乳腺癌靶向治疗进展

#疗Her-2(+)既往使用蒽环类、紫杉类和Trastuzumab治疗失败的晚期乳腺癌的III期EGF100151研究发现［8］，Lapatinib(1250mg/d)+卡培他滨(2000mg/m2，d1-14，q3w)与卡培他滨单药(2500mg/m2，d1-14，q3w)相比，联合Lapatinib组有更长的TTP(6.2个月:4.3个月；HR=0.57;0.43—0.77;P<0.001),更高的总有效率24%：14%(P=0.017),临床获益率29%：17%(P=0.008)；之前超过3个化疗方案的患者，联合组TTP25.4周：18.6周(P=0.001)、OS71.4周：66.6周(P=0.7)；之前不超过3个化疗方案的患者，联合组TTP49.4周：19.7周(P=0.006)、OS87.3周：55.1周8=0.009)。研究提示，Lapatinib联合卡培他滨可用于Trastuzumab、蒽环类和紫杉类治疗失败的Her-2(+)晚期乳腺癌患者的挽救治疗，疗效优于单药卡培他滨,之前的化疗方案越少,患者越能从中获益。对于Trastuzumab治疗失败的Her-2(+)晚期乳腺癌患者，2010年EGF104900研究发现［9］,Lapatinib联合Trastuzumab与单药Trastuzumab维持相比，也能延长患者的总生存(OS)60.7周：41.4周(P=0.026)。对于绝经后HR(+)、Her-2(+)转移性乳腺癌的一线治疗，Lapatinib联合来曲唑(Letrozole)能得到更长的PFS,219例给予Lapatinib联合或不联合Letrozole的研究证实［12］,联合组的mPFS明显延长(8.2个月：3.0个月)，但对于HR(+)、Her-2(-)晚期乳腺癌患者则没有临床获益。Lapatinib治疗复发或难治性炎性乳腺癌的H期临床研究显示［11］,126例Her-2阳性患者的ORR为39%,对Lapatinib有反应者中位生存时间为18.4个月，无反应者为8.4个月。Lapatinib可穿透血-脑屏障而用于治疗乳腺癌脑转移。根据RECIST的实体瘤疗效评价标准，对一项拉帕替尼治疗Her-2过表达乳腺癌伴新的或进展的脑转移瘤但未经Trastuzumab治疗的H期临床研究判读,242例患者中6%达到PR即达到最好的中枢神经系统(CNS)反应，2l%有可测量病变的患者达到PR,而在拉帕替尼联合卡培他滨组40%患者CNS肿瘤缩小三20%［10］。Lapatinib对早期乳腺癌的辅助治疗临床试验有TEACH试验和ALTTO试验，TEACH试验主要选择未接受Trastuzumab治疗的HER2阳性的术后患者，旨在评估辅助拉帕替尼治疗对HER2阳性乳腺癌是否有效，计划入组3000例。ALTTO试验亦选择HER2阳性的术后患者，比较单用拉帕替尼、单用Trastuzumab、Trastuzumab序贯或联合拉帕替尼的疗效，计划入组8000例。目前试验结果正在分析中。3、帕妥珠单抗(Pertuzumab)帕妥珠单抗为完全重组人源性单克隆抗体，与HER-2受体结合后在空间上阻碍其与EGFR、Her-3和Her-4的二聚化，从而阻断细胞内信号传导。Trastuzumab联合帕妥珠单抗可显著抑制乳腺癌细胞生长，且二者有协同效应。2010年一个包含66例患者的II期临床研究显示［7］,Trastuzumab治疗失败的Her-2(+)晚期乳腺癌患者，Trastuzumab联合帕妥珠单抗(首次负荷剂量840mg,然后420mg,每3周1次)治疗的有效率为24.2%,临床获益率50%,mPFS5.5个月，对心功能的影响可以耐受，没有患者因为心功能不全而退出试验，总体来说耐受性良好。提示帕妥珠单抗联合Trastuzumab可以治疗Trastuzumab失败的患者。此外，一项评估帕妥珠单抗联合Trastuzumab作为Her-2(+)转移性乳腺癌的一线治疗的III期研究预计今年将公布试验结果。2011年帕妥珠单抗和Trastuzumab联合多西他赛化疗的一项II期研究，旨在评价帕妥珠单抗在Her-2(+)乳腺癌的新辅助治疗中的作用，发现在术前新辅助治疗中给予帕妥珠单抗+Trastuzumab联合多西他赛治疗的乳腺肿瘤获得45.8%的pCR(病理完全缓解率)，较Trastuzumab联合多西他赛显著提高50%以上。由于II期研究的效果明显，2011年启动了该试验的III期研究。4、索拉非尼(Sorafenib)Sorafenib是靶向抑制Raf激酶（Raf-1，野生型B-Raf及B-RafV600E）及VEGFR-1、-2、-3、VEGFR和PDGFRa、B,c-Kit及Fit-3口服小分子TKI,能阻断肿瘤细胞增殖及血管生成，增强细胞凋亡。2009年BianchiG等［13］的一项H期临床研究对54例曾经治疗的MBC患者使用Sorafenib（400mg,Bid）治疗获得了2%的PR,37%（20例）的SD,mTTP达58天，22%患者的SD达到4个月，13%达到6个月。另一个II期研究N0336入组了23例曾经使用蒽环类或紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，接受Sorafenib（400mg,Bid）单药治疗，随访2.6年后，没有患者获得CR或PR,只有2例（10%）获得SD超过6月，治疗中没有出现IV度不良反应，由于疗效差，终止了该试验。从两个研究中可以看出，Sorafenib单药的效果不是很理想。一项HB期随机双盲对照研究（丁正5试验）比较了Sorafenib联合紫杉醇与紫杉醇联合安慰剂一线治疗MBC的疗效。