儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)解读(六)

696.696.中华儿科杂志2010年9月第48卷第9期ChinJPediatr.September2010.VoL48.Na9中华儿科杂志中华儿科杂志2010年9月第48卷第9期ChinJPediatr,September2010,VoL48,Na9695万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据•指南解读•儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）解读（六）'：狼疮性肾炎诊断治疗易著文《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（六）:狼疮性肾炎诊断治疗指南》的制定主要参考1997年美国风湿病学学会修订的系统性红斑狼疮（SLE）分类标准⑴及我国中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）》。[2]，结合检索查阅国内外相关文献的临床实践经验而制定。主要供儿科临床医师及儿肾专科、风湿专科医师在临床诊治儿童狼疮性肾炎（LN）之用。鉴于目前国内外对于儿童LN诊断和治疗的循证研究不多,本指南的制定主要是对珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）》的修订。根据2008年11月西安“全国儿科常见肾脏病诊治指南专题研讨会”和2009年2月北京及同年4月三亚“肾脏病诊治循证指南专家讨论会”提出的意见和建议，对本指南进行初步解读。一、儿童LN的诊断方面儿童SLE的诊断:临床诊断LN首先必须掌握儿童SLE的诊断标准。鉴于目前国内外尚无儿童SLE的诊断标准，使儿童SLE的确诊比成人困难。儿童SLE初期不典型的症状最多见为关节炎、关节痛和肾脏受累,其次为发热、面部红斑。早期诊断更为困难，因而从发病到确诊的时间常比成人迟，血清学检查有助于作出诊断。但目前仍推荐以美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准作为诊断标准⑴。儿童LN的诊断标准:根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疔（草案）》中的诊断标准⑵，凡SLE患儿具有肾受累表现者即可诊断为LN:①尿蛋白定量＞0.15g/24h或＞4mg/(kg.h)。②离心尿每高倍镜视野(HPF)的RBC＞5个。③肾功能异常［包括肾小球和(或)肾小管功能］。④肾活检异常。在该诊断标准中的有关尿蛋白定量，如＞4mg/(kg・h)，按24h计算，即尿蛋白定量＞96mg/(kg・24h),与＞0.15g/24h相差太大，故将尿蛋白定量“或＞4mg/(kg・h)”删除，结合目前临床应用的肾损伤早期指标，在本指南中将LN的诊断标准修改为:SLE患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为LN:①尿蛋白检查满足以下任一项者:1周内3次尿蛋白定性检查阳性;或24h尿蛋白定量＞150mg;或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值;②离心尿每髙倍镜视野(HPF)RBC＞5个;③肾功能异常［包括肾小球和(或)肾小管功能］；④肾活检异常。3.LN的病理分型:LN的病理分型几经修订，包括1974年、1982年、1995年世界卫生组织(WHO)分类标准及2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)制定的新的分型版本。目前推荐以ISN/RPS2003年版作为LN肾小球损害的评价基础［3］，已经在临床上得到认可。该版LN的病理分类从病变范围的局灶性或弥漫性、病变分布的节段性(S)或球性(G)及病变性质的活动性或慢性指标三维角度对LN作出评估。与WHO1982年版分类的不同主要在于:①肾活检标本光镜、荧光和电镜检查均正常者，不再诊断为LN。②II型明确规定两个排除标准:一是如果光镜发现任何内皮下沉积就应归人III型或W型;二是如果存在任何球性或节段性硬化应归人III型或W型。