肺动脉高压临床诊治进展课件

肺动脉高压

----新的认识与实践

Tel:Email：肺动脉高压----新的认识与实践1肺动脉高压Pulmonaryarteryhypertension

PAH是由肺动脉张力增加和血管重塑联合引起的肺循环阻力升高，以肺动脉压力升高为特点，病情进行性发展的一种致死性心血管疾病。发病率：全球估计影响人群达1.0亿人。

诊断标准：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg。正常人mPAP为（14±3）mmHg，最高不超过20mmHg；运动时平均肺动脉压＞30mmHg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病。静息时mPAP在21～24mmHg之间为临界PH。肺动脉高压Pulmonaryarteryhyperten2最新的肺高血压（PulmonaryHypertension）临床分类1、肺动脉高压(PAH)特发性PAH遗传性PAH3.药物或毒素诱导的PAH继发于其它系统疾病（结缔组织病，HIV感染，门脉高压等）2、肺高压

1、左心系统疾病诱发的肺高压(肺静脉高压)

2、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等

3、慢性血栓栓塞性肺高血压

4、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等最新的肺高血压（PulmonaryHypertension3肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉肺动脉高压后期高流量，低阻力血管低流量，高阻力血管内膜中膜外膜平滑肌肥厚外膜和内膜增生原位血栓丛状病变血管病变形成肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉4PAH形成时对不同分级动脉的病理影响RabinovitchM.JClinInvest.2008;118(7):2372–2379小动脉肌化肌性动脉中膜肥厚小毛细管丢失内弹力纤维板断裂新生内膜形成特征性丛状病变形成PAH形成时对不同分级动脉的病理影响Rabinovitch5McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619PAH的发病机制McLaughlin,V.V.etal.JAm肺动脉高压的临床症状气短、呼吸困难乏力，甚至轻微活动眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时晕厥–最常见的就诊原因下肢水肿，腹胀胸痛，尤其活动过程中无特异性是缺氧和右心衰竭引起的一组症状肺动脉高压的临床症状气短、呼吸困难无特异性是缺氧和右心衰竭引7PAH时胸部X线及心电图检查外周血管稀疏肺动脉段突出右下肺动脉增粗右室扩大PAH时胸部X线及心电图检查外周血管稀疏肺动脉段突出右下肺动8PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小9McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619PAH的诊断方法初始评价病史体格检查胸片ECG评价意义，有助于：可疑PAH超声心动图通气血流扫描经食道超声运动负荷下肺动脉造影胸部CT增强肺功能测试肺功能测试夜间血氧含量监测睡眠呼吸监测HIV检测ANA抗体测定等功能状态评价右心导管其它结缔组织病血清学检测血管扩张反应测试容积负荷测定左心导管检测发现右房右室大，右室收缩压高，左心系统疾病，先心病等慢性肺血栓通气功能气体交换功能评价睡眠障碍HIV感染，硬皮病，SLE，类风关基本状态评价判断预后证实PAH获得血流动力学资料获知血管扩张反应性McLaughlin,V.V.etal.JAm10级别I级II级III级IV级WHO功能状态评价分级体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作PAH的功能状态分级级别I级II级III级IV级WHO功能状态评价分级体力11肺高血压管理-----三个急切医学需求1、长期和短期预后的评价2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗肺高血压管理-----三个急切医学需求1、长期和短期预后的评126分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标优点缺点简单；花费少；临床应用经验已积累较多；基础6MWD与病情密切相关：心功能功能分级生活质量远期存活在病情较轻的患者缺乏准确性（天花板效应）；6MWD的变化并不能真正反应长期的病情变化以及死亡率：1.GablerNBetal.Circulation.2012;126:349-356.2.FritzJSetal.Chest.2013;143:315-323.3.NickelNetal.EurRespirJ.2012;39:589-596.4.SavareseGetal.JAmCollCardiol.2012;60:1192-1201.预后评价：症状，事件，死亡率6分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标优136MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对照研究的荟萃分析（n=3112）复合终点指标全因死亡率因PAH住院和（或）行心肺移植开始正规的PAH的特异性治疗6MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对14TTCW：Timetoclinicalworsening----监测PAH进展优点缺点能进行有意义的临床事件评价结果都是基于以往研究所观察到的较少事件（病例少，时间短）；不同试验对TTCW定义有别；PAH进展很少被第三方判定；只能反映病情恶化，不能反映改善TTCW：临床病情恶化时间，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：全因死亡，因PAH住院，肺移植，房间隔造瘘术以及PAH进展McLaughlinVVetal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S97-S107GalièNetal.Lancet.2008;371:2093-2100 TTCW：Timetoclinicalworsenin15第4thPAH世界论坛（WSPH）对TTCM的推荐全因死亡因PAH非选择性住院疾病进展或或预先定义为开始静脉使用前列腺素类药物，肺移植或进行房间隔造瘘术定义为两周内两次测试6MWD较基础值下降15%以及定义为功能分级恶化（已是IV级者除外）所有事件的判断由一个独立双盲的临床事件委员会进行McLaughlinVVetal.JAmCollCardiol.2009;54(suppl1):S97-S107. 第4thPAH世界论坛（WSPH）对TTCM的推荐全因死亡因166MWD与TTCM：预后判断并不一致1.BadeschDBetal.CurrTherResClinExp.2002;63:227-246.2.ChannickRNetal.Lancet.2001;358:1119-1123.3.RubinLJetal.NEnglJMed.2002;346:896-903.4.GalièNetal.NEnglJMed.2005;353:2148-2157.5.GalièNetal.Lancet.2008;371:2093-2100.7.LanglebenDetal.JCardiovascPharmacol.2004;44(suppl1):S80.