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为8.1个月与5.6个月（P=0.017）,手足综合征分别为55%和7%（全部），或30%和3%（III级）。另一项多中心随机双盲研究（SOLTI-0701试验）评价了卡培他滨联合Sorafenib或安慰剂治疗MBC的疗效。研究从2007年8月至2008年12月，共入组229例患者。结果显示，Sorafenib组与安慰剂组的PFS分别为6.4个月与4.1个月（P=0.0006）,手足综合征分别为89%和63%（全部），或45%和13%（I级）。这些试验的初步结果提示Sorafenib联合化疗的疗效优于单用化疗。扩大病例的随机分组I期试验将确认Sorafenib联合化疗治疗MBC的疗效。5、舒尼替尼（Sunitinib）Sunitinib是口服、靶向VEGFR（VEGFR-1,VEGFR-2andVEGFR-3）,PDGFR（PDGFR-a、PDGFR-B）,KIT和Fit-3的多靶点小分子TKI。2010年一项比较Sunitinib（37.5mg/d）与卡培他滨联合治疗接受过蒽环类、紫杉类药物治疗的MBC的I期研究［14］的中期分析结果显示，Sunitinib和卡培他滨相比，PFS更短（2.8个月：4.2个月；P=0.002）,Sunitinib较卡培他滨疗效并无优势，而且卡培他滨的耐受性更好，该试验已被中止。另一项46例［15］Her-2（-）转移性乳腺癌患者给予紫杉醇和贝伐单抗联合或不联合Sunitinib一线治疗的研究，由于联合Sunitinib组的耐受性差，试验被终止。舒尼替尼与其他化疗药物联合的I期研究还在进行中。6、HKI-272（Neratinib,来那替尼）Neratinib是一种口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区。HaroldJ等［16］对136例HER-2（+）晚期乳腺癌患者的研究显示，无论既往治疗中是否使用过Trastuzumab,Neratinib的使用均可以获得较高的有效率。其中，对于曾经使用过Trastuzumab的患者，其客观缓解率（ORR）达24%；对于既往治疗中未使用过Trastuzumab的患者，ORR为56%。国际多中心201试验部分结果显示，多线治疗后单药Neratinib有效率仍然高达61.5%（16/26）。而Neratinib联合Trastuzumab（202试验）对于Trastuzumab耐药患者仍然显示出一定疗效35%（7/20）,主要不良反应为腹泻。进一步的数据有待新的临床试验结果。Neratinib分别联合紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨等I/II期临床研究部分已经完成，初步结果令人鼓舞，对HER2阳性MBC的有效率高达69%〜84%。Neratinib联合紫杉醇一线治疗HER2阳性MBC以及用于辅助治疗的临床研究也已开始。7、T-DM1（Trastuzumab-DM1）T-DM1是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。II期临床试验结果表明，T-DM1单药治疗已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的MBC患者，有效率达到30%。目前开展了一项比较T-DM1单药、T-DM1+帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗HER2（+）MBC的I期临床试验。二、针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗靶向肿瘤血管生成的治疗也是晚期乳腺癌治疗的重要策略，针对VEGF的贝伐单克隆抗体(Bevcizumab,Avastin)是抗血管生成治疗的代表药物之一。Bevcizumab为人源化的单克隆抗体(93%人、7%鼠)与VEGF-A结合从而减少与受体VEGFR-1及VEGFR-2的结合，进而阻止受体激活而抗血管生成或使肿瘤内异常血管正常化，改善肿瘤内血流及降低组织缺氧，使化疗药物能更好地传输到肿瘤内部，获得抗VEGF与化疗协同的效果。E2100和AVADO两个关键的III期临床试验使Bevcizumab与紫杉类药物联合用于晚期乳腺癌患者一线治疗。£2100［18］共入组722例晚期乳腺癌患者，随机分为2组，分别接受紫杉醇联合Avastin和紫杉醇单药的一线解救治疗，联合用药组与单药紫杉醇相比显著延长PFS(11.8个月比5.9个月；P<0.001),同时提高客观缓解率(36.9%：21.2；P<0.001)。但是总生存OS无明显改#(mOS26.7个月：25.2个月，P=0.16)。丽口。［19］是双盲、随机m期临床试验，用于观察多西紫杉醇联合Avastin或安慰剂一线治疗晚期复发性乳腺癌的疗效和安全性。共入组736例晚期乳腺癌患者,随机分为3组,分别是多西紫杉醇(100mg/m2)+安慰剂治疗组(DP组)；多西紫杉醇(100mg/m2)+Avastin(7.5mg/kg低剂量)治疗组(DL组)；多西紫杉醇(100mg/m2))+Avastin(15mg/kg高剂量)治疗组(DH组)。临床试验结果显示：多西紫杉醇与Avastin联合与安慰剂对照组相比，可以显著提高有效率，多西紫杉醇联合安慰剂(DP)、低剂量Avastin(DL)和高剂量Avastin(DH)的有效率分别是44、55、63%；不良反应可耐受。以上结果表明,对晚期乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了PFS收益，但未能获得显著生存收益，可能原因有：入组患者曾经过多药物多方案多疗程化疗及剂量强度化疗；肿瘤大于820mm时，有其他的促血管生成因子表达，此时抑制甚至去除VEGF对肿瘤生长也无影响。