第十讲EGFRIs所致皮疹的治疗观察及护理

第十讲 EGFRIs所致皮疹的治疗观察及护理福建省肿瘤医院24区腹部肿瘤内科唐静姬.表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，在多种恶性肿瘤中存在过表达，使其成为抗肿瘤生物制剂治疗的重要靶点。针对该靶点的表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)包括抗EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗)和酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼等)，与传统的化疗药物相比，EGFRIs作用特异性强，在临床上取得了较好的疗效。接受EGFRIs治疗的部分患者特征性的剂量依赖性皮肤黏膜不良反应，包括皮疹、甲沟炎、皮肤干燥和瘙痒等，其中以座疮样皮疹最为常见。60%——80%的晚期肠癌患者在接受EGFRIs治疗时会出现皮疹，对患者的治疗依从性和治疗选择都产生了重要影响。有效的皮肤反应管理，对患者的生活质量和抗EGFR治疗至关重要。一、EGFRIs相关皮肤不良反应的发生机制在皮肤的正常上皮组织中存在EGFR,EGFR通路调控表皮正常的生长分化过程、促进伤口愈合，与免疫稳态和屏障功能的维持息息相关。EGFRIs通过抑制EGFR信号通路，导致趋化因子如IL-1、TNFa等表达的增加、免疫细胞如淋巴细胞、中性粒细胞的募集，从而干扰表皮结构，导致正常表皮屏障功能障碍。二、EGFRIs相关皮疹的识别座疮样皮疹是最常见且发生最早的皮肤不良反应，通常在治疗后「2周内发生，在治疗结束4周内完全缓解。有研究表明，患者使用EGFRIs治疗时，其皮脂腺和毛囊会发生分化改变，在细胞中可以检测到巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞，提示皮疹的发生可能与炎症反应有关。皮疹常累及皮脂腺丰富的部位，如面部、头皮、上胸部和背部，严重时可累及臀部和四肢。座疮样皮疹形态相对单一，很少形成粉刺和囊肿，伴瘙痒，下肢可受累。座疮样皮疹表现为表皮和(或)真皮层炎症以及毛囊炎症(包括毛囊炎和毛囊周围炎)，呈中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等混合性炎性细胞浸润，以中性粒细胞为主。三、EGFRIs相关皮疹的分级根据不良事件常用术语评定标准(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)5.0版，EGFRIs相关皮疹的分为5级，见下图。NCICTCAEv5.0对于抗EGFR座疮样皮疹的分级1级丘疹和/或脓疮覆盖＜10%体表面积(bodysurfacearea,BSA),伴或不伴有瘙痒或触痛。2级丘疹和/或脓疮覆盖10%-30%的体表面积，伴或不伴有瘙痒或触痛。影响心理健康。工具性日常生活活动受限。丘疹/脓疱累及范围＞30%BSA但症状轻微者。3级丘疹和/或脓疮覆盖＞30%的体表面积，且伴中至重度症状。自理性日常生活活动受限。需要口服抗生素治疗的局部继发感染。4级危及生命；需要静脉抗生素治疗的广泛继发感染；皮疹累及范围及症状不限。5级死亡四、EGFRIs相关皮疹的防治策略及护理EGFRIs相关皮疹的发生不仅损害患者身心健康，还可加重其经济负担。有研究表明，丘疹脓疱型皮疹造成患者外观和社交功能的不良影响，对患者造成心理和生理的不适；及时的治疗和处理有助于改善患者情绪,提高患者对治疗的依从性和生活质量；早期及时处理轻症皮肤不良反应,可有效防止皮疹的进展加重，从整体上减少治疗皮肤不良反应所需的花费。因此，有必要采取适当的防治策略，包括预防性治疗和对症治疗，以应对皮肤黏膜不良反应，帮助患者缓解焦虑，减轻皮疹对生活质量的影响。（一）座疮样皮疹常用的药物治疗.当皮疹中存在脓疱时：首选抗生素类外用药，如克林霉素、红霉素、夫西地酸或复方多黏菌素。.当皮疹未见脓疱且仅有红斑丘疹时：可首选糖皮质激素类及钙调磷酸酶抑制剂类药物。面部首选钙调磷酸酶抑制剂类，如1%此美莫司乳膏和0.03%〜0.1%他克莫司软膏；躯干四肢首选糖皮质激素类，根据严重程度，可从弱效激素如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏开始，无改善再选择糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素。外用药物涂抹于发疹处，每天2次。.丘疹脓疱型皮疹的系统用药主要为口服四环素类抗生素。当皮疹范围累及头面部和躯干，且瘙痒症状明显时：首选口服四环素类抗生素，即米诺环素或多西环素。诺环素50mg/bid；或多西环素100mg/bid,疗程4〜6周。（二）座疮样皮疹的分级治疗.