新药开发-绪论

第一章绪论(xùlùn)

theoutlineofNewdruginvestigation

1-1、Thedevelopmentofnewdruginvestigation1-2、Theprocessofnewdruginvestigation1-3、Thetypesofnewdruginvestigation1-4、Thebasicmethodfornewdruginvestigation第二页，共六十六页。2023/9/2一、药物化学的基本概念药物化学：

药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发(kāifā)药物，在分子水平上研究药物的作用方式

和作用机理的科学药物：对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质

1.1Thedevelopmentofnewdruginvestigation第三页，共六十六页。2023/9/2药物化学所研究的范畴包括：已知药理作用并在临床上应用的药物，它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性的关系，解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物从化学角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理（mechanismofaction）和作用方式（modeofaction）解决的问题是如何找到一个安全有效的药物，为什么是好药。

两者研究的侧重点不同(bùtónɡ)，但是是相互联系、相辅相成的。目的是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。本课程着重介绍药物的作用原理以及药物分子的设计方法和途径第四页，共六十六页。2023/9/220世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念

：

“利用(lìyòng)药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”,

其基本原理是建立在通过服用药物,使病人得到益处。药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉，由经验性试验到

科学的理性设计的阶段药物研究的三个时期：发现阶段（discover）、发展阶段（develop）和设计阶段（design）1-2processofnewdruginvestigation第五页，共六十六页。2023/9/21.由经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造(gǎizào)，微生物发酵产物分离等方法，2.结构生物学、分子生物学等学科的发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。3.现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法；4.化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效的利用一切传统的和现代的知识，尽快的作出最佳决策，使药物的发现更快捷、更经济有效。第六页，共六十六页。2023/9/220世纪新药研究

目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断(zǔduàn)信息为目的。主攻目标在细胞边缘；21世纪研究(yánjiū)的热点

目光转移到在细胞内起作用的核酸及多糖靶，主要是细胞内基因的修饰与调控。主攻目标在细胞内第七页，共六十六页。2023/9/220世纪末～.药物化学大发展、大变革时期。化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用(zuòyòng)的受体结构、作用(zuòyòng)的深入认识,促进了药物化学的发展定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R&D）新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。第八页，共六十六页。2023/9/2三、发现(fāxiàn)新药的方法经验(jīngyàn)积累偶然发现化学合成天然物提取综合筛选代谢启迪毒副作用的利用作用机制研究(yánjiū)临床发现与老药新用第九页，共六十六页。2023/9/2药业--全球经济(jīngjì)发展的重要支柱产业2200亿美元1997年3300亿美元2000年6000亿美元2010年世界医药(yīyào)市场的总销售额四、药学(yàoxué)的发展现状药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险最大的产业第十页，共六十六页。2023/9/2新药开发(kāifā)的流程先导(xiāndǎo)化合物发现及优化随机(suíjī)筛选候选化合物临床前实验临床实验市场2－3年3－4年2－3年2－3年2－3年理论计算，分子模拟计算机辅助药物设计第十一页，共六十六页。2023/9/2药物发现，包括药物研究和开发过程，研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。开发过程主要指临床研究阶段。各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复(chóngfù)试验或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。1.2药物研究(yánjiū)过程第十二页，共六十六页。2023/9/2㈠、基础(jīchǔ)研究定义：

基础研究是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系(tǐxì)之间的研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点以及相关的新化学实体（NewChemicalEntity,NCE）的研究。基础研究是药物发现阶段中最重要和最有意义的。也是最富有挑战性的和最有风险性的一步。第十三页，共六十六页。2023/9/2研究内容：20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21世纪将扩展到核酸和糖类等，通过(tōngguò)对细胞和基因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的，研究的重心将转向细胞核内。细胞的生物学行为受外源信号的控制，信号传递过程的偏差就会引起各类疾病，因而阻断特定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质—蛋白质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特征为基础，设计和开发治疗性小分子药物使可行的并且是合理的。第十四页，共六十六页。2023/9/2ModernDrugDiscovery(现代(xiàndài)药物的发现)TargetIdentification靶点识别TargetValidation确认AssayDevelopment检定(jiǎndìng)High-ThroughputScreening高通量筛选LeadOptimization先导物优化PreclinicalDevelopment临床前研究Genomics,Bioinformatics,HT-DNAsequencing基因组学、生物信息学、序列测定Invivodiseasemodel体内疾病模型Ensurepresenceoftargetateachstepofscreeningcascade筛分过程中靶点的存在(cúnzài)Chemicallibrariesofsyntheticandnaturalproducts天然物和合成物化学库Structure-basedliganddesign;基于配体结构的设计combinatorialandmedicinalchemistry组合化学与药物化学Testingreagentsintumorcelllines第十五页，共六十六页。2023/9/2BioinformaticsandDrugDiscovery