因此，为达到更好的治疗效果。有必要早期使用贝伐单抗［17］。目前，贝伐单抗研究已进入辅助治疗阶段。Betrice试验选择可手术的三阴性乳腺癌(TNBC)患者，比较化疗联合贝伐单抗与单用化疗辅助治疗的效果;Beth试验则选择HER2+可手术乳腺癌,比较曲妥珠单抗联合贝伐单抗与单用曲妥珠单抗的疗效。国内有多家医院参加了上述试验,试验结果值得期待。三、mTOR抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是存在于胞浆中一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族(PIKK),mTOR是PI3K/PKB信号通路下游的一个效应蛋白。mTOR活性调控相当复杂,受多种调节信号蛋白的影响,其中主要受到两条信号通路调节,即PI3K/Akt/mTOR信号通路和LKB1/AMPK/mTOR信号通路。mTOR是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽,调控翻译起始、转录、蛋白合成和降解功能,调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。mTOR这些调节机制异常时可导致肿瘤细胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。现用于乳腺癌治疗及研究的雷帕霉素类似物有Temsirolimus(torisel,CCI-779)和依维莫司［20］。1、Temsirolimus：109例曾治疗过的局部晚期或MBC采用Temsirolimus每周75mg或250mg的H期临床研究，结果13.8%的患者达临床获益最少24周。之后，2005年的ASCO报告了Temsirolimus联合来曲唑的试验结果，未发现联合组有更多收益，因此mTOR抑制剂还没有进入临床常规使用［21］。2、依维莫司：2010年，第33届圣安东尼奥乳癌研讨会(SABCS)上公布了TAMRAD研究的结果,该研究主要评估了他莫昔芬/依维莫司对芳香酶抑制剂预治疗的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌妇女的疗效，中位随访时间为22个月，他莫昔芬组57名妇女的中位进展时间为4.5个月，联合用药组的54名妇女为8.6个月，疾病进展风险相对减少了47%(P=0.0026)。约80%的联合治疗组妇女30个月后仍旧存活，单用他莫昔芬组为40%左右，死亡相对危险度降低率为68%(P=0.0019)。目前正在进行一项HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的女性患者在给予曲妥珠单抗和紫杉醇治疗基础上，联合或不联合依维莫司作为一线治疗的III期全球临床试验，预计2011年5月试验结束。四、多聚ADP核糖多聚糖1(PARP1)抑制剂PARP1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1缺陷的ER(-)、PR(-)和HER2(-)乳腺癌(即三阴性乳腺癌)细胞对PARP1抑制剂敏感。(1)Iniparib(BSI-201)：O'Shaughnessy曾报道PARP1抑制剂BSI-201联合吉西他滨及卡柏(G/C)治疗转移性TNBC的疗效，结果表明，与单用G/C相比，BSI-201联合G/C能够提高临床受益率(CBR)、PFS和OS，两组患者不良事件的发生率和特点无差异。采用上述方案观察对tnbc疗效的m期临床研究已经开始。(2)Olaparib：2009年的圣安东尼奥乳腺癌会议上报道，Olaparib治疗BRCA缺陷性MBC亦获得很高的有效率。每次100mg，每日2次的有效率为22%，当剂量增加到每次400mg，每日2次时，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响。五、分子靶向治疗的展望乳腺癌的治疗已经进入了分子靶向治疗的时代，目前对Her受体家族的靶向治疗是研究最深入，也是应用最广泛的靶向治疗。随着乳腺癌分子生物学的发展使个体化治疗成为可能，也出现了更多新型的分子靶向药物。由于靶向药物的单药有效率较低，有效患者的维持时间短，价格昂贵，因此，当前靶向治疗药物和传统放疗、化疗之间的优化联合是最值得探讨的临床问题。另外，肿瘤的生长受多个通路的调节，不同靶向药物之间的优化联合也可能是以后发展的方向。对芳香化酶结构及对雌激素受体(ER)功能基因组学的深入研究，将开发出更有活性及更具靶向性的内分泌药物，从而有可能克服内分泌治疗的耐药性，提高疗效。随着肿瘤研究的不断深入，相信一定能实现乳腺癌的个体化治疗。参考文献：1、DENNISJ.SLAMON,M.D.,PH.D.,BRIANLEYLAND-JONES，eta1．UseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER-2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER-2［J］．NEnglJMed，2001，344(11)：783—792．2、王涛，江泽飞，宋三泰．分子靶向性药物赫赛汀治疗乳癌临床应用新进展［J］．国外医学肿瘤学分册，2003，30(2)：139—142．3、KAUFMANB，MACKEYJR，CLEMENSM，eta1．