慢性收缩性心力衰竭的治疗概要

慢性收缩性心力衰竭

药物治疗山东省立医院朱兴雷心力衰竭的定义心力衰竭是一组临床综合征,由于心脏器质性或功能性疾病损害,导致心室充盈和射血能力下降,患者呼吸困难、疲乏、肺水肿或肢体浮肿.心力衰竭是一个严重的公共卫生问题,也是一个老年人的疾病,65岁以上人群发生率占10%,住院心力衰竭患者大于65者占80%.美国心衰患者500万,每年因心衰就诊或住院者1200~1500万人次,每年诊治费用279亿美元.初始心肌损伤心肌梗死血液动力负荷过重炎症继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激心肌重构心肌细胞肥大胚胎基因表型心肌细胞凋亡细胞外基质变化疾病进展症状并发症死亡MyocardialinjuryActivationof ANS,RAAS endothelin,AVP inflammatorycytokines oxidativestressCardiacfunction↓BlockersofACEaldo,badren,AT1,ETA,TNF-a,receptors

remodelinghypertrophyapoptosis＊＊Acute(adaptive)

心衰治疗决策的演变

90年代～2001---修复衰竭心肌的生物学性质

阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环——治疗的关键

心衰治疗概念的根本性转变：

从短期的、血液动力学/药理学措施转变为

长期的、修复性策略、目的是有利地

改变衰竭心脏的生物学性质心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症）引起心肌结构和功能的变化最后导致心室射血/充盈功能低下阶段A（StageA）

心衰的高危人群(athighriskforHF)

目前尚无心脏的结构或功能性异常也无任何心衰的症状和/或体症

如:高血压病、冠心病、糖尿病、肥胖、代谢综合症

是前心衰(pre-HF)阶段心衰是可以预防的

•

控制高血压和糖尿病可使新发心衰的危险性分别降低约50%~56%

有多重危险因素者，可考虑应用

ACE抑制剂（IIa类A）

阶段B（StageB）

前临床心衰阶段(Pre-clinicalHF)

患者已发展成器质性、结构性心脏病

但从无心衰的的症状和/或体症例如：左室肥厚、左室扩张、收缩力低下；无症状性心瓣膜病；以往有心肌梗死史者

ACE抑制剂（ARB）、β-受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者，不论有、无心肌梗死史

患者有基础的结构性心脏病

以往或目前有心衰的症状和/或体症；

如呼吸困难、无力、液体潴留

常规联合应用用利尿剂、ACE抑制剂、β-阻滞剂改善症状加用洋地黄阶段C（StageC）

阶段D（StageD）

即难治性心衰需特殊干预者患者有进行性结构性心脏病虽经强力的内科治疗，但休息时仍有症状以及需要特殊干预的患者

所有StageA、B、C

的措施，

可应用以下手段：心室辅助装置；心脏移植；间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,

可应用超滤法或血液透析

CHF的治疗进展

神经内分泌阻滞剂

延缓、阻止、逆转心室重构ACEI,ARB-blocker细胞因子阻滞剂

降低CHF死亡率、延长生存时间

+

改善临床症状本建议重点慢性收缩性心力衰竭的治疗（不包括急性心力衰竭、舒张性心力衰竭、心力衰竭的外科手术或辅助装置）

去除或缓解基本病因原发性瓣膜病手术修补或置换瓣膜缺血性心肌病伴心绞痛、左室功能低下、冠状动脉血管有存活心肌重建术甲状腺功能亢进对因治疗心力衰竭一般治疗（一）心力衰竭一般治疗（二）

去除诱发因素控制感染治疗心律失常房颤并快速心室律纠正贫血、电解质紊乱是否并发肺梗死心力衰竭一般治疗（三）

改善生活方式饮食宜低脂、低盐每日称体重以早期发现液体潴留动态运动（如步行）避免作用力的等长运动心力衰竭一般治疗（四）

不推荐应用营养制剂或激素治疗

注意避免应用的药物非甾体类抗炎药（消炎痛）Ⅰ类抗心律失常药大多数钙拮抗剂心力衰竭的药物治疗

肯定为标准治疗的药物

ACEI,ARB

利尿剂

β-受体阻滞剂

洋地黄制剂ACE抑制剂♦

是第一类药物证明能降低心衰的死亡率♦

是心衰治疗的基石Cornerstone

(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)