生物(shēngwù)信息学与药物发现Identificationofviabledrugtargets活性药物靶点的确定(quèdìng)TargetSequencePredictedLigand

靶点序列配基预测Sequence序列Structure结构Function功能FocusedChemicalLibrariesRationalDrugDesign集中于与药物设计相关联的化学库第十六页，共六十六页。2023/9/2ImplicationsofGenomeProjects

基因组项目(xiàngmù)的含意Identificationofviabledrugtargets(活性药物靶点的识别)Rapidgrowthinsequences(序列的快速增长)Sequence-functionrelationships(序列-功能相互(xiānghù)关系)Sequencesimilaritysearching(序列相似性研究)Truevs.spurioushomology(同系序列真伪判断)Twilightzone(朦胧带)第十七页，共六十六页。2023/9/2㈡、可行性分析(fēnxī)

可行性分析（Feasibility）：

是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场的价格能力等的过程检测系统的建立建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生物模型，在分子水平、细胞(xìbāo)水平或离体器官等进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动物的病理模型进行体内实验。第十八页，共六十六页。2023/9/2方法：建立一套生物体内、外监测生物学模型及方法，并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究，应提供一些具特定(tèdìng)药理活性，渴望治疗某些疾病的先导化合物（LeadCompounds）。基础研究和可行性分析是不可分割的两个阶段，互相联系，互相渗透。第十九页，共六十六页。2023/9/2㈢、项目(xiàngmù)研究内容：药学研究(yánjiū)药理研究临床前毒理学研究。第二十页，共六十六页。2023/9/2药学研究包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分药物化学部分候选药物的化学结构确证和理化(lǐhuà)性质研究可行的化学合成工艺路线的选定规模生产中合理的成本价格计算等；第二十一页，共六十六页。2023/9/2制剂学研究主要是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据，后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效(děnɡxiào)性、均匀性和实用性的临床制剂；第二十二页，共六十六页。2023/9/2质量标准研究制定临床用药（原料及制剂）标准草案，提供合格(hégé)的临床用制剂标准。质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。第二十三页，共六十六页。2023/9/2药理学研究包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药效学在内的广泛药理作用研究，为临床研究提供有效性科学依据目的了解新药对机体的主要系统的影响情况(qíngkuàng)，其次了解新药药理机理发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。第二十四页，共六十六页。2023/9/2毒理学研究

毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括(bāokuò)急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性。急性毒性研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，慢性毒性研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。特殊毒性试验包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验第二十五页，共六十六页。2023/9/2㈣、总体(zǒngtǐ)评价判断候选药物(yàowù)是否可以成为研究中的新药（Investigationalnewdrug,

IND），并向药管部门申请临床研究，核心是一个安全性评估问题，还包括专利申请、市场竞争和市场销售的评估等。第二十六页，共六十六页。2023/9/2㈤、临床(línchuánɡ)研究

临床研究共分三期Ⅰ期临床

在健康人体中进行。研究人体对IND的有效性、耐受程度和安全性，同时进行人体药代动力学、人体生物利用度试验，探讨IND在人体内的吸收、代谢和排泄特点。病例数为20~100人，用药时间约为一个月，通过统计方法处理(chǔlǐ)实验结果，与正常值相比确定取舍。制定Ⅱ期临床的详细试验方案。第二十七页，共六十六页。2023/9/2Ⅱ期临床

在Ⅰ期临床的基础(jīchǔ)上，确证IND在临床上的实用价值（对何种疾病有效、有效剂量范围以及最佳给药方案）。利用双盲法，考察患者对于IND的疗效、适应症和不良反应可进一步扩大试验范围、试验单位及试验病例，以便准确确定IND的疗效。第二十八页，共六十六页。2023/9/2Ⅲ期临床

为IND试产后的安全考察期，在有效(yǒuxiào)和安全的基础上，了解长期应用后的最佳剂量、给药方案和不良反应，对该药进行全面正确的评价。以申报角度则分为申请临床和申请生产两大阶段：前者为IND,后者即完成临床阶段后为“注册新药”（NewDrugApplication,NDA）。第二十九页，共六十六页。2023/9/21.3、新药(xīnyào)的类别一、注册新药的分类若以申报角度则分为申请临床和申请生产两大阶段：前者(qiánzhě)为IND,后者即完成临床阶段后为“注册新药”（NewDrugApplication,NDA）。按国家药品管理局最新颁布的<药品注册管理办法>,(2002年12月1日执行),分别对西药,中药和生物制品提出了不同的标准将西药分为6类,中药分为11类,生物制品分为15类