TrastuzumabPlusAnastrozoleVersusAnastrozoleAlonefortheTreatmentofPostmenopausalWomenWithHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2-Positive，HormoneReceptor-PositiveMetastaticBreastCancer：ResultsFromtheRandomiredPhasemTAnDEMStudy［J］．JClinOncol，2009，27(33)：5529—5537．4、PritchardKI，ShepherdLE，O’MalleyFP，eta1．HER-2andresponsivenessofbreastcancertoadjuvantchemotherapy［J］．NEnglJMed，2006，354(20)：2103—2111．5、GoldhirschA，IngleJN，GelberRD，eta1．Thresholdsfortherapies：highlightsoftheStGalleninternationalexpe-consensusontheprimarytherapyofearlybreastcancer2009［J］．AnnOncol，2009，20(8)：1319—1329．6、GBGGERMANBREASTGROUP,ChristinaPirvulescu,etal：TrastuzumabImprovestheEfficacyofChemotherapyinBreastCancerTreatmentbeyondProgression.BreastCare(Basel).2008;3(5):364-365.7、JoseBaselga,KarenA.Gelmon,etal：PhaseIITrialofPertuzumabandTrastuzumabinPatientsWithHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2€PositiveMetastaticBreastCancerThatProgressedDuringPriorTrastuzumabTherapy.JCOMarch1,2010vol.28no.71138-11448、CameronD,CaseyM,PressM，etal：AphaseIIIrandomizedcomparisonoflapatinibpluscapecitabineversuscapecitabinealoneinwomenwithadvancedbreastcancerthathasprogressedontrastuzumab:updatedefficacyandbiomarkeranalyses.BreastCancerResTreat.2008Dec;112(3):533-43.Epub2008Jan11.9、BlackwellKL,ABursteinHJ,etal：RandomizedstudyofLapatinibaloneorincombinationwithtrastuzumabinwomenwithErbB2-positive,trastuzumab-refractorymetastaticbreastcancer.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30.Epub2010Feb1.10、LINNU，DIERASV，PAULD，eta1．Multicenterphase1IstudyoflapatinibinpatientswithbrainmetastasesfromHER2positivebreastcancer[J]．ClinCancerRes，2009，15(2)：1452—1459．11、KAUFMANB，TRUDEAUM，AWADAA，eta1．LapatinibmonotherapyinpatientswithHER2-overexpressingrelapsedorrefractoryinflammatorybreastcancer：finalresultsandsurvivaloftheexpandedHER2+cohortinEGF103009，aphaseIIstudy[J]．LancetOncol,2009,10(6)：581〜588.12、StephenJohnston,JohnPippenJr,etal：LapatinibCombinedWithLetrozoleVersusLetrozoleandPlaceboAsFirst-LineTherapyforPostmenopausalHormoneReceptor-PositiveMetastaticBreastCancer.JCONovember20,2009vol.27no.335538-554613、BianchiG,LoiblS,etal：PhaseIImulticenter,uncontrolledtrialofsorafenibinpatientswithmetastaticbreastcancer.AnticancerDrugs.2009Aug;20(7):616-24.14、CarlosH.Barrios,Mei-ChingLiu,etal：PhaseIIIrandomizedtrialofsunitinibversuscapecitabineinpatientswithpreviouslytreatedHER2-negativeadvancedbreastcancer.BreastCancerResTreat(2010)121:121-131.DOI10.1007/s10549-010-0