中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(完整版)

中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(完整版)近年来，胃肠道最常见的间叶源性肿瘤——胃肠间质瘤（GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对GIST临床诊疗实践产生重要影响。为了进一步推动我国GIST的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在2013年版共识基础上，形成了《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》。病理诊断原则是GIST诊疗的重要基础。GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为上可从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117和DOG1阳性，显示卡哈尔细胞分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA基因活化突变，少数病例涉及其他分子改变，包括SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。对标本的要求也是GIST诊疗的重要环节。手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在30分钟内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液（至少3倍于标本体积）完全浸泡固定。对于直径≥2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，达到充分固定。固定时间应为12～48小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。GIST的病理诊断和辅助检测也是GIST诊疗的重要内容。组织学上，依据瘤细胞的形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）及梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。除经典形态外，GIST还可有一些特殊形态，少数病例还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。间质可呈硬化性，可伴有钙化，特别是小GIST，偶可呈黏液样等。此外，发生于小肠的GIST内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结（skeinoidfiber），对诊断也具有一定的提示性意义。经过靶向药物治疗后，GIST可能会发生坏死和/或囊性变，这会导致细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，以及多种不同程度的炎性细胞浸润和组织细胞反应。近年来，随着经靶向治疗后再经手术切除的GIST标本的增多，对这类标本的组织学疗效评判标准也逐渐得到了推荐。然而，组织学评估疗效与GIST预后的相关性仍需要更多病例的积累和研究。对于GIST的免疫组化检测，推荐采用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）以及Ki67标记，可以根据需要增加SDHA标记。CD117和DOG1建议加用阳性对照。GIST的分子检测应该在符合资质的实验室进行，推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。分子检测对于GIST的诊断、预测分子靶向药物治疗的疗效以及指导临床治疗非常重要。专家委员会推荐在以下情况下进行分子检测：疑难病例、术前拟行分子靶向药物治疗者、所有初次诊断的复发和转移性GIST、原发可切除GIST手术后中-高度复发风险、鉴别野生型GIST、鉴别同时性和异时性多原发GIST以及继发性耐药需要重新检测。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。对于继发耐药的患者，应增加检测c-kit基因的第14和18号外显子。原发c-kit基因突变可能表现为多种突变类型，其中缺失突变约占50%。特别是557-558缺失突变，其生物学行为较非缺失突变更差，表现为自然预后差、伊马替尼治疗有效时间相对较短等。明确外显子11具体突变类型，对评估肿瘤的生物学行为以及制订整体治疗策略具有一定价值。因此，在分子检测报告中应对c-kit基因外显子11突变的具体类型加以描述。BRAF基因突变是GIST中的一种特殊亚组，但其总体突变率较低，因此不建议将其作为常规检查。目前，NGS和液体活检在GIST领域中的应用还不够广泛，但已有研究发现这两种技术可以检测到少见的突变类型，并可能提前发现继发基因突变。尽管这两种技术还需要进一步评估其可靠性和临床价值，但对于进展期GIST，尤其是继发耐药病例，推荐使用NGS和液体活检进行探索性研究。GIST的诊断思路和标准需要病理医生熟悉GIST的各种形态学表现，同时也要了解各种易被误诊为GIST的肿瘤。免疫组化检测强调联合使用CD117和DOG1标记。对于组织学形态符合GIST且CD117和DOG1弥漫（＋）的病例，可以作出GIST的诊断。对于形态上呈上皮样但CD117（－）、DOG1（＋）或CD117弱（＋）、DOG1（＋）的病例，需要加行分子检测，以确定是否存在PDGFRA基因突变（特别是D842V突变）。CD117（＋）、DOG1（－）的病例首先需要排除其他CD117（＋）的肿瘤，必要时加行分子检测帮助鉴别诊断。对于组织学形态和免疫组化标记均符合GIST，但分子检测显示无c-kit或PDGFRA基因突变的病例，需考虑是否有野生型GIST的可能性，应加行SDHB标记，表达缺失者应考虑SDHB缺陷型GIST，表达无缺失者应考虑其他野生型GIST的可能性，有条件者加行相应分子检测。CD117（－）、DOG1（－）的病例大多为非GIST，在排除其他类型肿瘤后仍考虑为GIST时，需加行分子检测。GIST的病理诊断思路参见图1。