第三十页，共六十六页。2023/9/21、未在国内外上市(shàngshì)销售的药品：

（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。

（5）新的复方制剂；

㈠、西药(xīyào)的分类第三十一页，共六十六页。2023/9/22、改变(gǎibiàn)给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。第三十二页，共六十六页。2023/9/24、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型(jìxíng)，但不改变给药途径的制剂。

6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。第三十三页，共六十六页。2023/9/2㈡、中药(zhōngyào)分类

1、未在国内上市(shàngshì)销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂3、中药材的代用品4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。第三十四页，共六十六页。2023/9/26、未在国内上市销售(xiāoshòu)的中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂

8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂10、改变国内已上市销售药品工艺的制11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。第三十五页，共六十六页。2023/9/2㈢、生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)分类1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应(biàntàifǎnyìng)原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。第三十六页，共六十六页。2023/9/28、含未经批准(pīzhǔn)菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。第三十七页，共六十六页。2023/9/212、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者(huòzhě)由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15、已有国家药品标准的生物制品。第三十八页，共六十六页。2023/9/2二、

新药(xīnyào)的化合物类型就近年的研究状况来看，新药的化合物类型主要(zhǔyào)包括多肽和蛋白质、核苷类、脂质类、多糖类第三十九页，共六十六页。2023/9/2在基因密码的翻译与识别上，多肽链具有较高的信息储量，蛋白质的构像变化与机体细胞(xìbāo)间的信息传递、物质代谢、病理过程和药理机制都有着密切关系。

1机体内许多内源性生物活性物质是小肽或蛋白质

具有特殊的空间构像，可与不同的靶器官或与相应的靶器官上的受体分子专一性的结合。已发现的并用于临床的多肽类及蛋白质类包括心钠素、血管紧张素、加压素、血管内皮舒张因子（EDRF）及内皮素等，2受体结构研究

利用计算机辅助设计程序模拟设计分子，合成其结构类似物或模拟物，㈠、多肽(duōtài)和蛋白质第四十页，共六十六页。2023/9/2核苷及其类似物将是21世纪引人注目的研究热点，特别是反义核苷类药物的设计前景诱人。核苷的密码性很强，有利于选择性药物设计的参考，其理论基础是镜像互补(hùbǔ)关系。作用1选择性药物设计。2干扰双股螺旋DNA的基因调控。

㈡、核苷类第四十一页，共六十六页。2023/9/2主要包括二酰化甘油酯DAG、肌醇三磷酸酯IP3、脂质激素(jīsù)等受体在细胞的外表面接受化学信号或内源性物质的信号，作为第一信使所键合的细胞膜表面通过第二信使cAMP导致细胞膜脂质双层液晶态的变化，在膜的内表面产生生物波，然后在细胞核内结束，从细胞表面到细胞核内的信号传递必须经过一系列的脂质膜相结构作用结合受体、激活及调整基因、影响蛋白质合成㈢、脂质类第四十二页，共六十六页。2023/9/2决定两个完全相反的基本细胞操作过程：保持自身免疫防御体系（具有抗细菌或病毒的作用），当细胞脱轨(tuōguǐ)出现自身免疫性疾病时，细胞表面的糖分子就改变结构或组成。

生物体内60%以上的天然蛋白被糖基化，这些糖蛋白通常位于细胞表面，在细胞通讯、运输、识别和细胞相互作用等方面起着重要作用，细胞的接触抑制和免疫识别过程都与细胞表面的糖蛋白有关。具有较强的信息作用、维持机体自身免疫系统功能、细胞修复粘合剂等㈣、多糖类第四十三页，共六十六页。2023/9/21.4药物(yàowù)设计基本方法

狭义来讲，药物设计（Drugdesign）就是药物的发现过程，其研究的内容是药物发现的中心环节----先导物的发现途径（衍生与优化）以及所涉及(shèjí)的理论、技术和方法。第四十四页，共六十六页。2023/9/21受体与配基受体（receptor）是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种(yīzhǒnɡ)特异性的大分子结构。包括酶、离子通道、抗原、核酸、糖类大分子、脂类等配基（ligand）时能与受体产生特异性结合的生物活性物质，包括信息分子和药物。Ehrlich的受体-配基作用学说是药物设计的主要原理和方法，是理解受体功能和疾病病理学的基础。第四十五页，共六十六页。2023/9/22合理(hélǐ)药物设计（1）合理药物设计（rationaldrugdesign）是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点（target,受体），并参考其内源性配基或天然(tiānrán)底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。第四十六页，共六十六页。2023/9/2合理药物设计分为直接设计和间接设计两种

