浅谈肿瘤的前世今生

浅谈肿瘤的前世今生肿瘤内一科张炜炜流行病学卫生部2008年中国卫生事业发展情况统计公报：癌症死亡居中国城市（166.97/10万）和农村（156.73/10万）居民死因的首位。2008年中国卫生事业发展情况统计公报流行病学癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！WHO2007年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人，其中发达国家约540万，发展中国家约670万。估计当年死于这一疾病的人数为760万预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万，死亡1750万。在发展中国家癌症总数将增加73％，发达国家增加29％中国恶性肿瘤现状70/90年代的两次大规模调查：1973～1975年三年死因回顾调查1990～1992年三年死因回顾调查结果：20年中，我国肿瘤的死亡呈明显上升趋势，调查死亡率由70年代的84.58/10万上升到90年代的94.36/10万据文献报道*，中国的癌症发病率为293.3/10万，其中男性为374.1/10万，女性为214.1/10万

4*NEnglJMed2005;353:1124-34病因学吸烟放射线和紫外线化学致癌物慢性疾病微生物感染营养因素内分泌失调免疫抑制物理因素致癌饮食习惯遗传因素其它…

5除遗传以外的致癌因素恶性肿瘤的人群分布年龄

恶性肿瘤可发生在任何年龄，但不同的恶性肿瘤其高发年龄不同，一般随着年龄增长，癌症死亡率上升，老年人发生癌症的危险性最高。性别

恶性肿瘤在男女间发病率有所不同，除女性特有肿瘤外，通常为男性高于女性，其中尤以消化道癌症及肺癌、膀胱癌为甚。婚育状况

生育、哺乳等造成的生物学和内分泌变化可能与之有关。种族

不同种族间某些癌症的分布可能不同。例如：鼻咽癌多见于中国的广东方言人群；恶性黑色素瘤多见于白种人。6长岛恶性肿瘤现状恶性肿瘤的排名：甲状腺癌、直结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌。大多数甲状腺癌患者都处于富碘区域，是否与高碘有关，目前证据尚不充足。滤泡样甲状腺癌及未分化型甲状腺癌与低碘有关，提倡均衡饮食，甲状腺癌患者应低碘饮食。胃癌及直结肠癌在胶东地区均为高发，可能与过多摄入盐有关。直结肠癌中绒毛状及管状腺癌为癌前病变。需及时切除及随访。慢性乙肝患者需控制乙肝病毒复制，预防肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。

7*NEnglJMed2005;353:1124-34知己知彼百战不殆1.发病机制2.预防及筛查:重中之重，及早发现，根本治疗。3.确诊及分期4.个体化治疗及心理建设：关乎患者生活质量。5.随访及复查：及时监测，防患于未然。肿瘤的定义和发生机制肿瘤细胞是正常细胞在多种外因包括物理性、化学性和生物性因素长期作用下在基因水平上发生了质变，从而具备了异常过度活跃增殖的特性。这种增殖不符合生理的要求，也不受正常调控机制的控制。我们常说的“肿瘤”即指由这种“异常”细胞发生失控性生长引起的一组疾病，其发生发展往往有一个较长的时间过程。

9肿瘤细胞

正常细胞肿瘤细胞正常细胞接触抑制作用生长因子癌基因抑癌基因新生血管形成作用丧失分泌增加表达增加表达丢失异常诱导正常分泌适度表达量下降表达正常正常癌基因和抑癌基因癌基因

指能在体外引起细胞转化、在体内诱导肿瘤的基因在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，又称为原癌基因当受到致癌因素的作用被活化并发生异常时，则可导致细胞癌变癌基因的激活途径：点突变、基因扩增、基因易位等抑癌基因