. 6MWD与TTCM：预后判断并不一致1.BadeschDB17终点指标的演化-----从运动耐量到死亡率1.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340.2.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818 以6min步行实验为终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验终点指标的演化-----从运动耐量到死亡率1.Ghofra181年:68%平均存活:2.8年3年:48%5年:34%02040608010000.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0随访时间（年）生存率（%）国立IPAH注册研究：未治疗患者5年存活率1年:68%平均存活:2.8年3年:48%5年19McLaughlin,V.V.etal.JAmCollCardiol2009;53:1573-1619不同病因PAH的生存率比较存活率随访时间（年）先心病特发性PAH结缔组织病HIV感染后McLaughlin,V.V.etal.JAm20PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差在积极治疗的情况下，年死亡率仍达15%右心衰是死亡的主要原因用于评价治疗对PAH患者长期预后影响的研究----非常需要无特异性治疗依前列醇新型特性治疗ThenappanTetal.EurRespirJ.2010;35:1079-1087.ChinKMetal.CoronArteryDis.2005;16:13-18. PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差在积极治疗21积极治疗安慰剂治疗因PAH或心/肺移植住院全因死亡因PAH急症抢救治疗复合终点荟萃分析22项随机对照试验：治疗对长期预后的影响积极治疗的影响（n=3112）SavareseGetal.JAmCollCardiol.2012;60:1192-1201. 积极治疗安慰剂治疗因221、长期预后2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗肺高血压管理-----三个急切医学需求1、长期预后肺高血压管理-----三个急切医学需求23联合药物治疗-----临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊断为PAH患者所采用PAH特异性药物治疗的比例37%的患者采用双联治疗9%的患者采用三联疗法McGoonMD,MillerDP.EurRespirRev.2012;21:8-18. 内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂前列腺素联合药物治疗-----临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊24联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。没有显示有明显复合终点的改善病例数少于70人短期终点指标到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案内皮素受体拮抗剂+前列腺素受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂+前列腺素联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合25第5thWSPH对联合治疗方案的推荐开始联合治疗开始联合治疗临床治疗反应不佳换用其它联合治疗方案内皮素受体拮抗剂前列素腺素5型磷酸二酯酶抑制剂＋＋＋第5thWSPH对联合治疗方案的推荐开始联合治疗开始联合治疗26优先联合治疗方案：

------到目前还没有被证实联合治疗方案曾经显示可以改善患者6MWD，平均肺动脉压，肺血管阻力以及功能分级；但需要更大规模的随机对照、长期临床试验来对这些结果进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景

马昔腾坦（macitentan，SERAPHINtrial）利奥西呱（riociguat，PATENT-1trial）GalièNetal.EurRespirRev.2009;18:148-153.BuckleyMSetal.IntJClinPract.2013;67(suppl179):13-23.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 优先联合治疗方案：