③III型和W型LN强调了活动性病变和非活动性病变,IV型还同时强调节段性病变和球性病变。④V型可伴有不同程度的系膜病变，但不再有V+II亚型;当混有III型和W型病变时，直接诊断为v+III和v+IV。⑤明确了VI型LN的标准为＞90%的肾小球表现为球性硬化者，而50%〜90%的肾小球出现硬化者仍属IV型LN，这意味着此类患儿仍具有药物治疗机会。上述更新使各型的界定更为明确和细化，为临床选择治疗方案、疗效及预后的评价提供更可靠的病理信息和依据。LN的病理诊断，除了有关肾小球受损的描述诊断分型外，还需描述其肾小管及血管的损害表现，尤其不要漏掉以肾小管损伤为主要表现的肾小管间质损害型LN的诊断。此外近年来还提出狼疮性足细胞病，即临床表现为肾病综合征而病理特征为典型微小病变(MCD)吐5］。4.LN的活动性评估:LN诊断后，一定要对LN的活动性作出评估,目前多推荐参照美国国立卫生研究院(NIH)的半定量评分方法，对增生性LN在区分病理类型的同时，评价肾组织的活动指数(AI)和慢性指数(C1)⑹，以指导临床治疗和判断预后。一般AI>7分,CI>3分的患者预后不佳。其实对儿童SLE的诊断一旦确定，首先就要对SLE的活动性作出评估,其次才是评估LN的活动性。SLE活动性判断标准以SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)积分表最为常用⑴，其理论总积分为105分,但实际绝大多数患儿，积分<45,活动积分在20以上者提示很明显的活动。二、治疗方面1.活动性LN的药物治疗:强调早期诊断、早期治疗以及药物治疗的个体化。治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和维持治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括血淸学指标、症状和受损器官的功能恢复),但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。治疗药物主要为糖皮质激素及免疫抑制剂。只要是活动性LN,为了迅速控制其活动性，就要同时使用糖皮质激素和免疫抑制剂［8-9］。(1)关于环磷酰胺的使用:根据美国NIH的研究，环磷酰胺(CTX)冲击疗法联合泼尼松口服治疗增生性LN效果良好，成人总缓解率可达85%,成人IV型LN患者5年存活率达82%。NIH将其列为标准的治疗方法。Flanc等a】作荟萃分析，认为CTX联合皮质激素治疗弥漫增生性LN,在维持肾功能方面，依然是最好的方法。目前仍推荐CTX为首选的免疫抑制剂。欧洲狼疮肾炎研究小组的低剂量方案：诱导治疗，静脉CTX0.5g/m2体表面积，每2周1次，连用6次，然后停用CTX,在最后一次使用CTX后两周加用硫唑嘌吟(AZA)维持治疗。与高剂量组比较,对照试验提示高、低剂量疗效相同，大剂量疗效并不优于小剂量,相反有增加不良反应可能。随访至73个月,低剂量组8例,高剂量组10例发生持续性肾损害。不良反应,主要为严重感染,高剂量组多于低剂量组,但差异无统计学意义［11］。CTX治疗注意事项:①急性肾衰竭者,当肌酐清除率(Ccr)<20ml/(min.l.73m2)时，可在甲泼尼龙冲击获得缓解后，再行CTX冲击。冲击时应充分水化(每日人量>2000ml/m2)。②近2周内有过严重感染，或WBC<4xl0VL,或对CTX过敏，或2周内用过其他细胞毒药物等免疫抑制剂应慎用CTX。③由于CTX可导致性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，因此治疗前应考虑青春期发育问题。关于甲泼尼龙冲击治疗:Gourley等阻］进行的成人增殖性LN患者随机对照试验，随访5年结果显示：甲泼尼龙冲击联合CTX冲击治疗组有85%缓解，单用大剂量CTX冲击治疗组有62%缓解，单用大剂量甲泼尼龙冲击治疗组只有29%缓解(PV0.001)。因此目前除使用NIH推荐的标准方案外，还推荐甲泼尼龙冲击联合CTX冲击治疗。关于吗替麦考粉酯(Mycophenolatemofetil,MMF)的使用：治疗LN有效，能够有效的控制IV型LN活动。近年来开始用于维持治疗,剂量为10-30mg/(kgd),分2次口服。