是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因10肿瘤细胞诱导的异常新生血管形成肿瘤血管新生肿瘤发展的五个阶段肿瘤的扩散方式直接蔓延转移淋巴道转移血道转移种植性转移肿瘤在临床上的不同表现，为了防治肿瘤，可分为以下五个阶段癌前阶段。细胞已发生一定改变，但仍然不是癌，可以双向发展原位癌(一般称为0期)。细胞刚刚发生恶变(例如上皮层)浸润癌(一般用T代表)。细胞已由发生的部位向深处(如黏膜下)浸润局部或区域性淋巴结转移(一般用N代表)。细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结远处播散(一般用M代表)。指肿瘤细胞随血流，转移到远处器官血道转移肿瘤分类和命名原则肿瘤的分类按肿瘤的生长特点和对身体的危害性分类：分为良性、恶性和介于良恶性之间的交界性肿瘤或交界瘤。按肿瘤的组织来源分类：分为上皮组织肿瘤、间叶组织肿瘤、淋巴造血组织肿瘤、神经组织肿瘤、性索和生殖细胞肿瘤、胚胎残余器胚基组织肿瘤、神经内分泌肿瘤以及来源未定肿瘤。肿瘤的命名一般命名法良性肿瘤，按“部位+组织来源+瘤”，例如阴茎乳头状瘤。恶性肿瘤，如为癌（carcinoma），按“部位+组织来源+癌”，例如膀胱移行细胞癌；如为肉瘤（sarcoma），按“部位+组织来源+肉瘤”，例如腹膜后脂肪肉瘤特殊命名法：冠以“恶性”，例如恶性黑色素瘤。结合大体及形态特点，例如乳头状囊腺癌；冠以分化程度，如胚胎性横纹肌肉瘤；冠以人名，如何杰金淋巴瘤。最常见的上皮组织肿瘤

上皮组织包括覆盖上皮、腺上皮和导管上皮，由此发生的肿瘤最为常见。人体的恶性肿瘤大部分来源于上皮组织，故癌对人体的危害最大。良性上皮组织肿瘤：乳头状瘤、腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤、息肉状腺瘤恶性上皮组织肿瘤（癌）：鳞状细胞癌、基底细胞癌、移行细胞癌、腺癌良性肿瘤恶性肿瘤肿瘤患者的临床处理流程

15治疗决定临床表现肿瘤诊断治疗意向病理学/分子学检查CT等影像学检查肿瘤分期/分级/分型生物化学检查体格检查16恶性肿瘤的组织病理学分级恶性肿瘤的病理分级是病理学上根据肿瘤细胞的生长方式及分化程度而划分的，通常分为3级Ⅰ级：表示细胞分化较好，也称为“高分化”，即细胞比较成熟，接近于正常成熟细胞；Ⅱ级：称为“中分化”，即分化好和分化差的细胞各占一定比例；Ⅲ级：称为“低分化”，即多数为未分化细胞，细胞很幼稚，生长很活跃一般来说，病理分级可以代表肿瘤的恶性程度，Ⅰ级表示恶性度低，Ⅲ级表示恶性度高

17肿瘤的TNM分期TNM国际抗癌联盟(UICC)建立了一套国际上能普遍接受的分期标准，即TNM系统。它根据以下三项指标对肿瘤进行临床分期TNM（或又称治疗前临床分期CTNM）；病理分期（手术后病理分期），又称为PTNM分期原发肿瘤的大小及范围（T）局部淋巴结受累情况(N)肿瘤远处转移情况（M）对某一恶性肿瘤而言，T分为四级，N分为三级，M分为二级。这样，TNM就有24个组别。原位癌为0期，有远处转移的为Ⅳ期。不同期别的生存率差别显著。18肿瘤病人的身体状态评分病人一般状况评分-ECOG和卡氏评分ECOG（美国东部肿瘤协作组）评分Karnofsky（卡氏）评分0正常活动100%90%正常，无症状和体征正常活动，有轻微症状和体征1症状轻，生活自如，能从事轻体力活动80%70%正常活动，有明显症状或体征生活尚可自理，但不能维持正常生活工作2生活自理，但不能劳动，白天卧床时间不超过50%60%50%生活能大部分自理，但需要别人帮助常常需人照料3白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，仅部分生活自理40%30%生活不能自理，需要特别照料生活严重不能自理4完全尚失自理能力，卧床不起20%10%需要住院和积极的支持治疗重危，临近死亡5死亡0%死亡目前抗肿瘤的主要途径