♦

是从阶段A~D

每一阶段都推荐应用的药物

ACE抑制剂HowdoesLosartanLowerBloodPressure?BlockadeofAngiotensinII-AT1ReceptorsAdaptedfromKimetalPharmacologicalReviews2000;52:11–34AngiotensinogenAngiotensinIAngiotensinIIACEinhibitorACEARBSignalingcascadesGeneexpressionCardiacdiseasesVasculardiseasesRenaldiseasesAT1AT2Renin?BradykininInactivefragmentsAlternative

pathwaysAllofthewellknownEffectsofAngiotensinIIACEIACEI作用机制

抑制RAS

作用于激肽酶Ⅱ循环组织大量证据表明ACEI对心衰益处明显♦

迄今为止，已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验（包括8308例心力衰竭患者）♦所有39项试验均证实，在利尿剂基础上加用ACEI，

均能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，

使死亡的危险性平均下降24％(95%可信限13~33%)♦

亚组分析进一步表明，ACE抑制剂能延缓心肌重构，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者

这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位

《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》ChinJCardiol,January2002,Vol.30No.139项试验的荟萃分析结果

显示了ACEI对心衰的显著益处ACEI组降低24％

P<0.001

ACEI降低35％

P<0.001因心力衰竭住院或死亡总死亡率JAMA,May10,1995;273(18):1450-6

ACEI治疗心衰的循证医学证据试验(发表年份）

入选标准病例数

随访时间

主要终点

CONSENSUS NYHAIV253 提前结束

死亡率

27%

(1987) 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药SOLVDNYHAII-III2569 41.4月

因心衰死亡

(1991) EF35% 和住院

26%

证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药V-HeFTII NYHAII-III804 60月与肼屈嗪-硝酸

EF<45%异山梨酯组

相比28%SOLVD证实ACEI可明显降低心衰死亡率ACEI组降低16％

P=0.0036

ACEI降低26％

P<0.0001因心力衰竭住院或死亡总死亡率（一级终点）NEnglJMed1991;325:293-302CONSENSUS*NYHAIV级SOLVD治疗†NYHAII-III级ACEI对CHF患者的保护作用安慰剂(n=126)依那普利(n=127)*危险率下降

40%(p=0.003).†危险率下降

16%(p=0.0036).

CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.

SOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293-302.依那普利(n=1285)608040200安慰剂(n=1284)病死率

(%)1206182430364248月CONSENSUS与

SOLVD

心梗后合并LVSD和/或HF的高危患者

在所有心梗后患者中只占40%

但其病死/病残率却占

总病死/病残率的80%ACEI降低心肌梗死死亡率研究早期治疗

CONSENSUSIIGISSI3ISIS4Chinese-Cap高风险患者、长期治疗SAVE(EF≤40%)AIRE(临床心力衰竭)SMILE(前壁心肌梗死、未溶栓)TRACE(室壁运动评分,EF≤35%)>10万例的临床试验证实了ACE-I心肌梗死患者的益处SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰剂FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581OR:0.74(0.66–0.83) ACE-I:702/2995(23.4%)

安慰剂:866/2971(29.1%)ACEI可以使高危心梗的总死亡率降低26%总死亡率*OR(95%CI)FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581因心衰再次住院n=

460n=

355(0.63–0.85)0.73*n=

324n=

391(0.69–0.95)0.80*安慰剂

(n=2971)ACEI(n=2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n=

1049n=

1244(0.67–0.83)0.75*心肌梗死复发ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危险25%死亡及主要心血管事件发生率(%)SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析*:OR(oddRatio)

ACEI适应证全部阶段A、B、C、D患者

目前尚无心脏结构和（或）功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者-阶段A（IIaA）阶段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV级患者（IA）

所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用除非有禁忌证或不能耐受ACC/AHA心衰指南-2005