直接药物设计：在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子；间接药物设计：在靶物质结构未知的情况下，利用(lìyòng)药物分子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药

第四十七页，共六十六页。2023/9/2以受体为靶点的新药研究药物与受体结合才能产生(chǎnshēng)药效，同时还必需具有高度的选择性和特异性，选择性要求药物对某种病理状态产生(chǎnshēng)稳定的功效，特异性要求药物对疾病的某一种生理、生化过程有特定的作用。孤儿受体（orphanreceptor）,这类受体其编码基因与某一类受体超族成员的编码有同源性，但是目前在体内还没有发现其相应的配基。逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）第四十八页，共六十六页。2023/9/2以酶为靶点的新药研究酶参与了许多疾病的发病过程，催化生成一些病理反应的介质和调控剂。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物(chǎnwù)的浓度而发挥药理作用作为药物，酶抑制剂要求对靶酶有高度的亲和力和特异性。酶抑制剂在现有药物中占有重要的地位，世界上销售量最大的20种药物中近一半是酶抑制剂。第四十九页，共六十六页。2023/9/2以离子通道为靶点的新药研究生物细胞充满活力，离子经由离子通道出入细胞，不断运动传递信息，构成了生命过程(guòchéng)的重要组成部分离子通道类似于活化酶，参与调节体内多种生物功能。病变的离子通道是离子流动异常，甚至导致细胞死亡，可以通过药物进行调控。第五十页，共六十六页。2023/9/2以核酸为靶点的新药研究将癌变基因作为药物作用靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药为先导，以DNA为靶点设计出新的抗肿瘤药物反义技术：用人工合成的或天然存在(cúnzài)的寡核苷酸片断，以碱基互补方式结合目标基因或mRNA特定序列，从而有效的抑制或封闭靶细胞的表达，达到抑制癌细胞的增殖的目的

第五十一页，共六十六页。2023/9/23组合(zǔhé)化学与高通量筛选组合化学

将一些称之为构建模块的基本分子（如氨基酸、核苷酸、单糖及化学小分子）通过化学或生物(shēngwù)合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。第五十二页，共六十六页。2023/9/2组合化学的特点：可以(kěyǐ)在较短的时间内合成出大量的不同结构的化合物用组合化学合成的化合物比较完全组合化学中应用固相有机合成方法可使构建数据库的操作实现仪器化、自动化。第五十三页，共六十六页。2023/9/2高通量自动化药物(yàowù)筛选技术[简称高通量筛选（highthroghptscreening）第五十四页，共六十六页。2023/9/24现代(xiàndài)基因技术

1人类基因组计划

探测人类基因的组成，遗传性疾病的基因信息、常见病（肿瘤、高血压、糖尿病及早老性痴呆等涉及遗传的疾病的基因确定等。2基于基因的药物发现

人类的遗传变异将影响药物的的代谢病有可能产生毒副作用，同时也有希望找到药物作用的新作用靶，这些新靶都是由新发现的基因所编码的，而与疾病病理学相关的特异性和选择性是决定其是否可作为(zuòwéi)药物新靶的关键依据第五十五页，共六十六页。2023/9/23反义药物的研究与开发基因表达的调节一般(yībān)是通过蛋白-核酸相互作用来实现的，也可通过核酸-核酸之间的相互作用。互补的核酸可抑制翻译，进而抑制蛋白质的合成，这就是反义方法。反义作用包括专一性和非专一性两种情况。第五十六页，共六十六页。2023/9/25先导(xiāndǎo)物优化

新药设计包括

类型演化（leadgeneration）结构优化（leadoplimization）等类型演化通过新的先导化合物（leadcompound,orpatterncompound）的寻求(xúnqiú)和发掘,对各种模型化合物的结构刨析，确定显效化学结构或药效基团模型（pharmacophoremodel）基本结构，进而获得全新结构的化合物。

第五十七页，共六十六页。2023/9/2类型演化

通过新的先导化合物（leadcompound,orpatterncompound）的寻求和发掘,对各种模型化合物的结构刨析，确定显效化学结构或药效基团模型（pharmacophor