20手术化疗放疗激素治疗靶向治疗切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生长的肿瘤细胞包含临近组织的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞调节激素受体或抑制激素合成所需要的酶抑制特异性的肿瘤生长途径局部治疗系统性治疗免疫治疗通过免疫系统抑制和杀伤肿瘤细胞肿瘤病人的多学科治疗局限性疾病化疗放疗靶向治疗姑息手术介入治疗免疫治疗激素治疗最佳支持肿瘤分期转移性疾病晚期疾病可切除的肿瘤可手术病人不可手术病人手术治疗+

放疗+

化疗+

免疫/激素治疗等

放疗 化疗 免疫治疗激素治疗等不可切除的肿瘤恶性肿瘤多学科治疗模式传统模式-术后放化疗,又称辅助放化疗(adjuvanttherapy)

术后放化疗消灭可能存在的微小转移灶，提高外科治疗的治愈率术前化放疗，又称新辅助化放疗(neo-adjuvanttherapy)

目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。目前研究比较成功的有卵巢癌、骨肉瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌。原来不能手术和本来不宜手术的病人，在放化疗后变为可以手术。放疗和化疗同时进行（同步/序贯）

不宜外科治疗如原来就是多发或已经广泛播散的病人，应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。化放疗加生物/免疫治疗

生物反应调解剂(BRM)，可改善抗肿瘤免疫力。另外，根据病人的受体、基因过度表达研制的单克隆抗体和新药，配合化疗，近几年被认为是抗肿瘤治疗一大突破。22治疗的基本概念流程新辅助治疗手术辅助治疗复发/转移性一线治疗二线治疗根治切除姑息治疗姑息治疗抗肿瘤药物治疗241.化疗药物：对增殖活跃的肿瘤细胞有杀伤作用，主要副反应为消化道反应及骨髓抑制。2.抗血管生成药物：改善肿瘤畸形乏氧的血供，可抑制肿瘤生长，与化疗药物同用，有协同作用。可有骨髓抑制，如阿帕替尼，甚至有出血倾向，如贝伐珠单抗。3.靶向药物：根据患者特有的靶点，有的放矢。4.免疫治疗：除去CTL4的刹车键，增强自身免疫疾病；副反应为免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，严重者可致死。5.激素治疗：可用于激素相关的肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌。误区：化疗药物反应重，不愿应用，目前长效止吐药及长效升白针可以明显减轻化疗副反应。靶向药物及免疫治疗均有不同的副反应，甚至重于化疗。常规治疗失效后可有选择性参加临床试验，目前抗肿瘤的研发突飞猛进。药物治疗-细胞毒药物分类白消胺 胞嘧啶 依托泊甙

伊立替康

卡莫司丁 阿糖胞苷 替尼泊甙 拓扑替康 左旋门冬酰胺酶苯丁酸氮芥 长春花碱 柔红霉素 依托泊苷羟基脲铂类

氟尿嘧啶 长春新碱 沙利度胺环磷酰胺 甲氨蝶呤 长春地辛 异环磷酰胺吉西他滨

紫杉类

美法仑 培美曲塞

阿霉素丝裂霉素烷化剂/铂类/蒽环类抗代谢剂有丝分裂抑制剂拓扑异构酶抑制剂其他细胞毒药物的抗肿瘤途径抗肿瘤可能途径促进细胞死亡抑制细胞生长诱导细胞分化化疗的抗癌作用

利用肿瘤细胞与正常细胞的不同特点,发挥选择性的细胞毒作用HaskellCM.CancerTreatment.4thed.1995;32.细胞有丝分裂周期G0期TIMEM期(细胞分裂)G2

期(DNA合成后期)S期(染色体复制)

G1

期(DNA合成前期)化疗的作用机制抗代谢类S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化剂、铂类蒽环类G1(2-

h)G0长春碱类有丝分裂抑制剂紫杉类细胞周期水平细胞毒药物的作用部位

铂类烷化剂多功能化合物,通常高反应性,半衰期短特别是通过对鸟嘌呤的烷化和干扰DNA复制/RNA转录起到细胞毒的作用细胞周期非特异性药物常与其他药物联合治疗肿瘤主要毒性包括骨髓抑制,肠粘膜增生抑制,口腔溃疡,免疫抑制,脱发,注射局部靡烂等禁忌症:严重骨髓抑制和对药物高敏者取代DNA/RNA复制所需的关键代谢物分子，破坏其功能。同代谢物质竞争性结合在关键酶的催化位点。同代谢物质竞争性结合在关键酶的调节位点。