271、长期预后2、如何进行联合治疗3、探索新型治疗肺高血压管理-----三个急切医学需求1、长期预后肺高血压管理-----三个急切医学需求28将来的PAH治疗方法治疗药物及方法作用机制状态其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗FDAWebsite.http:///ucm371362.htm.AccessedJune13,2014. 内皮素受体A/B阻滞剂环磷酸鸟苷类似物

FDA已批准人工合成前列腺素前列腺素受体激动剂抗心绞痛药

血管扩张剂抗CD20单克隆抗体（抗炎效应）FDA已批准FDA已批准II期临床试验III期临床试验III期临床试验II期临床试验将来的PAH治疗方法治疗药物及方法作用机制状291.PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818.2.GatfieldJetal.PLoSOne.2012;7:e47662.3.BolliMHetal.JMedChem.2012;55:7849-7861.4.IglarzMetal.JPharmacolExpTher.2008;327:736-745.5.GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340.6.ArcherSL.NEnglJMed.2013;369:386-388.7.KimNH.EurRespirRev.2010;19:68-71. 新近发表的两个新药试验马昔腾坦一种新型口服，具有同时抑制内皮素受体A和B的阻断剂靶向内皮素受体A和B具有较高的组织通透性受体结合时间长一天一次口服即可没有明显的临床药物间相互作用具有双重作用机制：1）不依赖于NO活性可刺激鸟苷酸环化酶2）同时具有增强内源性NO的作用利奥西呱一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂1.PulidoTetal.NEnglJMe30PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818. 来自全球39个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验742个有症状功能分级为II-IV级的PAH患者6min步行距离大于50米从未治疗或安慰剂治疗筛选28天后随机PulidoTetal.NEnglJMed.31SERAPHIN试验的一级终点：3年患病、死亡率PulidoTetal.NEnglJMed.2013;369:809-818. 未发生临床事件的百分比与安慰剂比较减少事件发生的风险：SERAPHIN试验的一级终点：3年患病、死亡率Pulid32SERAPHINtrail：基础PAH治疗对结局的影响Macitentan联合其它PAH特异性药物治疗可更加改善长期预后有基础背景治疗的情况下没有基础背景治疗的情况下SERAPHINtrail：基础PAH治疗对结局的影响Ma33GhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 来自全球30个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验443例I-IV级有症状的PAH患者其中350例为女性年龄51±17岁肺血管阻力>300dyn.sec.cm-56min步行距离为363±69m从未治疗者占50%采用内皮素受体阻断剂治疗者44%或前列腺素6%主要终点指标：12周时的6min步行距离GhofraniHAetal.NEnglJMe34PATENT-1试验的一级终点：12周时的6MWDGhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 两组的差距：PATENT-1试验的一级终点：12周时的6MWDGhofr35PATENT-1试验的二级终点：12周时的TTCWGhofraniHAetal.NEnglJMed.2013;369:330-340. 临床事件发生的人数（%）所有事件：因PAH住院情况开始其它新的治疗因PAH导致6min步行距离明显减少因PAH导致的功能状态分级持续恶化发生死亡PATENT-1试验的二级终点：12周时的TTCWGhofr36建议采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？

随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期可改善临床预后，运动耐量及血流动力学采取联合治疗的最佳时间？

使用不同的指标来评价患者症状的临床状态-------例如运动耐量，右心功能谁将受益于早期联合治疗？

预后较差的患者建议采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？37运动耐量检查社会心理支持避免强体力活动禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗一般检查以及支持性治疗PAH专家诊治急性血管反应性测试口服抗凝药利尿剂吸氧地高辛IPAH,FPAH(IIa-C)APAH(IIb-C)I-CI-CIIb-CI-AI-CI-CI-CI-CI-CIPAH：I-C；APAH：IIb-C无反应开始PAH批准药物治疗有反应分级I-III：CCB持续反应分级I-II是否继续CCB治疗GalièNetal.JAmCollCardiol.2013;62(suppl25):D60-D72. 5thWSPH对PAH特异性治疗前的处置流程内皮素受体拮抗剂前