野生型GIST指的是病理诊断符合GIST，但分子检测无c-kit/PDGFRA基因突变者。约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST为野生型GIST。根据是否有SDHB表达缺失，野生型GIST大致可分为两大类：SDH缺陷型GIST和非SDH缺陷型GIST。SDH缺陷型GIST包括SDHA突变型、散发性GIST、Carney三联征相关性及Carney-stratakis综合征相关性。非SDH缺陷型GIST包括BRAF突变、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关性、K/N-RAS突变及四重野生型（quadrupleWTGIST）等，参见图2。SDH缺陷型GIST是一种常见的GIST亚型，占野生型GIST的50%。该亚型包括三种类型：无综合征相关的SDH缺陷型GIST、Carney三联征相关性GIST和Carney-stratakis综合征相关性GIST。无综合征相关的SDH缺陷型GIST通常发生于儿童和青年人，女性患者更为常见。肿瘤通常发生于胃部，镜下常呈多结节性或丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样或混合型。约50%的病例在淋巴管内可见瘤栓，约10%的病例在区域淋巴结内可见瘤转移。免疫组化标记显示瘤细胞可表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。分子检测显示约50%的SDH亚单位（SDHA、SDHB、SDHC或SDHD）功能丧失性胚系突变，其中约30%为SDHA突变（多为胚系突变），免疫组化SDHA失表达，20%为SDHB、SDHC或SDHD突变。余下的50%的病例SDHC促进子高甲基化和SDH复合体表观基因沉默，常过表达胰岛素样生长因子受体1R（insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF1R）。Carney三联征相关性GIST（CarneyTriad）通常不具有家族性，可伴发肺软骨瘤和肾上腺外副神经节瘤。仅22%的患者同时合并三种肿瘤，53%的患者同时有GIST和肺软骨瘤，24%的患者同时有GIST和副神经节瘤。其他可伴发的肿瘤包括嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤及食管平滑肌瘤。该亚型由SDHC甲基化所致，标记SDHB为阴性，标记SDHA为阳性。Carney-stratakis综合征相关性GIST是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。该亚型由SDHB（10%）、SDHC（80%）及SDHD（10%）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达丢失，标记SDHB为阴性。1.4.2BRAF突变型GIST占野生型GIST的3%至7%，主要发生于小肠（占56%），其次为胃（占22%）。其组织形态多为梭形细胞型，免疫组化标记显示CD117（阳性）和DOG1（阳性）。分子检测显示BRAF基因15号外显子（p.V600E）存在突变，少数情况下可能会出现伊马替尼（IM）耐药性二次突变。1.4.3NF1相关性GIST在NF1患者中的发生率为7%。NF1相关性GIST患者年龄相对较小，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，伴有Cajal间质细胞（ICC）增生。分子检测显示NF1功能丢失性胚系突变，但突变无热点集中现象，可为插入/缺失或框内移位突变、错义突变。1.4.4K/N-RAS突变型GIST是原发耐药GIST或KIT/PDGFRA突变型GIST可能发生的一种RAS突变。1.4.5四重野生型GIST非常罕见，可能会过表达分子标记CALCRL和COL22A1，或涉及酪氨酸和细胞周期依赖激酶（NTRK6和CDK6）以及ETS转录因子（ERG）等基因，需要进一步研究。1.4.6其他类型包括PIK3CA突变和具有ETV6-NTRK3融合基因等。1.5小GIST和微小GIST是指直径≤2cm的GIST，其中直径≤1cm的GIST被定义为微小GIST（micro-GIST）。大多数小GIST或微小GIST病例在临床上呈良性或惰性经过，但确实有极少数病例表现出侵袭性行为，尤其是核分裂象计数＞5/50HPF或＞10/50HPF者。1.6原发完全切除的GIST的危险度评估适用于GIST。以下几种情况不适合进行危险度评估：①各类活检标本，包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检及内镜活检等；②已发生复发和（或）转移的GIST；③经过靶向治疗的GIST。原则上，局限性的GIST可以直接进行手术切除。对于不能切除的局限性GIST，或者是接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能的病例，建议先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。对于胃内最大直径小于2cm的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级，如有不良因素则应考虑切除，否则可定期复查超声内镜。其他部位的GIST由于恶性程度相对较高，一经发现均应考虑手术切除。对于特殊部位的GIST，如直肠、胃食管结合部、十二指肠等，肿瘤一旦增大，保留肛门、贲门功能的手术难度相应增加，或增加联合脏器切除的风险，应积极行手术切除。对于不可切除的GIST经过术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶，如果达到可切除标准，应尽快切除。对于复发或转移性的GIST，需区别对待。对于未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大的病例，可以考虑手术切除并联合药物治疗。对于分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。对于局限性进展的复发转移性GIST，可以谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除，术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。