促进细胞凋亡。在一项II期试验中，对36例化疗耐药卵巢癌患者使用TLK286(1000ms/mz，结果显示有15%患者缓解.其中1例达到长期CR.50%患者达到疾病稳定.并且副作用较小7j。一项川期临床试验正在进行中，评价TLK286/卡铂联用、多柔比星脂质体分别作为二线治疗方案对于247例铂类药物耐药卵巢癌患者的疗效，现在部分患者的实验结果显示.肿瘤客观缓解率分别为31.6%和10.5%.此实验的最终结果值得期待。6总结卵巢癌治疗药物在过去的10年里得到了巨大发展.目前以发病机制为基础的务种靶向治疗方法研究都正在进行中.当我们更加深入地了解肿瘤发病机制.包括基因和信号转导途径，我们就可以进入一个全新的治疗领域，针对每个患者的发病原因有的放矢地选择治疗方案。在卵巢癌的信号转导途径、细胞因子和基因水平还有许多值得研究的靶点.将来.卵巢癌的治疗应该根据患者量身而定.以获得最好疗效和最小的毒副反应。7参考文献[1]GordonAN，FleaglejT，GuthrieD，eta1.Recurrentepithelialovariancarcinoma:arandomizedphaseIllstudyofpegylatedlipommaldoxorubucinversustopotecan[2][7][8][9][J].JClinOncol,2001,19(14:3312-3222.WrightJD,SecordAA.NumnomTM.eta1.Amulti—institutionalevaluationoffactorspredictiveoftoxicityandefficacyofbevacizumabforrecurrentovar觚cancer[J].IntJGynecolCancer,2008,18(3:400一406.GarciaAA,HirteH,FlemingG,eta1.PhaseIIclinicaltrialofbevacizumabandlow—dosemetronomicoraleyclophos?phamideinrecurrentovariancancer:atrialoftheCalifornia,Chicago,andPrincessMargaretHospitalphaseIIconsoRia[J].JClinOncol,2008,26(1:76-82.TewWP,ColomboN,RaCoquardA,etal.VEGF~Trapforpatients稍tilreeurrentplatinu__resistantepithelialovariancancer:preliminaryresultsofarandomized,muhicentrephase1Istudy[J].ProeAmSoeClinOneol,2007,25(l8s:5508a.WelehS,HiaeH,SehilderRJ,etal.Phaselistudyofsorafenib(BAY43.90006ineombinationwithgemeitabineinreeurrentepithelialovariancancer:aPMHphase1Iconsortiumtrial[J].ProeAmSocClinOncoI,2006,24(18s:5084a.AzadNS,PosadasEM,KwitkowskiVE,eta1.Combinationtargetedtherapywithserafenibandbevacizumabresultsinenhancedtoxicityandantitumoractivity[J].JClinOneol,2008,26(22:3709—3714.ServideiT,RiccardiA,MozzettiS,eta1.ChemoresistanttumorcelllinesdisplayalteredepidermalgrowthfactorreceptorandHER3signalingandenhancedsensitivitytogefitinib[J].IntJCancer.2008,123(12:293—92949.SchilderRJ,SillMW.ChenX,eta1.Phase11studyofgefitinibinpatientswithrelapsedorpersistentovarianorprimaryperitonealcarcinonlaandevaluationofepidermalgrowthfactorreceptormutationsandimmunohistoehemicalexpression:aGynecologicOncologyGroupStudy[J].ClinCancerRes,2005,1l(15:5539—5548.PautierP,JolyF,KerbratP,eta1.Gefitinibincombinationwithpaelitaxelandcarboplatinassecond.1inetherapyfor52lovarian,tubalorperitonealadenocar-cinoma:FinalresuItsofapha乖study[J].JClinOncol,2007,25(185:5566.[10]SchilderRJ,PathakHB,LokshinAE,eta1.Phase11trialofsingleagentcetuximabinpatientswithpersistentorrecurrentepithelialovarianorprimaryperitonealcarcinomawiththepotentialfordoseescalationtorash[J].GynecolOncol,2009,113(1:2—127.KonnerJ,SchilderRJQeRosaFA,etaJ.Aphasestudyofcetuximab/paelitaxel/carboplatinfortheinitialtreatmentofadvaneed—stageovarig.primaryperitoneal,orfallopiantubecancer[J].GynecolOncol,2008,llO(2:140—145.VaseyPA,GoreM.WilsonR,eta1.AphaseIbtrialofdo