开题报告：年产1000万片阿昔洛韦片剂工艺车间设计

开题报告学生姓名：导师姓名、职称：所属学院：专业班级：设计题目：年产1000万片阿昔洛韦片剂工艺车间设计年月日

开题报告1、目的及意义（含国内外研究现状分析）阿昔洛韦（ACV），又名无环鸟苷，英文名acy-clovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，1981年wellcome公司首先在英国上市了本品，1982年FDA批准在美国上市本品，国内1990年生产上市,已被列入国家基本治疗药物，市场需求量大。阿昔洛韦是无环脱氧鸟嘌吟核苷的同型物,脱氧鸟嘌呤核苷是DNA的一个重要组成部分，阿昔洛韦与其结构相似，仅以一个无环的侧链代替了环状的糖结构,能选择性抑制病毒的DNA聚合酶,对宿主的细胞毒性甚低。阿昔洛韦本身不是直接抗病毒剂,仅当它在感染细胞中,借助病毒诱发的胸腺激酶使其磷酸化后才成为一种抗病毒剂。阿昔洛韦被磷酸化呈单磷酸盐的形式,又在宿主细胞里借助细胞酶的作用被磷酸化呈二磷酸盐和三磷酸盐的形式,由于磷酸化作用的发生,致使药物在感染细胞内激活,浓度亦增高。因为阿昔洛韦有类似无环脱氧鸟嘌呤核苷的结构,所以能进入生长的DNA病毒链,进行竞争性抑制,引起DNA链破坏,同时阿昔洛韦三磷酸盐又能选择性地抑制病毒DNA聚合酶,有效地使聚合酶失活,从而抑制了病毒的复制;但对正常、未感染细胞作用甚微。实验证明,该药要使人细胞DNA复制受到抑制,则需比抑制单纯疽疹病毒的浓度大3000倍临床应用该药治疗单纯疮疹和带状疙疹,各种途径(外用、口服、静注)给药,对缩短病程、减轻症状均有显著疗效,且无明显严重副作用。故认为可作为治疗严重病毒感染之首选药物。阿昔洛韦自1981年英国上市以来，它的合成方法和生产工艺研究一直受到人们的重视，至今已有多种合成方法,本设计选用以鸟嘌呤为原料，先经乙酰化生成DAG，然后再与OBDDA缩合生成DACV这条路线。国内阿昔洛韦剂型的开发状况包括普通片剂、缓释片、分散片、咀嚼片、脂质体、白蛋白微球、滴鼻剂、凝胶剂、搽剂等。本文主要根据阿昔洛韦片剂的生产工艺和生产流程，以阿昔洛韦为主药，添加羧甲基淀粉钠、淀粉和适量的硬脂酸镁等作为辅料，设计出合理的处方，根据年产量计算原辅料的需求量以及每天的投料量。通过进行物料衡算和能量衡算之后，选择合适的设备，设计出合理的生产工艺及厂房布局，进而探讨出适合阿昔洛韦片的生产，保证药品质量，可严格按照GMP的要求进行生产的车间工艺设计。本次设计的目的是根据其原料药的制备工艺及其物料化学性质，选择合适的辅料、设备及成型工艺，通过对阿昔洛韦片剂生产工艺的研究，设计出合理的车间工艺，进而探讨出适合规范阿昔洛韦片剂的生产，保证药品质量，可严格按照GMP的要求进行生产的车间工艺设计。从最根本上了解制药企业生产车间工艺设计的理论和方法，运用理论与制药工业生产时间相结合，考虑到生产车间设计时需要考虑的各种因素和条件，分析在生产时可能遇到的问题和解决方法，将车间设计的内容做到全面和详细的设计方案。本设计的主体部分物料衡算，热量衡算，主要的设备选型与计算和非标设备的选型与计算。其成果包括了工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、车间布置设计、劳动组织与岗位定员、操作工时与生产周期、技术安全与防火、工程经济、典型设备的装配等方面的内容，且包括设计说明书的撰写、按GMP规范要求设计车间总平面图、工艺平面图、空气净化管道图和主要设备装配图。2、基本内容和技术方案阿昔洛韦的合成工艺研究本文以NaHSO4为催化剂合成ACV的新工艺，首先以醋酐和1,3-二氧五环为起始原料，合成OBDDA，反应温度选用60℃；然后再与乙酰化后的鸟嘌呤发生缩合制得DACV，选用甲苯作为反应的溶剂，可大大降低副产物收率；DACV水解时选用Na2CO3替代传统工艺的甲胺水溶液，易于操作，总收率达到79%。该工艺主要以NaHSO4为催化剂，在提高产品质量和收率的同时，避免了多种催化剂带来的交叉污染。经改进后的工艺具有操作简便、原料价廉易得、反应总收率较高、生产安全等特点，更有利于工业化生产。阿昔洛韦片剂生产原料以阿昔洛韦为主药，添加羧甲基淀粉钠、淀粉和适量的硬脂酸镁作为辅料。生产处方阿昔洛韦10kg，淀粉17kg，糊精2.5kg，硬脂酸镁132g，12%淀粉浆约10kg，羧甲基淀粉钠270g，制成10万片。平均每片含阿昔洛韦100mg。制备工艺将阿昔洛韦和淀粉、糊精分别过100目筛，按处方量称取主药和辅料，过80目筛3次，混合均匀后，加入12%淀粉浆制软材，用16目筛制湿颗粒，于65℃通风干燥，加入硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，过14目筛整粒，压片。