亦有MMF用于狼疮肾炎诱导治疗阶段的报道，其使用剂量各家报道不一，黎磊石等使用的剂量为2g/d，Ginzler等【⑶使用的剂量较大3g/d，Contreras等使用的剂量最小1.5〜2g/d,6个月后逐渐减量，到31~36个月时减为0.25〜0.5g/d。关于在诱导阶段和维持阶段是否需要使用不同的剂量，以及维持阶段需要治疗多长时间还有待进一步研究。以下情况应调整MMF的剂量:①治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐加至治疗剂量。②治疗过程中2.0x109/L<WBC<3.0x109/L时,MMF剂量减半;如WBC<2.0x109/L，暂停MMF。③MMF治疗完全缓解平均需要6个月，如治疗6个月以上仍未达到部分缓解标准,应当重复肾活组织检查以进一步明确病理类型,及时做出方案的调整或停用MMF。2.免疫抑制剂的多靶点治疗［15］:成人SLE/LN有主张多靶点治疗，并显示了较单一免疫抑制剂加糖皮质激素治疗更加优越的特点。常用方案为泼尼松+MMF+FK506。但目前对于儿童SLE7LN病例缺乏应用的经验,需要对其剂量、疗程和毒副反应进行设计周密的临床随机对照试验研究。关于免疫吸附治疗:综合文献［16-17］免疫吸附治疗SLE/LN适用于:①活动性SLE/LN或病情急性进展者;②伴有狼疮危象者;③难治性病例或复发者;④存在多种自身免疫性抗体者;⑤因药物不良反应而停药病情仍活动者。免疫吸附从血浆置换发展而来，与血浆置换相比，有如下优点:①血浆置换选择性差，而免疫吸附是抗原抗体特异性结合，选择性高：②免疫吸附每次治疗血浆量为血浆置换每次置换血架量3倍以上，治疗效果明显增加；③血浆置换时患者的血浆要丢弃，每次治疗要补充大量重要的凝血物质、纤维蛋白原及白蛋白，其有效性和治疗强度受到限制，而免疫吸附是将患者的血浆处理后重新输回患者体内,无血浆成分丢失，故其治疗强度可以根据病情的需要进行调整；④血浆置换需要输入新鲜血浆,而免疫吸附不需要置换液，消除了通过血液制品传染疾病的问题。值得注意的是,免疫吸附治疗本身并不能替代激素和免疫抑制剂在LN治疗中的重要地位。我们可以通过免疫吸附治疗帮助患儿度过疾病的危险状态或用来治疗难治性病例。但与血浆置换一样应与糖皮质激素和CTX冲击治疗联合使用，以防止自身抗体反馈性合成增加，使病情反复。LN的治疗中应特别注意的问题:①LN的病理分型、活动性与慢性化指标;②LN肾功能损害程度;③是否合并存在其他系统或器官的损害及程度，从而制定出个体化治疗方案。LN治疗的难点在于：①现有治疗方案对部分患儿无效，仍需不断探索新的治疗方案。②不同肾脏组织病理类型对治疗的反应存在差异。肾小球膜性病变和血管炎样病变对糖皮质激素和CTX疗法反应差。③过度免疫抑制治疗带来的严重毒副反应，如严重感染和儿童性腺损害。切记不要用生命的代价换取疾病的完全缓解。④复发率高,即使在一些获得过完全缓解的患儿中,仍有1/3患儿会出现复发。LN反复发作不仅使治疗更加困难,而且还将导致肾组织的慢性纤维化病变。儿童LN的病情进展决定SLE的预后。经有效治疗临床缓解的患儿仍需终生维持治疗，包括一般治疗和（或）药物治疗,防止病情复发。参考文献[1]HochbergMC.UpdatingtheAmericanCollegeofRheumatologyrevisedcriteriafortheclassificationofsystemiclupu«erythematosus.ArthritisRheum,1997,40：1725.杨霁云,陈述枚，姚勇，等.狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）.中华儿科杂志,2001,39：748-749.WeeningJJ,D,AgatiVD,SchwartzMM,etalTheclaflsificationofglomerulonephritisinsystemiclupuserythematosusrevisited.JAmSocNephrol,2004,15:241-250.HertigA,DrozD,LesavreP,etaLSLEandidiopathicnephroticsyndrome*coincidenceornot?AmJKidneyDis,2002,40:11791184.KraftSW,SchwartzMM,KorbetS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