主要作用于处于细胞周期的染色体复制期（S期）的细胞抗代谢类药物长春碱类

阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成；诱导微管微管解聚紫杉类

抑制微管双聚体装配成微管；抑制微管去多聚化过程而使微管稳定;与其他化疗药物的给药顺序不同,可能疗效和毒性不一样有丝分裂抑制剂干扰转录过程，阻止RNA合成的药物如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等其他类BlumRH.CurrentCancerTherapeutics.3rd

ed.1998;35,37.其他类抗肿瘤药物沙利度胺羟基脲左旋门冬酰胺酶粘膜炎恶心/呕吐腹泻膀胱炎不育肌痛周围神经炎脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能衰竭骨髓抑制静脉炎化疗的常见毒性反应按发生早晚分类：即刻反应，如

过敏性休克，心律失常，注射部位疼痛早期反应(1周内)，如

恶心，呕吐，发热，膀胱炎中期反应(1-3周内)，如

骨髓抑制延迟反应(数月内)，如

皮肤色素沉着，心肌损害，肺纤维化，肝毒性，肾毒性常用化疗药物的毒副作用药物

毒副反应顺铂恶心、呕吐；肾功能损害；耳毒性；神经毒性(输注时间过长时)长春地辛白细胞减少；神经毒性；脱发；恶心、呕吐；便秘卡铂血小板减少；白细胞减少奥沙利铂神经毒性依托泊苷白细胞减少；恶心、呕吐；神经毒性；厌食；脱发异环磷酰胺白细胞减少；血小板减少；贫血；恶心、呕吐；出血性坏死；

心/肝/肾功能损害；厌食长春瑞滨血小板减少；白细胞减少；脱发；恶心、呕吐；便秘吉西他滨轻度骨髓抑制，皮肤红疹；；流感样症状紫杉醇骨髓抑制；周围性神经病变；高敏反应；脱发；关节痛多烯紫杉醇骨髓抑制；严重水钠储留；皮肤红疹；伊立替康迟发型腹泻（用药24小时后发生），恶心呕吐，中性粒细胞减少

骨髓抑制是大多数常用化疗药物的剂量限制性毒性。毒性反应的分级和处理对症支持生长因子的应用化疗药物的减量药物解救NCICTC毒性分级化疗禁忌症明显衰竭，恶液质骨髓功能低下

重要脏器功能不全严重感染，高热，电解质紊乱胃肠梗阻

37传统化学药物治疗的现况大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30%传统化疗药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病人采取同样的药物获得的疗效可能不同毒性和疗效的平衡联合化疗一般都包括两类以上作用机制不同的药物，其目的就是要在提高疗效的基础上，尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。其他药物细胞因子GM-CSF，白介素－2，干扰素(I-α

β

δ

ε

к

τ

ω,II类γ)，TNF，集落刺激因子病毒为载体的基因治疗免疫调节剂卡介苗,左旋咪唑，奥曲肽（有一定的抗增生作用）粒细胞集落刺激因子(G-CSF)正常情况下由单核巨嗜细胞，内皮细胞，成纤维细胞，中性粒细胞产生控制循环血液中中性粒细胞的数量在进行骨髓抑制性治疗的实体瘤患者中改善中性粒细胞减少症，降低感染的发生。激素类药物激素补充作用(例：雌激素，孕激素，雄激素)去势作用(例：卵巢切除，睾丸切除)竞争作用(例：抗雌激素类，抗孕激素类，抗雄激素类)

抑制作用(例：芳香化酶抑制剂，黄体生成素释放激素类似物)KiangDT.CurrentCancerTherapeutics.3rded.1998;88-90.调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并诱导mRNA合成/蛋白质合成/细胞功能改变;主要用于乳癌,前列腺癌或子宫内膜癌;也可用于副癌综合症作用机制NucleusPPPPRafMekRasSOSGRB2P13KAKTSTATmTORHIF-1