生产工艺流程图片剂车间设计的要求片剂车间工艺设计应该满足GMP的有关规定，在开展片剂车间布置设计之前，应该完成生产方法的选择、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算等先行设计。车间布置设计的主要内容是进行设备的选型和工艺设备的安装设计，并提供其他相关专业设计的依据等。洁净区的划分根据GMP对洁净厂房使用范围的规定，本设计对洁净区的划分如下：原辅料、粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、整粒、混合、压片、包衣、内包装，以上这些过程选择在300000级的洁净区进行操作；外包装选择在仓库或者普通包装车间进行操作。物料衡算与能量衡算通过物料衡算确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。能量衡算依据是物料衡算结果以及为能量衡算所搜集的有关物料的热力学数据，如反映热，热容等，能量衡算的基础是能量守恒定律。车间布置设计根据固体制剂车间设计原则及技术要求工艺设计固体制剂车间。完成设计说明书根据阿昔洛韦生产工艺以及片剂一般生产车间设计形成本设计的设计说明书。制作阿昔洛韦片剂的工艺与车间设计图完成车间平面布置图、工艺流程图、设备流程图、空气送风图、洁净区域图等。3、进度安排第1-2周：查阅相关文献资料，明确研究内容，了解研究所需相关资料。确定方案，完成开题报告。第3-8周：进行生产工艺研究与相关计算，完成设计设备选型第9-13周：完成设计方案，绘制草图，完成设计说明书初稿。第14-15周：根据设计方案，绘制最终设计图纸，完成设计说明书；准备毕业设计答辩。4、参考文献[1]朱月香,朱思红.阿昔洛韦的临床应用[J].医药报,2003,6,(22):53-54.[2]李源.国内阿昔洛韦剂型的开发与临床应用[J].中国药业,2006,15（1）:72-73.[3]贺蕊,陈雨安,王征等.阿昔洛韦胶囊和片剂在人体的生物利用度比较[J].中国医院药学杂志,1994,14（8）：345.[4]李坚军，鞠金军，蒲通等.阿昔洛韦的合成工艺改进[J].化工生产与技术,2012,19(2)：9-11.[5]罗晓燕，殷斌烈.阿昔洛韦的合成及其中间体的分离[J].武汉化工学院学报，1998,20（4）：7-10.[6]高永荣.阿昔洛韦的制剂及剂型研究进展[J].中国药师杂志,2000，3（3）：147-148.[7]刘硕,康凯.片剂生产工艺技术、流程及洁净区划分[J].科技论坛杂志,2015(25)：3.[8]韩大军，孙秀敏.固体制剂车间工艺设计探讨[J].医药工程设计杂志，2001,22,（1）：27-31.[9]张珩主编.制药工程工艺设计（第2版）.化学工业出版社，2013.[10]中国医药科技出版社编委会编.药品质量管理规范全集.中国医药科技出版社，2011[11].国家药典委员会.《中华人民共和国药典》[M].北京:中国医药科技出版社.[12]上海医药设计院编.化工工艺设计手册（第4版）.化学工业出版社，2009.[13]FarnazMonajjemzadeh,DavoudHassanzadeh,HadiValizadeha,d,MohammadR.Siahi-Shadbada,d,JavidShahbaziMojarradb,f,ThomasA.Robertsonc,MichaelS.RobertsCompatibilitystudiesofacyclovirandlactoseinphysicalmixturesandcommercialtablets.2009,404-413.[14]PengWang,Tianan,JianfengZhang,etal.Polyvinylpyrrolidone-enhancedelectrochemicaloxidationanddetec-tionofacyclovirJournalofMolecularLiquids,2013:129–132.[15]EU

Guidelines

to

Good

Manufacturing

Practice

Medicinal

Products

for

Human

andVeterinary

Use.2011[16]U.S.

Pharmacopeia

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National

Formulary（SP37-NF32),The

United

States

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