一级皮疹：不必调整抗肿瘤靶向药物的剂量，可外用2.5%丁酸氢化可的松及抗生素软膏（如克林霉素或硫酸新霉素），直至皮损消退。若伴有皮肤瘙痒，则可酌情考虑使用抗组胺药物对症处理。.二级皮疹：在一级皮疹处理的基础上，可以加用他克莫司软膏或口服多西环素（或米诺环素）。一级和二级皮疹，用药后需评估2周，皮疹若无明显改善则需要按下一级进行处理。.三级及以上皮疹：应根据患者的皮疹严重程度以及患者本人治疗的依从性，调整EGFRIs剂量。除了维持二级治疗以外，需系统使用糖皮质激素，推荐剂量为0.5mg/kg/d,连续5d。经2周评估后，若皮疹无改善，则需要考虑停用靶向药物，待皮疹降级后可尝试再次恢复使用。如果患者瘙痒明显，甚至严重影响睡眠，可以加用普瑞巴林等药物，以减轻不适感。其他可能有益的治疗方案：（1）在一项随机双盲H期临床试验中，对于接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者，外用维生素K1软膏可以预防EGFRIs相关皮疹的发生；对于已发生皮疹的患者，外用维生素K1软膏可以在几周内使皮疹改善；然而，由于维生素K1可拮抗EGFRIs的抗癌作用，相关研究正致力于改良维生素K1乳膏的配方以减少维生素K1的透皮吸收。（2）有研究显示，局部外用多西环素（每天2次）作为使用西妥昔单抗或帕尼单抗期间的辅助用药是安全且耐受性良好的，可能预防皮疹的发生，尤其是严重的皮疹。（3）有案例报道大肠癌患者使用西妥昔单抗后出现座疮样皮疹，局部外用芦荟后使皮疹改善，未出现任何副作用。（4）有研究显示，金银花煮水湿敷对西妥昔单抗导致的皮疹有确切的疗效，方法简便易行，安全经济，易于患者接受。（5）有限证据表明中草药在治疗EGFRIs引起的皮疹方面具有临床有效性和良好安全性，代表配方有小风散，但仍需更高质量临床证据来进一步确定其有效性。（三）护理.健康教育：防晒和皮肤保湿：避免长时间暴露在阳光直射下，以避免加重座疮样皮疹；建议患者采取适当的防晒措施，防晒建议包括出门打伞、戴宽沿帽、穿长袖上衣及长裤、使用防晒系数（sunprotectionfactor,SPF）三30的防晒霜；保持皮肤的清洁与湿润，洗澡及洗脸水温不宜过高（W4CTC）；建议每次温水洗浴后适当涂抹保湿乳剂或霜剂；尽量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清洁皮肤；经常使用不含添加剂或酒精的面霜和/或沐浴油，避免使用可能导致皮肤干燥的产品（如：热水、含酒精的化妆品）；足部涂抹润肤霜可预防皮肤皱裂。.日常皮肤黏膜护理：应尽量保持手足干燥，在没有充分保护的情况下，不要在水中浸泡太长时间；治疗期间穿舒适透气的鞋子；定期修剪指（趾）甲，避免指（趾）甲外伤；穿宽松棉质衣物，避免接触皮肤刺激物。对于出现口腔黏膜不良反应的患者，有必要评估患者牙齿矫正器（如：牙套、假牙等）的使用情况，因其可能加重口腔黏膜炎症；建议进食软质、清淡、温热且易于消化的食物，避免进食粗糙、辛辣、热烫的食物；适当多喝水，使用润唇膏以避免唇部干燥鞭裂；假后及时清洁口腔，养成良好的口腔护理习惯。五、总结尽管EGFRIs相关座疮样皮疹有较高的发生率，大部分通过预防和规范的处置进行有效防控的。在接受EGFRIs治疗之前，应告知患者可能出现的皮肤黏膜不良反应，如座疮样皮疹、皮肤干燥症等，说明皮肤不良反应的出现往往预示EGFRIs治疗有效，并鼓励患者坚持温和清洁，合理保湿，修复皮肤屏障等基础预防措施。建议肿瘤科医生和皮肤科医生建立合作小组模式，便于沟通患者的治疗和处理；可通过互联网医疗的模式，方便患者在出现皮肤症状后和肿瘤科/皮肤科医生进行及时的沟通、得到及时的治疗。在接受抗肿瘤靶向治疗后，若患者发生3级以上EGFRIs相关皮肤黏膜不良反应时，建议通过肿瘤科、皮肤科、药剂科、伤口护理专家的多学科诊疗（multi-disciplinarytreatment,MDT）团队，制定个性化的治疗方案，进行有效的皮肤反应管理，提高患者的生活质量，保证抗肿瘤治疗的顺利进行。附单项选择题：肠癌患者接受抗EGFR治疗最常见的皮肤不良反应是（）。A.座疮样皮疹 B.皮肤瘙痒 C.干燥症D.色素沉着EGFRIS导致的皮疹通常在治疗开始后（）出现。A.第1周 B.第2周 C.第3周 D.第4周EGFRIs导致的皮疹的好发部位是（）。A.四肢 B.手掌心 C.足底D.面部、头皮、胸部、后背上部EGFRIs导致的皮疹通常在治疗结束后（）完全缓解。A.1周内B.2周内C.3周内 D.4周内NCICTCAEv5.0将抗EGFR导致的皮疹总共分为（）级。A.2 B.3 C.4 D.5.以下哪些措施不能有效预防和减少EGFRIs导致的皮肤不良反应的发生（）。A.温水洗脸 B.穿合成纤维的衣服C.不使用肥皂 D.使用防晒霜.林某，男，72岁，肠癌，接受西妥昔单抗治疗后1周，出现皮肤丘疹，大于30%体表面积，伴瘙痒，自理性日常生活活动受限，根据NCICTCAEv5.0,该患者发生了（）级皮肤不良反应。A