HIF-1

TranscriptionFactorsPPPPPPPPCellproliferationAngiogenesisMetastasesSurvival/

ApoptosisSorafenibSunitinib

SorafenibFamitinibSunitinib

SorafenibFamitinibGefitinibErlotinibVEGFRPDGFREGFR贝伐单抗VEGF西妥昔单抗EGFNimotuzumabRamicurimabTKITKICCI-779RAD001靶向药物EGFR的激活促进肿瘤生长Akt,proteinkinaseB;DAG,diacylglycerol;ERK,extracellularsignal-relatedkinase;JAK,Januskinase;

MEK,mitogen-activatedproteinkinasekinase;MKP1,MAPKphosphatase-1;PI3K,phosphoinositide3-kinase;

PKC,proteinkinaseC;PLC,phospholipaseC;PTEN,phosphataseandtensinhomolog;

STAT,signaltransducersandactivatorsoftranscriptionLeeJ,MoonC.ExpBiolMed2011;236:375–389mCRC中EGFR表达水平高达90%1.ArteagaC.SeminOncol2003;30(suppl7):3–14;2.SaifMW.ExpertOpinInvestigDrugs2010;19:357–369

SCCHNNSCLCColorectalTypeoftumorTumorswithEGFRexpressionColon1Upto77%AdvancedCRC2Upto90%SCCHN195%Pancreas1Upto50%Esophageal1Upto88%Breast1Upto91%NSCLC1Upto80%Ovary1Upto70%Prostate1Upto100%Glioblastoma1Upto60%NSCLC,non-small-celllungcarcinoma;SCCHN,squamouscellcarcinomaoftheheadandneck药物耐药机制细胞增殖动力学与耐药

肿瘤细胞群中一般只有部分细胞处于增殖周期，增殖活跃。多数肿瘤细胞处于生长平台期，对化疗药物不敏感。生化因素

不能转化成药物的活性形式肿瘤细胞使得药物失活降低药物的摄取;增加排出;增加DNA损伤的修复:MDR,BAL-2高表达,BAX低表达等药理因素血供不足,乏氧环境,药物相互作用使得药物转运到肿瘤不足敏感性(+)敏感性(-)治疗有效者

从抗肿瘤中受益个体化的综合治疗分子生物学特性检查

1

2

2为适当病人选择适当的治疗途径

3治疗无效者有毒副作用无生存受益延迟了有效治疗的开始

RECIST标准的比较疗效评价RECIST基于病灶最大径总和的改变CR可测病灶消失，维持至少4周以上PR减少≥30％，维持至少4周以上SD介于PR和PD之间PD增加≥20％，或出现新病灶客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR)=CR+PR疾病控制率(Diseasecontrolrate,DCR)=CR+PR+SD47抗肿瘤药物的研发——临床试验1.肿瘤相关临床试验：一般给予患者药物免费，可报销患者的检查费及路费；使患者免费获得标准治疗甚至前沿治疗的同时，可以减轻患者的经济费用。2.对于新药的研究可能有不可预知的副反应，因此需研究者严密观察。3.研究者需对入组指征严格把关，保障患者安全。抗肿瘤药物的临床试验试验类型