ACEI用于心力衰竭

患者特征和适应证推荐类别证据水平

所有LVEF降低的有症状心衰患者（心功能Ⅱ~Ⅳ级）ⅠA

心肌梗死后左室收缩功能异常（有或无心力衰竭症状）ⅠA

左室收缩功能异常但无心衰症状亦无心肌梗死病史ⅠA

有心力衰竭高发危险的患者ⅡaA

舒张性心力衰竭ⅡaC

ESC-ACEIConsensus2004ACEI禁忌证（1）使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者妊娠妇女

绝对禁用ACEI（2）以下情况须慎用：

①血肌酐显著升高（>3mg/dl）②高钾血症（>5.5mmol/L）③有症状性低血压（收缩压<90mmHg)

经处理改善后再决定是否应用ACEI

左室流出道梗阻,如:主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病

ACEI制剂♦

为类效应♦组织亲和力並未显示差异♦可与阿斯匹林合用

ACEI剂量：中等剂量或可以耐受的靶剂量尽早与阻滞剂合用。

二者合用后，还可根据临床情况，分别调整各自的剂量♦并用醛固酮受体拮抗剂时，ACEI需减量♦ACEI必需从极小剂量开始，每1~2周剂量加倍

起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d赖诺普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d

治疗心力衰竭的ACEI及其剂量注：表中所列为被美国FDA批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI

ACEI的不良反应

与AⅡ抑制有关的不良反应：低血压、肾功能恶化、钾潴留

激肽积聚有关的不良反应：咳嗽、血管性水肿

低血压

常见于首剂或增量时（24~48小时）

有显著低钠血症（＜130mmol/L）

近期快速利尿者易于发生

为防止低血压，ACEI应坚持从极小剂量开始

出现有症状的低血压时：

停用不必要的、对心衰无作用的扩血管剂，如：α-受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸盐制剂

可将利尿剂减量或停用1-2d

或放宽盐的限制

③减小ACEI剂量

肾功能恶化

重度心衰NYHA-IV级患者、低钠血症者易于发生肾功能恶化

ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐增高<30%，不需特殊处理，但应加强监测

如果肌酐增高

30%，ACEI应减量或停用

心衰患者肾功能受损发生率高(63~29%)

且死亡率相应增加1.5~2.3倍可考虑选用肝、肾双通道排泄的ACEI

当CrCl=10~30ml/min，

福辛普利是唯一不需调整剂量的ACEI

（ESCACEIConsensus）

血管紧张素受体拮抗剂ARBARB阻断RAS系统，可否具备同样心血管益处?血管紧张素原非ACE途径

(例如:糜蛋白酶)收缩血管细胞生长钠/水储留交感神经激活肾素血管紧张素I血管紧张素IIACE咳嗽血管性水肿益处

缓激肽非活性片段扩张血管抗增殖(激肽)醛固酮AT2AT1ACEIARBELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率无事件概率猝死/复苏停搏无事件概率0100200400300500600700随访(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20试验目的:

氯沙坦优于卡托普利主要终点:

所有原因死亡率次要终点:

猝死;所有原因和因CHF住院率随机分组: 3152例ACE-I受益患者

>65岁,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578)

卡托普利;50mgtid(n=1574)随访:直到510例死亡Val-HeFT:

研究回顾5010例患者

18岁;EF<40%;NYHAII–IV利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)

ACE抑制剂(93%)缬沙坦

40mgbid调整至

160mgbid随机分组接受基础治疗安慰剂Val-HeFT:

所有原因病死率与病残率联合终点CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦(160mgBID)安慰剂100p=0.009月无事件概率

(%)危险下降13.3%5010例患者

18岁EF<40%NYHAII–IVVal-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月无事件概率危险下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.缬沙坦安慰剂所有原因病死率和病残率联合终点未接受ACEI基础治疗亚组03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月无事件生存率危险下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)缬沙坦n=185安慰剂n=18150100036912151821242730生存率(%)60708090随机分组后(月)危险下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基础治疗亚组MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)缬沙坦n=185安慰剂n=181Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析

ACEI/

-阻滞剂（BB)亚组31%-18%,P<0.002153547521%-45%,P<0.031731525%+18%,P=0.1791202115患者例件个数5452317922%47%ACE-INoBBNo35%ACE-INoBBYesACE-IYesBBYes首例病死率和病残率事件的事件(%)05101520253035404550ACE-IYesBBNo36%28%-45%,P<0.00411231缬沙坦

