《原发性肝癌诊疗指南(版)》更新要点解读

《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》更新要点解读

金保，杜顺达，毛一雷，桑新亭中国医学科学院北京协和医院肝脏外科，北京100730在中国，原发性肝癌(下文简称“肝癌”)高居癌症发病率第4位、死亡率第2位，新发病例约占全球的45%～50%[1-2]。由于疾病谱不同，我国肝癌患者与国外患者在病因和药物治疗反应性等方面存在差异，因此非常有必要建立中国肝癌患者的诊疗规范和指南。《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[3]是国家卫生主管部门最早颁发的肝癌临床指导性文件，是国内该领域最主要的诊疗规范。目前，《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》已更新3次[4-6]。按照国际惯例，原计划每5年更新一次，自2017年起，改为每2～3年更新一次，其主要原因为肝癌治疗领域发展迅速，尤其是分子靶向药物和免疫检查点抑制剂应用于临床，肝癌综合治疗、局部治疗和全身联合治疗方面均取得了重大突破，带来了革命性改变。2022年，国家卫生健康委员会委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床研究最新证据，在《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》(下文简称“2019年版规范”)的基础上，修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[6](下文简称“2022年版指南”)，旨在推动实现《“健康中国2030”规划纲要》中提出的2030年总体癌症5年生存率提高15%的目标[7]。本文参照2019年版规范，对2022年版指南的主要更新要点进行解读，以促进指南的广泛传播和实施，推动肝癌诊疗的进一步规范化。1新增证据评价和推荐意见分级2022年版指南增加了证据评价与推荐意见分级、制订与评价(GradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE)系统[8]。GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低共4个等级[9]，将推荐意见分为强推荐和弱推荐2个级别[10]。2022年版指南的循证医学证据等级评估在以GRADE系统为指导原则的基础上，采用《牛津循证医学中心分级2011版》[11]对证据质量进行分级。在将证据等级转化为推荐意见的方法上，主要参考了GRADE系统对于推荐意见分级的指导原则，同时结合美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO)的分级方案对推荐意见分级进行相应修改，将推荐意见分为3个级别，分别为强推荐(推荐A)、中等程度推荐(推荐B)和弱推荐(推荐C)[6]。然而，2019年版规范仅参照了《牛津循证医学中心分级2011版》[11]对证据质量进行分级，并未对推荐意见作出分级。GRADE系统的使用使2022年版指南更科学、更规范，以高质量的循证医学证据和有效的临床实践作为诊疗依据，有助于提高肝癌的治愈率，提升患者的总体生存率。2筛查和诊断方面的更新提高肝癌总体疗效的关键是早发现、早诊断和早治疗，因此对肝癌高风险人群进行科学筛查和监测十分必要[12]。相较于2019年版规范，2022年版指南在诊断方面的更新主要包括：新增aMAP评分(age-Male-AlBi-Plateletsscore)、GALAD模型、微RNA(microRNA，miRNA)检测试剂盒及病理诊断等。2.1aMAP评分2022版指南新增了一种新型肝癌风险评估模型，即aMAP评分，该评分系统主要由我国学者研发，涉及年龄、男性、白蛋白-总胆红素和血小板等指标，总分为100分，适用于不同种族的各类慢性肝病患者的肝癌风险评估，可快速便捷地将肝病患者划分为肝癌低风险组(0～50分)、中风险组(50～60分)和高风险组(60～100分)，各组人群肝癌的3年和5年累积发病率依次为0～0.8%、1.5%～4.8%和8.1%～19.9%[13]。2.2GALAD模型GALAD模型是基于性别、年龄、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、血清甲胎蛋白异质体(lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3)和异常凝血酶原(des-gammacarboxyprothrombin，DCP；proteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)构建的用于肝癌监测和诊断的统计模型[14]。