肝炎病毒课件

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

病毒性肝炎的临床特征

乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功能损害黄疸病毒性肝炎的临床特征

乏力与肝脏炎症有关的病毒

肝炎病毒巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黄热病毒与肝脏炎症有关的病毒肝炎病毒甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)

戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相关病毒（HGV、TTV）

肝炎病毒的类型甲型肝炎病毒（HAV)肝炎病毒的类型甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒。甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为

第一节

甲型肝炎病毒

（HepatitisAvirus）

第一节甲型肝炎病毒

（HepatitisAviru甲型肝炎病毒甲型肝炎的病原体甲型肝炎

世界性急性传染病占病毒性肝炎的50％年发病数超过200万肝炎病毒课件1973年Feinstone首次从病人粪便中

发现HAV。1979年Provost和Hilleman首次用原

代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细

胞培养病毒成功。1988年上海暴发HAV大流行。1973年Feinstone首次从病人粪便中一、生物学性状一、生物学性状

1、形态与结构

小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属无包膜，直径27~32nm

基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸有7个基因型肝炎病毒课件HAV电镜图HAV电镜图编码区只有一个开放读码框架（ORF）分为P1、P2、P3功能区

P1区编码VP1、VP2、VP3、VP4

P2和P3区编码病RNA多聚酶、蛋白酶等非结构蛋白

编码区只有一个开放读码框架（ORF）HAV的基因组结构HAV的基因组结构

2、抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶剂

耐酸：在pH3的酸性环境中稳定

不耐热：100℃5

min可使之灭活

在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月2、抵抗力3、培养特性易感动物：

黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴允许性细胞：

Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）

人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等

在培养细胞中生长缓慢，无CPE3、培养特性4、抗原性

HAV抗原性稳定，仅有一个血清型衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性，

可诱导产生中和抗体

4、抗原性二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性

传染源：患者、隐性感染者传播途径：

粪口途径传播密切接触传播潜伏期

15～50

d（平均30

d）传染源：患者、隐性感染者HAV的致病性粪－口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局部淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外HAV的致病性粪－口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局

临床类型：

临床型20%亚临床型45.7%隐性感染34.3%临床类型：甲型肝炎的临床特征肝脾肿大黄疸转氨酶升高血胆红素升高恶心、呕吐、食欲减退、发热一般为自限性疾病，预后良好，不发展成慢性肝炎和慢性携带者。甲型肝炎的临床特征

NK细胞的杀伤作用肝细胞溶解特异性细胞免疫IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。

致病与免疫机制致病与免疫机制

免疫力持久

特异性体液免疫：

HAV

IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右

HAV

IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可

维持多年，对再感染有免疫保护作用。免疫力持久甲型肝炎的临床经过与免疫反应甲型肝炎的临床经过与免疫反应三、微生物学检查法三、微生物学检查法HAV-IgM检测：

早期、快速诊断最可靠的血清学指标

HAV-IgG检测：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果评价或流行病学调查HAV-IgM检测：病原学检查：

RT-PCR法检测HAVRNA

ELISA法检测HAV抗原

免疫电镜法检测病毒颗粒病原学检查：四、防治原则四、防治原则一般性预防

卫生宣传

保护水源

加强粪便管理

搞好饮食卫生毛蚶一般性预防毛蚶

特异性预防

减毒活疫苗我国已广泛使用

灭活疫苗特异性预防第二节

乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,HBV第二节乙型肝炎病毒

HepatitisBVirus,

HBV感染的临床类型

无症状携带者重症肝炎急性肝炎慢性乙肝与肝硬化和肝癌密切相关HBV感染的临床类型

无症状携带者乙肝病毒感染呈全球性分布全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.85亿，占全球人口6%，其中亚洲占2/3，中国占1/325%~40%最终将死于肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因乙肝相关死亡75万例！乙肝病毒感染呈全球性分布全球60亿人口20亿人曾感染HBV，全世界慢性HBV感染地域分布HBsAg地方性流行

8%－高(占全世界人口45%)2%~7%－中(占全世界人口43%)<2%－低(占全世界人口<12%)全世界慢性HBV感染地域分布HBsAg地方性流行8%－高我国乙肝的血清流行概况

我国1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率为9.75%(约1.2亿)，人群HBV总感染率为57.63%。2004年用2002年营养调查血清HBsAg携带率检测结果为9.09％。2006年乙肝血清学流调结果：人群HBsAg携带率为7.18％（9300万），较1992年显著降低，1992年以后出生儿童降低更为显著。肝炎病毒课件

1、形态与结构电镜下HBV呈三种不同形态颗粒：Dane颗粒：直径42

nm完整的病毒颗粒，具传染性小球形颗粒：直径22

nm中空的病毒颗粒，主要含HBsAg

管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成

一、生物学性状1、形态与结构一、生物学性状HBV电镜图HBV电镜图电镜下的HBV电镜下的HBVDane颗粒的结构:外层病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS2