安慰剂CHARM

(CandesartaninHeartFailure:AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity)

评价candesartan在心力衰竭，包括不能耐受ACEI和伴或不伴收缩功能不全的患者的效果CHARMalternative,n=1700,LVEF≤40%CHARMadded,n=2300,包括左室收缩功能减低，LVEF≤40%，在开始试验前服用ACEI至少30天CHARMpreserved，n=2500，包括左室功能正常，LVEF>40%，有心脏原因住院史，当前服用或不服用ACEICHARM

联合用药组CHARM心功能良好组CHARM试验3组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARM替代治疗组n=2028

LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治疗组n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治疗全部试验的主要终点:所有原因死亡每个试验的主要终点:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.CHARM试验危险例数坎地沙坦安慰剂替代组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5时间（年）3020101安慰剂坎地沙坦CHARM替代治疗组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004联合组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400时间（年）302010233.510233.51安慰剂坎地沙坦CHARM联合用药组:

主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功能良好组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5时间(年)1安慰剂坎地沙坦CHARM心功能良好组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.125040030201050400302010223/702260/574232/643251/633483/1276利于安慰剂0.60.81.01.2利于坎地沙坦274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26

－阻滞剂是不推荐剂量的ACEI

是不所有患者HR,hazardratio.McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM联合组基础治疗后的主要终点HRCHARM

结果Candesartan使心脏病死亡危险降低12％，住院危险降低21％

CHARMAlternativestudy：与对照组比较，candesartan减少死亡和心血管病危险23％。而且candesartan耐受好。CHARMAddedstudy：ACEI加ARB使心血管死亡相对危险降低15％，心衰加重住院降低27％。不管是否服用β受体阻滞剂或足量ACEI，都能受益。CHARMPreservestudy：心血管死亡candesartan和安慰剂比较无差别。因心衰住院病人candesartan组减少。有待更大的试验验证。VALIANT研究

(ValsartaninAcuteMyocardialInfarction)24个国家，931个中心，14703例AMI高危患者（心衰和/或左室收缩功能不全）分组：captopril50mgtid(n=4900)valsartan160mgbid(n=4900)captopril50mgtid+valsartan80mgbid(n=4900)主要终点:全因死亡率次要终点：心血管死亡

MI复发心衰住院血管重建卒中随诊24.7月

主要终点:

总死亡率次要终点:

心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭其他终点:

安全性和耐受性卡托普利50mgtid(n=4909)

缬沙坦160mgbid(n=4909)卡托普利50mgtid+

缬沙坦80mgbid

(n=4885)急性心肌梗死(0.5—10天)—符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准(具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍)随机、双盲、活性对照平均随访时间:24.7月事件驱动VALIANT研究设计Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349缬沙坦+卡托普利VS.卡托普利:危险比=0.98；P=0.726卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036月缬沙坦VS.卡托普利:危险比=1.00；P=0.982

缬沙坦卡托普利+缬沙坦VALIANT研究主要终点：总死亡率总死亡率代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普99.6%的生存利益25%缬沙坦缬沙坦+卡托普利卡托普利导致中止治疗的各种不良反应*P<0.05缬沙坦VS.卡托普利+P<0.05缬沙坦+卡托普利VS.卡托普利患者比例%Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349:1893–1906††****00.511.522.5低血压肾脏原因高钾血症

咳嗽皮疹味觉障碍血管性水肿两组血压值差异＝0.9mmHgn= 201 154 23 253 90 46 34VALIANT研究

结果全因死亡率

cap:19.5%val:19.9%cap+val:19.3%心血管死亡、MI复发、心衰住院联合终点

cap:31.9%val:31.1%cap+val:31.1%同时使用β受体阻滞剂、ACEI并未增加死亡率和心血管患病率结果显示缬沙坦与卡托普利比较，非劣效性成立，证明缬沙坦与卡托普利疗效相当VALIANT研究

结论在合并心衰和/或左室收缩功能不全的心梗患者中缬沙坦与卡托普利同样有效地降低死亡、非致死性心梗及心衰住院缬沙坦与卡托普利合用未能进一步降低死亡率，反而可能增加不良反应提示缬沙坦可作为ACEI的有效替换药物用于AMI高危患者为迄今最大规模的AMI生存研究