近年来，多项研究表明GALAD模型可用于各类肝病患者的肝癌早期诊断，具有较高的敏感性和特异性。对于非酒精性脂肪性肝炎患者，GALAD模型诊断米兰标准早期肝癌的灵敏度和特异度分别为84.0%和90.9%[15]。Caviglia等[16]针对98例肝癌患者的研究发现，GALAD模型诊断早期肝癌的曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)为0.976，灵敏度和特异度分别为96.3%和84.1%。Berhane等[17]收集来自德国、日本和中国香港的6834例肝病患者，包括2430例肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)和4404例慢性肝病患者，发现GALAD模型在不同国家人群中诊断肝癌的AUC为0.93～0.97，灵敏度和特异度分别为81.4%～91.6%和88.2%～89.7%，优于AFP、DCP和AFP-L3等任意单一指标。目前，已有基于中国人群的大样本研究探索GALAD模型在肝癌早期诊断、预后预测及风险监测等方面的应用价值。Huang等[18]基于中国5个医疗中心602例HCC患者和923例非HCC患者的研究发现，GALAD模型诊断肝癌的AUC为0.935，灵敏度为83.78%，特异度为88.69%；此外，该研究还分析了GALAD模型对于肝癌根治性手术术后的监测性能，GALAD模型将HCC患者分为两组，低GALAD评分者的总生存率更高，复发风险更低。2.3miRNA试剂盒越来越多的证据表明，来自肿瘤的miRNA有助于HCC诊断，且可区分HCC的分化程度和分期[19]。我国学者开发了一种可用于乙肝相关肝癌早期诊断的试剂盒，其基于7个miRNA(miR-122，miR-192，miR-21，miR-223，miR-26a，miR-27a和miR-801)进行诊断。该检测方法已正式写入2022年版指南的诊断部分。无论疾病状态如何，miRNA试剂盒的诊断性能均表现良好[巴塞罗那临床肝癌分期(BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC)0、A、B和C期的AUC分别为0.888、0.888、0.901和0.881]。miRNA试剂盒还可用于区分HCC与健康人群(AUC：0.941)，HCC与慢性乙型肝炎(AUC：0.842)，以及HCC与肝硬化(AUC：0.884)[20]。2.4病理诊断新增“肝癌病理诊断术语”部分，明确了HCC、肝内胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和混合性肝细胞癌-胆管癌(combinedhepatocellularcarcinoma-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)的定义及组织学分型。HCC指肝细胞发生的恶性肿瘤，新版指南不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”病理诊断名称。ICC指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤，以腺癌最为多见，组织学上可分为大胆管型和小胆管型。cHCC-CCA指同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分，目前尚无两种肿瘤成分比例的统一病理诊断标准。微血管侵犯(microvascularinvasion，MVI)是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为组织病理学常规检查指标[21-22]，2022年版指南单独列出“MVI诊断”部分以示强调。“免疫组化检查”部分新增了针对不同标志物的解释，其中有助于提示肝细胞来源的肿瘤标志物包括：精氨酸酶-1、肝细胞抗原和肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体(如CD10、胆盐输出泵蛋白和多克隆性癌胚抗原等抗体)；有助于肝细胞良、恶性肿瘤鉴别的肿瘤标志物包括：CD34、磷脂酰肌醇蛋白-3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶等；有助于提示ICC的肿瘤标志物包括：上皮细胞表面糖蛋白(MOC31)，细胞角蛋白(CK7/CK19)和黏液蛋白-1(muc-1)等。cHCC-CCA的特征为HCC和ICC两种成分各自表达的上述肿瘤标志物。此外，CD56、CD117和上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)等标志物表达阳性提示肿瘤可能伴有干细胞分化特征，侵袭性更强。此外，病理诊断部分新增了“转化/新辅助治疗后切除的肝癌标本的病理评估”。