内层病毒的核衣壳，20面体对称含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶肝炎病毒课件HBV结构模式图HBV结构模式图HBV三种颗粒模式图HBV三种颗粒模式图

2、HBV的基因结构与功能

基因组为不完全双链环状DNA

长链（负链），长度固定，3200bp

短链（正链）：长链的50%~100%

负链含4个ORF：

S区、C区、P区、X区2、HBV的基因结构与功能S：表面抗原基因Pre-S2：前表面抗原2基因C：核心抗原基因PreC：前核心抗原基因X：X基因P：P基因Polymerase：多聚酶基因RNaseH：RNA酶H基因S-mRNA：转录S的mRNAC-mRNA：转录C的mRNADR1、DR2：直接重复序列1、2乙型肝炎病毒基因结构模式图S：表面抗原基因乙型肝炎病毒基因结构模式图肝炎病毒课件

S区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成

编码HBsAg、PreS1、PreS2

C区：由前C和C基因

C基因编码核心蛋白HBcAg

Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白

Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg

P区：编码DNA多聚酶

X区：编码HBxAgS区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成

3、HBV的抗原组成

HBsAg（表面抗原）

有四个不同亚型：adr,adw,ayr,ayw有共同的a抗原表位

有两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/r）3、HBV的抗原组成在血液中大量存在诱导产生保护性抗体抗HBs不同亚型间有交叉免疫保护作用诱导细胞免疫反应在血液中大量存在PreS1、PreS2抗原性强与肝细胞表面受体结合特异性抗体有免疫保护作用抗PreS1持续时间长抗PreS2持续时间短（2～3个月）PreS1、PreS2HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面一般不游离于血循环中具有很强的抗原性抗HBc没有免疫保护作用抗HBc-IgM是病毒复制的指标具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应HBcAg（核心抗原）HBeAg游离存在于血中与病毒的复制成正比是病毒复制的指标之一抗HBe具有免疫保护作用Pre-C区突变免疫逃逸HBeAgHBV复制周期

HBV复制周期4、抵抗力HBV的抵抗力较强

对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏

感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10

min、0.5%过氧乙酸、5％次氯酸钠和

环氧乙烷敏感。4、抵抗力二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性

传染源：病人、无症状携带者

传播途径：

1.血液和血制品传播

血液及血制品、注射、外科、牙科手术、

针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤

2.母—婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播

3.性传播及密切接触传播

传染源：病人、无症状携带者致病机制

HBV的致病机制尚未完全清楚免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因

致病机制HBV的致病机制尚未完全清楚1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应

特异性CTL的直接杀伤作用

识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原

直接杀伤靶细胞

细胞因子的抗病毒效应细胞凋亡作用1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫具双重性

细胞免疫是彻底清除病毒的主要因素。

过度的细胞免疫反应引起大面积的肝细胞肝细胞损伤，导致重症肝炎。

细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致慢性感染。细胞免疫具双重性2.体液免疫及其介导的免疫病理反应

特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致Ⅲ型超敏反应免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。2.体液免疫及其介导的免疫病理反应3.自身免疫反应引起的病理损害

HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。

3.自身免疫反应引起的病理损害HBV免疫耐受产生的条件：

1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下

2)HBV宫内感染，HBV特异性淋巴细胞克隆被排除；

3)幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟

4)病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染

4.免疫耐受与慢性肝炎HBV免疫耐受产生的条件：4.免疫耐受与慢性肝炎S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致HBsAg抗原性改变,出现免疫逃逸和“诊断逃逸”。PreC基因的变异：1896ntG-A突变导致第28位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完整的HBeAg。C基因的变异，导致HBcAg抗原位点的改变，出现免疫逃避。病毒变异与免疫逃逸S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致病毒变异与免疫逃逸

过分强烈的细胞免疫大面积肝细胞损伤

爆发型肝炎（重症肝炎）

免疫功能正常隐性感染或急性肝炎

免疫功能低下慢性肝炎或慢性活动性肝炎免疫耐受无症状携带者过分强烈的细胞免疫大面积肝细胞损伤感染后月数乙型肝炎的临床经过与免疫反应感染后月数乙型肝炎的临床经过与免疫反应