I类

ACE-I、β-受体阻滞剂

新列I类

ARB---当不能耐受ACE-I时

ARB亦=ACE-I

一线治疗亦是合理的(IIa)

2005ACC/AHA神经内分泌抑制剂

2005ACC/AHA神经内分泌抑制剂的联合应用

ACE-I+β-阻滞剂---最佳，应尽早联合

ACE-I+β-阻滞剂+ALDAnt.(IB)---警惕高钾血症

---ACE-I应减量

ARB+ACE-I有较小效益---IIb类

不推荐ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用ARB在心力衰竭中的应用要点

有效，但未证实相当于或是优于ACEI

未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代

可用于不能耐受ACEⅠ者

可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化

对β-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACEⅠβ-受体阻滞剂b1

受体b2

受体心肌细胞肥厚和死亡，心室重构、扩张和

心肌缺血、心律失常a1

受体心脏交感激活肾脏、血管交感激活血管收缩水钠潴留CNS交感神经系统激活肾上腺素能系统激活Packer,AHA2000b1receptorsa1receptors心室重构b2receptors交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol

受体阻断剂治疗心衰的机制Packer,AHA2000“理想”的β-受体阻滞剂

研究

β-受体阻滞剂例数CHF严重程度死亡率下降CIBISⅡbisoprolol2647NYHAⅢ-Ⅳ34%MERIT-HFmetoprolol3991NYHAⅡ-Ⅳ34%COPERNICUScarvidilol2289严重（EF≤25%）35%小结

20个以上随机对照试验

10000例心力衰竭患者

均为收缩功能障碍（LVEF<45%)

试验都是在应用ACEⅠ和利尿剂的基础上

荟萃分析：单用ACEⅠ死亡危险性下降24%

β-受体阻滞剂死亡危险性下降36%

+ACEⅠ

受体阻断剂治疗心衰的问题MPacker,ACC2001b受体阻断心输出量

肾血流量加重心衰钠潴留β-受体阻滞剂在心力衰竭中

应用要点

所有慢性收缩性心力衰竭，NYHAⅡ、Ⅲ级，LVEF<40%,病情稳定

告知患者

不用于急性心衰

NYHAⅣ级者，病情稳定，严密监护

应在ACEⅠ和利尿剂基础上β-受体阻滞剂的禁忌证

支气管痉挛性疾病；

心动过缓（心率<60次/min）；

二度及以上房室传导阻滞；

有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用β-受体阻滞剂的起始和维持

起始治疗前病情已稳定

从极小剂量开始，逐渐增加

初始剂量靶剂量

美托洛尔12.5mg/d200mg/d

比索洛尔1.25mg/d10mg/d

卡维地洛3.125mgBid25mgBid

达最大耐受量或目标剂量后长期维持β-受体阻滞剂应用时的监测

低血压

液体潴留和心力衰竭恶化

心动过缓和房室阻滞♦

ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡相对危险↓24%♦ACE抑制剂合并

阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡

相对危险↓36%ACEI与β阻滞剂孰先孰后？CIBISIII

n=1010NYHAclassIIorIIILVEF<35%

单药治疗:比索洛尔靶剂量10mgqdx6月n=505

或:依那普利靶剂量10mgbidx6月n=505

继以:上述二药合用x6—24月结果:二组间无论疗效或耐受性,均无差别

提示:

ACE-I或-blockers均可作为首选药物用于心衰患者2005ESC

ACC/AHA2005

♦

应用中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者---

对改善症状和降低死亡的危险性更为有益♦患者在应用β受体阻滞剂前

ACEI并不需要用足至高剂量

因为β受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI

♦患者已在应用中等剂量ACEI者，加用β阻滞剂即可使死亡RR↓

ESC–2005

♦应用β阻滞剂，应有应用ACEI的背景

♦

应用中等剂量ACEI

及早加用β受体阻滞剂♦

既易于使临床稳定♦

又能早期发挥β阻滞剂

降低猝死的作用♦

和两者的协同作用ACEI与β受体阻滞剂，孰先孰后并不重要关键是:二药合用才能发挥最大的益处

洋地黄制剂1997年发表的DIG试验

入选窦性心律患者6801例，平均LVEF<28%

对死亡率的影响是中性

正性肌力药中唯一的长期治疗不增加死亡率的药物

长期治疗安全、耐受性良好洋地黄在心衰中的应用要点

应与利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂联用

不主张早期应用（NYHAI级）

常用剂量0.25mg/d

70岁以上，肾功能减退者宜用0.125mg,1日1次或隔日1次

醛固酮拮抗剂RALES试验常规治疗基础上加用螺内酯

1663例重度心衰患者

总死亡率降低27%，住院率降低36%

耐受性良好

醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂临床试验

长期以来，并不重视螺内酯在心衰治疗中的地位，原因：没有意识到醛固酮逃逸现象的存在，认为ACE抑制剂或ARB阻止RAAS，足以阻止醛固酮的生成由于螺内酯与ACE抑制剂合用可能产生高钾血症螺内酯的利尿效果相对较弱为此，进行了两项大规模临床试验对螺内酯治疗心衰的效果、剂量及安全性进行了评价。

RALES试验

（RandomizesAldactoneEvaluationStudy）ACEI襻利尿剂安慰剂螺内酯12.5mg/d

螺内酯

25mg/d螺内酯

50mg/d螺内酯

75mg/d12周214例26～83岁NYHA心功能II-IV级患者入选RALESI试验

（RandomizesAldactoneEvaluationStudy）

血钾≥5.5mmol/L的高钾血症发生率安慰剂组：5％螺内酯组

12.5mg/d：5％

25mg/d：15％

50mg/d：20％

75mg/d：24％

高钾血症多见于：*应用卡托普利以外的ACE抑制剂*服用大剂量ACE抑制剂及肌酐和血钾水平高于正常

对这些患者应密切监测血钾本研究表明：与ACE抑制剂合用时螺内酯每日剂量12,5-25mg可发挥药理学作用而不发生高钾血症RALES-II试验来自15国家、195个研究中心共入选1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前NYHA心功能IV级）患者在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯(最大剂量25mg/d)，平均应用24个月,试验的一级终点是死亡率总死亡率降低27％因心力衰竭住院率降低36％

任何原因引起的死亡或住院的联合终点降低22％（P均<0.0002）螺内酯耐受性良好，仅约8％－9％患者有男性乳腺增生。RALESIITrial

总死亡率下降27％

(n=1663缺血或非缺血性心肌病,NYHAIV级，随访24月）)EPHESUS研究目的：评价新近研制成功的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对AMI后心衰患者疗效与生存率的影响入选对象：6600例

AMI后3－14天内出现心衰体征左室射血分数≤40％EPHESUS研究方案利尿剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂他汀类平均随访16个月

eplerenone25mg/d递增至目标量50mg/d平均剂量43mg/d

安慰剂EPHESUS研究n=6600例

AMI后3－14天内出现心衰体征左室射血分数≤40％Eplerenone25-50mg/dvs安慰剂降低心衰患者的总死亡率15％（P=0.008）以ACE抑制剂、β受体阻滞剂加醛固酮受体拮抗剂效果最好。心血管死亡率下降17％，

心性猝死下降21％（P=0.03）

因心力衰竭住院减少15％，各种原因的住院率减少23％EPHESUS研究结果副作用:未见男性乳腺增生增加（治疗组0.5%,对照组0.6%），治疗组严重高钾血症增加（治疗组5.3%,

对照组3.9%）

主要见于肌酐清除率<50ml/min的患者，治疗组降低了低血钾的发生率（治疗组8.4%，对照组13.1%）研究结果推荐心力衰竭患者在常规治疗基础上加用醛固酮受体拮抗剂。临床应用建议

根据中华医学会心血管分会和中华心血管病杂志编辑委员会制订的慢性收缩性心力衰竭治疗建议对近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量螺内酯20mg/d至于醛固酮拮抗剂在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚待确定。肝肾功能衰竭或高钾血症禁忌。螺内酯治疗心衰的给药指征和剂量