随着肝癌外科治疗理念的更新，转化/新辅助治疗后切除的肝癌标本将越来越多，对此部分标本病理诊断的更新十分必要。完全病理缓解(completepathologicresponse，CPR)是指手术治疗后标本未发现存活的肿瘤细胞。明显病理缓解(majorpathologicresponse，MPR)是指手术治疗后存活的肿瘤细胞减少至可以影响临床预后的阈值以下，具体阈值有待进一步临床研究。CPR和MPR的评估是评价手术治疗疗效和探讨最佳手术时机的重要病理指标。3治疗方面的更新首先，2022年版指南更新了外科治疗理念，强调“以手术为主的综合治疗策略”，并增加肝癌转化治疗、新辅助治疗和辅助治疗的介绍和推荐。其次，扩大了经肝动脉介入化疗栓塞术(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)治疗的适应证，并提出了精细化TACE治疗理念。最后，基于最新循证医学证据，尤其是纳入了更多中国证据，重点更新了系统抗肿瘤治疗部分，新增了多种一线和二线治疗方案。指南新增内容将推动更多临床探索和研究的产出，从而促进肝癌规范化诊疗的发展，延长患者的生存期。3.1提出“以手术为主的综合治疗策略”提高肝癌总体生存率，早发现、早诊断和早治疗是关键。但是，不容忽视的是，目前我国仍有60%～70%的患者在初诊时即为中国肝癌分期(Chinalivercancerstaging，CNLC)的Ⅱ期或Ⅲ期，中位生存期在2年左右[23]。近年来，靶向、免疫、手术和局部治疗等治疗方式的创新为中晚期肝癌患者带来了新的希望，因此2022年版指南在外科治疗中增加了“以手术为主的综合治疗策略”部分，以促进广大临床医师重新认识和探索中晚期肝癌的治疗模式。2019年版规范的“术前治疗”部分提出对于不可切除的肝癌，术前行TACE、外放射治疗等以促进肿瘤降期，从而使部分患者获得手术切除的机会[5]。2022年版指南首次正式提出了“转化治疗”概念，即将初始不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的手段之一，可采取多种模式和高强度的抗肿瘤治疗策略以促进肿瘤转化，但同时必须兼顾安全性和生活质量[6]。《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》指出，不可切除的肝癌可分为两个层面：一是外科学意义上的不可切除，包括患者全身情况不耐受、肝功能差、剩余肝脏体积不足等；二是肿瘤学/生物学意义上的不可切除，即技术上可切除，但切除后不能获得比非手术治疗更好的疗效[24]。转化治疗的目的是消除上述两个层面的原因，使不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌。转化治疗包括针对肿瘤的治疗和剩余肝脏体积不足的治疗。针对肿瘤的转化治疗方式包括系统药物治疗和TACE、肝动脉置管持续化疗灌注(hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC)、选择性内放射治疗(selectiveinternalradiationtherapy，SIRT)、外放射治疗等局部治疗[6]。不同系统治疗药物的组合、不同局部治疗方式的组合以及系统药物治疗与局部治疗的联合目前正在探索中，有望进一步提高转化治疗的成功率。针对剩余肝脏体积不足的转化治疗方式包括联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)和门静脉栓塞术(portalveinembolization，PVE)[6]。需注意的是，目前转化治疗尚处于临床探索阶段，相关证据等级及指南推荐强度均不高，临床医师需充分评估患者病情，谨慎选择转化治疗方式。2022年版指南首次提出了“新辅助治疗”概念。新辅助治疗是指在外科手术之前缩小肿瘤的治疗，以减少术后复发、延长患者生存期。需注意区分新辅助治疗与转化治疗，一般而言，新辅助治疗是对于可切除肝癌患者的术前治疗，目的是改善患者的肿瘤学疗效，因此对于部分可切除的中晚期肝癌患者，在外科学意义上新辅助治疗与转化治疗的最终目标是一致的。靶免联合治疗、免疫治疗单药或联合等治疗策略用于可手术切除的CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌的术前治疗，有望进一步提高手术疗效[25]。而对于更早期的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌，术前治疗能否改善预后需进一步研究证实。需注意的是，对于外科学意义上可切除的肝癌，术前TACE并不能延长患者的生存期[26-27]。鉴于目前文献报道的临床研究客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)不足30%[25]，新辅助治疗能否在肝癌治疗领域发挥重要作用，仍待临床研究进一步验证。