HBV抗原、抗体检测血清HBV-DNA检测血清DNA多聚酶检测三、微生物学检查法HBV抗原、抗体检测三、微生物学检查法HBV抗原、抗体检测结果的临床分析

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG结果分析

+－－－－－HBV感染者或无症状携带者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

（大三阳）

+－－+－+

急性感染趋向恢复

（小三阳）

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或无症状携带者

－－++－+乙型肝炎恢复期

－－－－－+既往感

－－+－－－

既往感染或接种过疫苗HBV抗原、抗体检测结果的临床分析HBsAg

HBV感染的重要指标

感染早期出现

急性肝炎恢复后1～4个月内消失

持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者

HBsAb

中和抗体见于恢复期、既往感染、疫苗接种后阳性提示机体对乙肝有免疫力HBsAgPreS1、PreS2与HBV-DNA成正比是病毒复制的指标

PreS1-Ab、PreS2-Ab在恢复期的早期出现阳性提示病毒正在或已经被清除是预后良好的指标PreS1、PreS2

HBcAg不易检出阳性提示病毒颗粒存在血液具有传染性HBcAgHBcAb-IgM

阳性提示HBV处于复制状态，具有强的传染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染HBcAb-IgMHBeAg

阳性提示病毒在体内复制，具有传染性HBeAb

机体获得免疫力病毒复制减弱传染性降低HBeAg两对半检查

HBsAg,HBsAb

HBeAg,HBeAb

HBcAb大三阳

HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)小三阳

HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)两对半检查筛选供血员加强传染源的管理保护易感人群

HBsAg血源疫苗

主动免疫HBsAg基因工程疫苗（CHO细胞）

多肽疫苗、核酸疫苗

被动免疫：HBsAb免疫球蛋白四、防治原则筛选供血员四、防治原则意外暴露后HBV预防如已接种过HBV疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，不用特殊处理如未接种过HBV疫苗，或虽接种过HBV疫苗，但抗-HBs＜10mIU/mL或抗-HBs水平不详立即注射HBIG200~400IU，并同时于不同部位接种一针HBV疫苗(20

g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针(各20

g)。暴露者情况处理意见意外暴露后HBV预防如已接种过HBV疫苗，且已知抗-HBs≥人群婴儿及11岁以下儿童11~19岁少年20岁以上成人血透析及其他高危人群Engerix-B(GSK)Dose(mL)10

g(0.5)10g(0.5)20g(1.0)40g(2.0)**常规程序:0、1、6，三针；母亲HBsAg阳性者出生时接种HBIG；*血透析病人专用；**0、1、2、6，四针，每次于同一部位接种2mL。乙型肝炎疫苗的建议剂量人群婴儿及11岁以下儿童Engerix-B(GSK)Do按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可快速产生免疫应答，但滴度相对较低，均需要在第12个月进行第四剂接种以获得长期保护。即按0-1-2-12程序接种3针20微克/ml效果更好。乙肝疫苗的快速免疫程序按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可无特效疗法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir）

有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）

治疗无特效疗法治疗第三节丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）第三节丙型肝炎病毒

（HepatitisCVirus）形态与结构病毒颗粒呈球型，有包膜直径约50

nm一、生物学性状形态与结构一、生物学性状

HCV的基因结构和功能

基因组为单正链RNA,9.5kb

仅有一个长开放阅读框架（ORF）

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS5

5’3’HCV的基因结构和功能CE1NS1/E2

C区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳

核心蛋白抗原性强，含有多个CTL识别位点。

E1区和E2/NS1区编码包膜糖蛋白E1和E2

具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒在体内持续存在、感染易于慢性化的主要原因。C区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳肝炎病毒课件培养特性

有严格的宿主限制性黑猩猩为敏感动物体外培养困难培养特性

主要经血液及血制品传播潜伏期短（7～33天）感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎二、致病性与免疫性主要经血液及血制品传播二、致病性与免疫性肝炎病毒课件

部分可发展成肝硬化和肝癌

20%慢性肝炎可发展成肝硬化

肝癌患者血中抗-HCV阳性率高

HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎免疫力不稳定、不持久部分可发展成肝硬化和肝癌

致病机制病毒的直接致病作用

病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞免疫病理作用

特异性CTL对肝细胞的杀伤作用致病机制1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA

用于丙型肝炎的快速诊断2.ELISA法检测特异性抗体

用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行

病学调查三、微生物学检查法1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA三、微生

缺乏有效疫苗

缺乏特效药物

最常用的药物IFN-α主要预防措施

筛选供血员控制血制品四、防治原则四、防治原则第四节

丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,HDV）

第四节丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,形态与结构：HDV为缺陷RNA病毒球形，直径35～37

nm，有包膜病毒颗粒内部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成

一、生物学性状形态与结构：一、生物学性状基因组：单负链RNA，约1.7

kb编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg）包膜蛋白HBsAg由HBV编码必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制基因组：单负链RNA，约1.7kb

HDAgHDV形态和结构图HDAgHDV形态和结构图传播途径：

与乙型肝炎相同HDV感染的临床类型：

可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者二、致病性与免疫性传播途径：二、致病性与免疫性感染方式：

有联合感染或重叠感染两种方式联合感染：HBV和HDV同时感染重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化感染方式：致病机制

可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关致病机制1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg

检出HDAg是HDV感染的可靠证据，

也是HDV感染活动的指标2.血清中HDV抗体检测

是目前