尽管ACEI/利尿剂治疗，患者仍处于重度心衰（NYHAIII－IV级）血钾<5.0mmol/L，肌酐<250μmol/L)螺内酯25mg/d（我国20mg/d）服药4～6天复查血钾和肌酐如果血钾>5-5.5mmol/L,减少螺内酯剂量50％如血钾>5.5mmol/L，停服螺内酯副作用高钾血症*与钾剂、ACE抑制剂合用时要注意发生高钾血症的性*用药过程中应监测血钾和心电图改变，以便及时发现及早处理。男性乳腺增生症

*RALES试验中，发生男性乳腺增生为8％～9％。*新的选择性醛固酮受体拮抗剂eplerenone对雄激素和孕酮受体亲和力低于螺内酯,可能发生男性乳腺发育的危险降低，但需进一步评价钙拮抗剂在心衰治疗中的评价

不宜用于心力衰竭

只有氨氯地平（PRAISE）、非洛地平（V-HeFTⅢ）有临床试验显示长期用药的安全性，但不提高生存率cAMP正性肌力药的静脉应用

不主张对慢性心衰患者长期、间歇静脉滴注此类药

适应证：心脏移植前的终末期心衰心脏手术后的急性心力衰竭难治性心力衰竭

短期应用3～5天

多巴酚丁胺：2～5μg·kg-1·min-1;

米力农：50μg/kg,继以0.375～0.75μg·kg-1·min-1心力衰竭伴心律失常的治疗要点

无症状性、非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常

持续性室性心动过速、心室颤动、血液动力学不稳定者，应予治疗

Ⅰ类抗心律失常药不宜用

胺碘酮不增加死亡率

去除引起心律失常的原因共奏益气养阴定悸复脉活血化瘀君药党参臣药黄精佐药三七、琥珀使药甘松补中益气、安精神、止惊悸补脾气、滋心阴，辅助党参益气以生血三七：行瘀、止血、定痛，兼有补益之力琥珀：活血化瘀、平肝安神开郁散滞、疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞治疗气阴两虚兼心脉瘀阻所致的各类心律失常稳心颗粒科学组方稳心颗粒抗心律失常中医机制心神失养心藏神心脏亏虚心脉瘀阻心主血脉益气养阴活血化瘀定悸复脉心悸、头晕、心律及脉律失常病理情况正常生理稳心颗粒感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过渡、它病失养、药物影响研究结果显示:

稳心颗粒对药物所致大鼠心律失常有明显的作用。能明显延迟乌头碱、肾上腺素所致的心律失常的开始时间．并能显著缩短乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常的持续时间。——中国中医研究院广安门医院王彦云任德麟郑君稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究研究一：稳心颗粒对乌头碱诱发的大鼠心律失常的作用研究二：稳心颗粒对氯化钡引起的大鼠心律失常的作用研究三：稳心颗粒对肾上腺素引起大鼠心律失常的改善作用国内权威机构研究稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究国内权威机构研究《步长稳心颗粒甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响》唐其柱武汉大学人民医院《中华心血管病杂志》04年6期；《中国医学论坛报》04年3、4月《步长稳心颗粒对房颤患者心房肌细胞膜钾、钙离子通道改变的影响》第三军医大学新桥医院黄岚、晋军《中医杂志》2007/02《步长稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响》西安交通大学第一附属医院崔长琮－《世界中医药》2007/05《步长稳心颗粒甘松提取物对大鼠心室肌细胞离子通道激活动力学的影响》北京大学人民医院心内科郭继鸿国内权威机构研究以上相关实验研究结果，表明：稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的APD(动作电位时程)，同时对心肌细胞的钠、钾、钙离子通道均有调节作用，是其具有抗心律失常作用的重要机制,提示:稳心颗粒治疗心律失常疗效确切。稳心颗粒在延长心肌细胞APD(动作电位时程)的同时，不增加TDR(跨室壁复极离散度)，反而使TDR(跨室壁复极离散度)缩短，提示：稳心颗粒安全性好。稳心颗粒调节多离子通道的作用提示：可以广泛应用于各种原因导致的心律失常，包括老年和儿童心律失常，对无器质性心脏病、有器质性心脏病、心脏以外疾病导致的心律失常均有治疗作用是广谱抗心律失常药。国内权威机构研究急性毒性试验：一次性灌胃给药剂量80g/kg时，未测出LD50，一日3次灌胃给药累计最大耐受量为208g/kg，小鼠无一死亡，相当于人用量的231.1倍，表明稳心颗粒是安全的长期毒性实验：按36、22.5、9g生药/kg,相当于成人临床用量的40、25、10倍,连续给药90天后和停药14天后,观察动物一般状态、体重、外周血像、肝肾功能及内脏病理学检查，均未见任何毒性反应，证明该药在正常剂量范围内长期服用安全可靠。——中国中医研究院广安门医院王彦云任德麟郑君国内权威机构研究多中心、大样本（2000例）临床研究证实稳心颗粒：无药物致心律失常作用肝肾功能、电解质、血脂血糖等检查未见异常参与研究单位:北京医院、北京阜外医院、北京友谊医院、北大一院、四川大学华西医院、中山大学一附院、武汉大学人民医院、广东省中医院、长春中心医院、河北医科大学第二医院、厦门市中山医院国际权威实验室Basic

CardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter美国梅林赫尔心脏中心（心脏大静脉卫生或健康中心）心血管基础研究室美国FDA指定官方药物筛选实验室曾筛选的药品有：辉瑞（Pfizer）的法安明（Frogmin）、络活喜（Norvasc）、立普妥（Lipitor）等SmithKlineBeechamDrugTestingGrant(2000)（史密斯克莱.比切姆，药物检测）国际权威杂志P&T-PharmacologyandTherapeutics(药理学和治疗学,SCI编号1409)IF(影响因子):8.6第一位JPT-JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(美国药理学和实验治疗学杂志,SCI编号1101)IF(影响因子):3.5第二位影响因子就是影响力的大小国际权威电生理专家Gan-XinYan（严干新）Director,BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter（主任，心血管基础研究，心脏大静脉卫生或健康中心）AttendingElectrophysiologist,MainLineHealthHeartCenter（心脏大静脉卫生或健康中心，心脏电生理专家）AmericanCollegeofCardiology（美国心脏病学会）AmericanCollegeofInternalMedicine（美国内科学会）InternationalSocietyforComputerizedElectrocardiology（国际计算机电生理协会）会员，Member,NationalCommitteeofElectrophysiology/Arrhythmias,AmericanHeartAssociation(2004-)（美国心脏病协会，国家电生理与心律不齐专业委员会成员）JournalofCardiovascularElectrophysiology(2003-)《心脏血管电生理杂志》HeartRhythm(2004-)《心脏节律》编委，AmericanJournalofPhysiology(1993-)（《美国生理学杂志》）CardiovascularResearch(1993-)（《心血管研究》）JournalofCardiovascularElectrophysiology(1993-)（《心血管电生理杂志》）Circulation(1993-)（《循环》）JournalofMolecularandCellularCardiology(1994-)《心脏分子和细胞学杂志》的评委国际权威电生理专家Gan-XinYan（严干新）1983年在河南医科大学获生理学硕士学位1994年受著名的心脏电生理学Antzelevitch教授之邀，担任MasonicMedicalResearchLaboratoey的研究员。1999年起担任美国MainLineHealth心脏中心的基础研究室主任，在心电学领域，他是国际上能将基础理论与临床有机结合的专家之一1994年创建了冠脉灌注的楔形组织块的生理模型，为阐明心电图细胞机制的研究提供了理想的手段。1995年前后，首次证明M细胞的完全复极决定了心室跨壁复极离散度，在一次研究中严干新教授意外发现犬心外膜与心内膜动作电位1，2相的复极差异产生跨室壁的电压梯度时，引起心电图出现了J波，经反复验证，证实其离子基础是心外膜细胞存在较强的Ito电流（瞬间外向钾电流），与心内膜心肌细胞较弱的Ito电流（瞬间外向钾电流）形成较大电位差的结果。在此基础上，提出2相折返与室颤有密切关系新概念。发表论文70余篇，包括JACC，《CirculationResearch》《Circulation》发表论文15篇国际权威机构研究Inaddition,werecentlyfoundthattheTp-eintervalandtheTp-e/QTratioaresignificantlyreducedintherabbitschronically