I期

II期

III期目的评估药品的安全性（健康的志愿者）评估药品的有效性和耐受性（志愿的患者）同标准治疗比较，更大范围的验证主要研究终点毒副反应客观缓解率(ORR),

疾病控制率(DCR)等生存期（OS)，无进展生存期(PFS),疾病进展时间(TTP)等患者例数几例到几十例数十到上百例数百到上千例是否随机

否有时是是否多中心

有时经常是完成时间

数周到数月数月到数年数年我科在研临床试验简称适应症排除标准及方案年龄、洗脱期、优惠1ASCOLT研究直结肠癌DukesC期或者高危DukesB期结直肠癌患者，完成至少3个月标准化疗的患者活动性胃炎或消化道溃疡，胃肠道出血史结束化疗后拜阿司匹林/安慰剂0.2qd3年18岁以上前3年240美元（约1620元），后2年80美元（约540元）。2普那布林（不能用昂丹）二线或三线（既往化疗含铂剂方案）/至少有一处可测量肺病灶的晚期非小肺癌ECOG>2分；EGFR-19/21突变型；先前接受过多西他赛化疗。重大心脏病史及未得到控制的高血压普那布林+多西VS多西年龄≥18周岁；3周未接受放化疗。4周未接受重大手术。药物、检查免费。交通费200元/次。3RC48-ADC乳腺癌II期HER2FISH+局部晚期或转移性乳腺癌，化疗不超过2线，既往接受过紫杉醇、曲妥珠单抗ECOG>1分；脑转移；卡培无效，6m用卡培；用过类似物，RC48-ADCvs拉帕替尼+卡培18-70岁，临床药物及检查免费，每周期评效300元/次4BAT1706/贝伐肺癌双盲、III期初治IV期或术后复发，非鳞、非小肺癌；基因检查不要求，EGFR和ALK突变型，若不能获得靶向药物可入组；ROS-1阴性。ECOG>1分，未经治疗的已知脑转移，贝伐应用禁忌症，筛选前2周期内不能筛选。ROS-1阳性。BAT1706/安维汀+紫杉醇和卡铂≥18岁，进行全身治疗或放疗的≥6个月抗癌、抗感染、免疫治疗≥28天，药品免费，报销检查费，补助交通费我科在研临床试验5HLX04/贝伐直结肠癌III期晚期或首次复发的转移性结直肠腺癌；至少一个以上的可测量靶病灶ECOG>1分，脑转移；贝伐禁忌征，10天内用阿司匹林；复发、转移灶可手术HLX04/贝伐+FOLF/XEOX18-80岁全身治疗≥6个月药品免费，报销检查费，补助交通费6RC48-ADC胃癌II期HER2FISH+局部晚期或转移性胃癌，化疗不少于2线ECOG>1分，脑转移及肿瘤病灶具有出血倾向RC48-ADC2.5mg/kgq2w18-70岁药物、评效检查免费每次200元交通补助7BGB-290复发性卵巢癌III期高级别浆液性或子宫内膜样上皮性卵巢癌≥2线的含铂化疗（倒数第二次铂敏感；最后一次≥4周期CR或PR）ECOG>1分,4周内接受抗肿瘤治疗；活动性的病毒性肝炎或结核病；BGB-290胶囊/安慰剂60mgbid18岁以上临床药物免费；评效检查免费，150元/次交通补助8BAT8001/拉帕替尼乳腺癌III期既往接受曲妥珠单抗（包括已上市类似物）和紫杉烷类药物的HER2阳性晚期乳腺癌患者ECOG>1分，LVEF<40%，6月内冠心病发作。氟尿嘧啶类或拉帕替尼/阿帕替尼/吡咯替尼6月内/辅助化疗2年内进展。BAT8001/拉帕+卡培他滨年龄18-75周岁抗癌治疗停药21天，放疗停14天交通费200/次，药物检查费免费。我科在研临床试验9Bp102/安维汀肺癌双盲、III期一线治疗ⅢB-IV期或术后复发，非鳞、非小肺癌ECOG>1分，脑转移，Alk阳性,随机前6个月严重血管病变，五年内患有其他恶性肿瘤BP102/安维汀+紫杉醇+卡铂18~75岁，既往接受末次(新)辅助化疗至疾病进展>6个月，药品免费，报销检查费，补助交通费10WX-0593非小细胞肺癌ALK或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌；ALK抑制剂耐药；不能接受化疗或化疗不耐受；因经济原因无法接受ALK抑制剂治疗ECOG>1分，脑膜瘤/脑膜转移；3月内心脑血管病；＞1级消化道反应；3-4级肺纤维化或间质性肺炎；WX-0593180mg/120mgqd进展或2年年龄18-70周岁；抗肿瘤治疗半衰期≤3天停2周，大于3天停4周；克唑替尼停1周，研究药物、相关检查免费，补助交通费11CS1001（PDL-1）非小细胞肺癌III期研究一线治疗的，IV期鳞状、非鳞状、非小细胞肺癌；ECOG>1分,已知EGFR、ALK、ROS1、RET有突变；患有重大心血管疾病；活动性脑转移；CS1001/安慰剂+培美曲塞/紫杉醇（非鳞癌/鳞癌）+卡铂年龄：18-75周岁；化疗/放疗作为新辅助治疗结束6个月。药物、相关检查免费。交通费200元/次；采血200元/次12CIBI308C303（信达_PD1_肺鳞癌）不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的ⅢB/ⅢC期（需放疗科会诊），转移性