2022年版指南将2019年版规范中的“术后治疗”更新为“辅助治疗”，并新增了丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)感染的肝癌患者的治疗内容。根据2019年美国胃肠病协会(AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA)临床实践共识[28]，对HCC治疗完全缓解的患者不应停止直接作用性抗病毒药物(direct-actingantiviralagents，DAAs)治疗，但是DAAs治疗可推迟4～6个月，以确认对HCC治疗的反应。目前尚无确切研究证据表明DAAs治疗与肝癌术后肿瘤复发风险、复发时间及复发后的侵袭性相关[28]。2022年最新发表的一项荟萃分析研究也表明，DAAs治疗对HCC复发风险的影响仍无定论[29]。3.2肝移植内容更新2022年版指南仍推荐加州大学旧金山分校(UniversityofCaliforniaSanFrancisco，UCSF)标准作为现阶段我国肝移植的参考标准，对肝癌移植患者进行了特别说明，规定肝癌受体可申请早期肝细胞癌特例评分，申请成功可获得终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)评分22分(≥12岁肝脏移植等待者)，每3个月进行特例评分续期[6]。对于符合肝移植适应证的肝癌患者，在等待肝移植期间可进行桥接治疗以控制肿瘤进展，桥接治疗是否会降低肝移植术后复发率目前尚不明确[30-31]。对于超出肝移植适应证的肝癌患者，可接受降期治疗以符合适应证范围，降期治疗成功后行肝移植术，其疗效显著优于非肝移植患者[32-33]。桥接治疗或降期治疗方式通常包括TACE、经肝动脉放射栓塞治疗、消融治疗、立体定向放射治疗(stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)和系统抗肿瘤药物治疗等[6]。免疫检查点抑制剂用于肝癌移植术前及术后的治疗仍需慎重，可能导致肝脏出现急性暴发性免疫损伤[34-35]。3.3新增消融治疗与免疫治疗联合研究显示，消融治疗联合免疫治疗可产生协同抗肿瘤效应[36-39]。局部消融可促进肿瘤相关抗原的释放，增强抗原特异性T细胞应答，激活或增强机体的抗肿瘤免疫应答。目前，已有多项消融治疗联合免疫治疗的临床研究正在开展，相信未来在肝癌治疗领域将发挥重要作用[36-39]。3.4扩大TACE适应证并提出精细化TACE理念TACE是指经动脉插管至肿瘤供血靶动脉后，将肿瘤血管栓塞或向肿瘤内注射药物，引起肿瘤组织缺血、坏死，主要适用于中晚期肝癌患者。2022年版指南进一步扩大了TACE治疗的适应证，包括手术切除或消融治疗适应证，但由于各种原因不能或不愿接受上述治疗方法的CNLCⅠa期患者、具有高危复发因素的肝癌术后患者、初始不可切除肝癌患者的转化治疗、肝移植桥接治疗和肝癌自发破裂出血患者等。此外，2022年版指南提出了“精细化TACE”理念。TACE技术需规范化、精细化和标准化，以减少肿瘤异质性导致的疗效差异，进一步提升TACE疗效，在肝癌治疗中发挥更好的作用。精细化TACE治疗包括：(1)微导管超选择至肿瘤供血动脉分支进行栓塞；(2)术中采用锥形束CT技术辅助靶血管的精准插管和监测栓塞后疗效；(3)栓塞材料的合理选用；(4)根据患者的肿瘤、肝功能情况和治疗目的采用不同的栓塞终点。3.5系统抗肿瘤治疗是指南更新的重点近年来，在肝癌系统抗肿瘤治疗方面取得了长足进步，一线和二线抗肿瘤治疗均有了更多选择。2019年版规范推荐的一线治疗药物包括索拉非尼、仑伐替尼和FOLFOX4化疗[5]，在此基础上，2022年版指南新增了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A方案)、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物(双达方案)和多纳非尼等三款方案[6]。此外，新增了其他一线治疗方案的研究进展。其中，以“T+A”为代表的用药方案的成功(IMbrave150研究)为后续肝癌免疫联合治疗的临床研究奠定了良好基础，而程序性死亡[蛋白]-1及其配体-1抑制剂联合贝伐珠单抗或抗血管靶向药物已成为当前的标准一线治疗。二线治疗药物方面，除瑞戈非尼外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等(表1)。表12019年版规范[5]与2022年版指南[6]推荐的一线和二线系统抗肿瘤治疗方案2022年版指南肝癌系统治疗方面具有两个明显的变化。首先，肝癌患者一线和二线系统治疗方案的可选择性增多。其次，中国原研药或生物类似药增多，极大提高了中国肝癌患者系统治疗的便捷性，减轻了患者负担，有助