对于分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。姑息减瘤手术仅限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。急诊手术适应证包括GIST引起的完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。3.1.2术前治疗的适应证术前治疗适用于以下情况：①手术难以达到R0切除；②肿瘤体积巨大（＞10cm），手术易出血、破裂，可能造成医源性播散；③肿瘤位于特殊部位（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能；④虽然肿瘤可以切除，但手术风险较大，术后复发率和死亡率均较高；⑤需要实施多脏器联合切除手术；⑥复发转移的患者，切除困难者，也可先行药物治疗，待肿瘤缩小后实施减瘤手术。3.1.3术前治疗时间、治疗剂量及手术时机的选择在进行分子靶向药物治疗期间，应定期（每2～3个月）评估治疗效果，推荐使用Choi标准或参考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）1.1版标准。一般认为给予伊马替尼术前治疗6～12个月施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会引起继发性耐药。术前治疗时，推荐先进行基因检测，并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于伊马替尼治疗后肿瘤进展的患者，应综合评估病情，有可能切除进展病灶者，可考虑停用药物，及早手术干预；不能实施手术者，可以按照复发/转移患者进行二线治疗。3.1.4术前停药时间及术后治疗时间建议术前1～2周停用分子靶向药物，待患者基本情况达到要求，可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行后续药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗的标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间；对于姑息性切除或转移、复发患者（无论是否达到R0切除），术后分子靶向药物治疗与复发/转移未手术的GIST患者相似。3.2GIST术后辅助治疗3.2.1辅助治疗适应证辅助治疗适用于具有中高危复发风险的患者，可根据NIH2008版（中国共识改良版）危险度评估进行判断。对于PDGFRA外显子18D842V突变GIST患者，由于其对伊马替尼原发耐药，辅助治疗未能获益，不推荐使用伊马替尼进行辅助治疗。至于c-kit外显子9突变、野生型GIST能否从辅助治疗中获益，目前存在争议，但相关研究样本量小，证据级别尚不够充分，暂不能作为评估辅助治疗适应证的依据，建议开展进一步的临床研究。3.2.2辅助治疗剂量和时限对于具有中高危复发风险的患者，建议使用伊马替尼进行辅助治疗，剂量为400mg/d，疗程为3年。对于低危患者，目前尚无明确的辅助治疗指南。在辅助治疗期间，应定期进行随访和评估。针对GIST的局限性进展，建议在手术可以完全切除病灶的情况下进行手术治疗。术后根据病情评估和需要，可以选择继续原剂量伊马替尼治疗、换用舒尼替尼治疗或增加伊马替尼的剂量治疗。如果无法完全切除，后续治疗应遵循GIST广泛性进展的处理原则。对于广泛性进展的GIST，不建议采取手术治疗。对于无法手术治疗的GIST肝转移患者，可以考虑动脉栓塞和射频消融治疗作为姑息治疗方式。对于不能接受局部治疗的局灶性进展患者，建议换用舒尼替尼治疗或增加伊马替尼的剂量治疗。在标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展的情况下，建议换用舒尼替尼或选择增加伊马替尼的剂量治疗。舒尼替尼治疗可以选择37.5mg/d或50mg/d（4/2）方案。虽然缺乏随机对照研究，但是舒尼替尼37.5mg/d可能获得更好的疗效和耐受性。国内研究数据显示，中国患者接受舒尼替尼治疗生存获益高于西方患者，药物不良反应经过对症治疗后可以获得缓解。考虑到耐受性问题，推荐我国GIST患者优先增加伊马替尼的剂量为600mg/d。增加伊马替尼的剂量后，不良反应经过对症治疗后可以获得缓解。在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移/不可切除的GIST患者中，瑞戈非尼治疗可以显著延长患者的总生存期，推荐作为三线治疗。常见的不良反应包括乏力、高血压、手足综合征、口腔黏膜炎、贫血和粒细胞减少。对于瑞戈非尼治疗失败的GIST患者，建议参加新药临床研究或者考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗。c-kit/PDGFRA基因突变类型可以预测分子靶向药物的疗效。在一线治疗中，c-kit外显子11突变者接受伊马替尼治疗疗效最佳；在二线治疗中，原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者接受舒尼替尼治疗的生存获益优于c-kit外显子11突变患者，继发性c-kit外显子13、14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发性c-kit外显子17、18突变患者；在三线治疗中，继发性c-kit外显子17突变患者接受瑞戈非尼治疗取得了较好的疗效。PDGFRAD842V和D816V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗原发性耐药。3.2.3.5血药浓度监测建议对以下患者进行伊马替尼血药浓度检测：1）伊马替尼400mg一线治疗进展的患者；2）药物不良反应较重的患者，如血药浓度过高引起，可以在保证有效血药浓度的情况下，酌情减量；3）未遵从医嘱定期定量服药的患者。对于GIST患者，如果血浆伊马替尼浓度低于1100ng/ml，则临床疗效会降低，疾病很快会进展。3.2.3.6药物疗效的判断（1）原发耐药与继发耐药：原发耐药的定义是在接受伊马替尼一线治疗6个月内发生肿瘤进展；继发耐药的定义是