36抗菌药物概论

我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为90%、80%和70%,小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。全国抗生素费用占卫生总经费的22%,占药费的43%。第1页/共39页讲授内容一.基本概念(重点）二.抗菌机制(重点）三.细菌的耐药性四.合理应用第2页/共39页机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系第3页/共39页理想的抗病原微生物药物的特性高选择性：安全指数：LD5/ED95不易产生耐药性具有优良的药动学特点：速效，强效,长效形状稳定使用方便，价格低廉第4页/共39页一.基本概念抗菌药物（antibacterialdrugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：用于治疗病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。抗生素（antibioticagents）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。第5页/共39页抗菌活性评价指标

最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentrationMIC)能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。

MIC90<1mg/L高敏

MIC901~4mg/L中敏

MIC904~32mg/L低敏MIC90>32mg/L耐药

最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentrationMBC)能够杀灭(99.9%)培养基中细菌的最低浓度。第6页/共39页化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。可用CI=LD50/ED50表示,安全指数(safetyindex)=LD5/ED95。一般情况下指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。抗菌后效应（postantibioticeffect,PAE）抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制效应。第7页/共39页二.抗菌药物作用机制

细菌结构荚膜

保护层增强致病力，抵抗吞噬。细胞壁：特殊保护层鞭毛：细胞运动器官性菌毛和质粒：是形成遗传耐药和变异的部分。核糖体：合成蛋白质第8页/共39页作用机制2.1抑制细菌细胞壁的合成2.2影响细菌膜的通透性2.3抑制蛋白质的合成2.4抑制核酸（DNA/RNA）合成2.5影响叶酸代谢第9页/共39页(一）抑制细菌细胞壁的合成

(inhibitionofsynthesisofcellwall)

第10页/共39页细菌细胞壁的特点：细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，细胞壁的主要成分为肽聚糖又称粘肽革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约50%-80%，菌体内渗透压高革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%-10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障第11页/共39页

G-菌与G+菌细胞壁结构比较图G-菌G+菌第12页/共39页多烯类（两性霉素B，制霉菌素）—选择性与真菌胞膜中的麦角固醇结合形成孔道。咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素P450依赖性的14α-去甲基酶，使真菌细胞膜麦角固醇合成受阻。多粘菌素(polymyxins)—选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。（二）影响细胞膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane)第13页/共39页（三）抑制蛋白质的合成(inhibitationofproteinsynthesis)细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段第14页/共39页氨基糖苷类—蛋白质合成全过程抑制药。四环素类—30S亚基抑制药。氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类

（三）抑制蛋白质的合成(inhabitationofproteinsynthesis)第15页/共39页（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis)利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。第16页/共39页(五)影响叶酸代谢

(interferethefolicacidmetabolism)细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖第17页/共39页

TMP第18页/共39页抗菌药物作用机制总结图示第19页/共39页三.细菌对抗菌药物的耐药性

3.1基本概念耐药性（drugresistance）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象.耐药性的分类：

固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；

获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。第20页/共39页

固有耐药性获得耐药性形成原因理化因素诱发突变细菌和抗菌药多次接触

DNA自发变化介导物质染色体遗传基因质粒特性对相类似的药物耐药可以消失不会消失改变一般不代代相传可代代相传易传播可转变为固有耐药性举例肠道G-菌—青霉素金葡菌—β-内酰胺类抗生素

第21页/共39页3.2

细菌耐药性产生机制

第22页/共39页①水解酶：

-内酰胺酶：（β-lactamase，由染色体和质粒介导）青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类②合成酶（钝化酶）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子的-OH或-NH2上使氨基糖苷类药物失活。

1.产生灭活酶-抗菌药物失效第23页/共39页第24页/共39页2.改变靶位结构

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抗菌药不易与细菌结合（1）改变靶蛋白结构

如：利福平耐药菌,是由于RNA多聚酶的

-亚基结构改变造成的耐药。(亲和力低）

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。第25页/共39页

3.降低细胞膜的通透性----药物不易进入菌体内

如：细菌对

-内酰胺类、四环素的耐药。

4.改变代谢途径

如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。

5.主动外排(activeefflux)作用—抗菌药浓度下降

喹诺酮类外排蛋白系统大环内酯类等泵出菌体外（细菌细胞膜上）第26页/共39页主动外排系统示意图第27页/共39页3.3耐药基因的转移方式一.DNA的突变（mutation）—垂直传给子代，药物受体、代谢途径、膜通透性下降。对一种抗菌药产生耐药性的机会为10-7~10-9对两种抗菌药产生耐药性的机会为10-10~10-18对三种抗菌药产生耐药性的机会为10-15~10-27第28页/共39页二.突变基因的水平转移

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接合、转导、转化

第29页/共39页1.接合（confugation）细胞间通过性纤毛相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意义。第30页/共39页2.转导（transduction）以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，将介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。如金葡茵、链球菌的获得耐药。第31页/共39页3.转化（transformation）少数细菌可以从周围环境中摄入裸DNA，并将之掺入到细菌染色体中。产生灭活酶、膜通透性下降。第32页/共39页三.交叉耐药性（crossresistence）是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药也产生耐药性。第33页/共39页四.抗菌药物的合理应用第34页/共39页

第35页/共39页合理用药的原则

1、根据致病菌和药物的特点选用药物

2、抗菌药物的预防性应用

3、抗菌药物的联合应用★

4、肝肾功能障碍的患者合理用药5、防止抗菌药的不合理应用第36页/共39页联合用药的目的

1.增强疗效

2.减少不良反应

3.延缓或减少耐药性产生

4.扩大抗菌谱第37页/共39页联合用药的适应证病因未明的严重感染:如急性重症感染单一药物难以控制的严重感染:如细菌性心内膜炎。单一药物难以控制的混合感染:如腹腔脏器穿孔。长期用药易产生耐药性:如抗结核药。联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。药物不易渗