钛催化不对称硫醚氧化的研究进展

钛催化不对称硫醚氧化的研究进展

1总结手性有广泛的用途。其中一个重要用途是作为手性药物。现在，越来越多的手性化合物已经被发现具有药理活性。2钛氧化非对称硫醚的介绍受到1980年Sharpless2.1钛/酒石酸酯催化的钛/酒石酸酯体系1984年,Kagan及其合作者几乎同时,Modena等后来,Kagan小组由于钛/酒石酸酯催化体系所使用的原料Ti(O-i-Pr)2.2手性二醇酚的制备1995年Uemura等在Uemura报道Ti/BINOL催化体系之后,各种手性二醇(酚)相继被开发,具体内容请见综述2005年,丁奎岭等胡宏纹小组曾庆乐研究小组2.3钛和精炼的垂直系统1986年Pasini等2.4其他催化剂系统2001年冯小明等2008年Delamare等3质子泵抑制剂迄今为止,钛催化不对称硫醚氧化已经广泛应用于合成手性药物,例如,治疗胃溃疡的质子泵抑制剂奥美拉唑、泰妥拉唑等,抗炎药舒林酸,抗肿瘤药ustiloxinA、B,抗生素司帕索霉素,抗血小板黏附剂OPC-29030,抗精神病药ZD3638,调血脂药RP73163,钾离子通道开放剂阿里卡林,神经激肽抑制剂等。3.1子泵抑制剂的应用奥美拉唑(商品名赛洛克)是一种新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂,也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂2000年Astrazeneca公司的Cotton等泰妥拉唑(tenatoprazole)是另外一种新型胃HBolm等3.2治疗类麻黄、骨关节炎和急性痛风性自动天气炎舒林酸(sulindac)是一种新型的非甾体抗炎药,通常用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎。舒林酸在癌症治疗中的应用也受到关注。至今,舒林酸仍然作为外消旋体销售。2001年,Maguire和他的同事们Cardellicchio等3.3稻曲病拟黑粉菌分离结果1994年,日本Kosio等从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌引起的假孢子团的水提物中分离得到ustiloxinA(式10)早在1997年,Hutton和White3.4产链霉菌稀产变性分离培养滤料斯帕索霉素(sparsomycin)也叫稀疏霉素(式11),是从放线菌稀产链霉菌稀产变种(Streptomycessparsogenesvar.sparsogenes)的培养滤液中得到的抗菌物质。它对一些肿瘤细胞、细菌、真菌和病毒有抑制作用,近年来受到生物药学界的热切关注消旋的斯帕索霉素很早就有报道用NaIO3.5血小板黏附抑制剂OPC-29030(式12)是1995年由大冢公司研究发现的药物,通过阻止12-羟化二十烷四烯酸的释放而抑制血小板黏附,用于治疗早期动脉粥样硬化3.6亚环丙酸亚由阿斯利康公司开发的候选药物ZD3638(式13)是一种S构型的亚砜,于1993到1997年发展成为一种非典型抗精神病药,用于治疗精神分裂症,它也具有潜在的治疗偏头痛的作用。在治疗中,该药物要求达到99%ee,才能满足药理毒理实验要求。2002年,Hogan等3.7胆固醇酰基转移酶抑制剂RP73163(式14)是一种降胆固醇药物,它是胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂,ACAT是细胞内唯一合成胆固醇的酶,在细胞和生物体胆固醇代谢平衡中起非常重要的作用。1997年,Pitchen等3.8亚中间体17的合成Aprikalim(RP52891)是一种钾离子通道开放剂,具有强效的降压效果,其亚砜中间体17的合成与RP73163采用的催化体系相似,主要不同点在于所用DET为L构型,前手性硫醚16经钛催化氧化获得90%—92%ee的亚砜17,经重结晶ee值提高到99%(式15)3.9神经激肽抑制剂阿斯利康公司开发了一系列神经激肽抑制剂,用于治疗哮喘、抑郁和尿失禁,目前,ZD6021、ZD2249、ZD4974、ZM394979等4种已经进入毒理和临床药理阶段这几种神经激肽抑制剂的合成都采用Kagan的钛催化体系合成手性亚砜。例如,ZD2249的合成,硫醚18在钛催化下被CHP不对称氧化生成亚砜19,70%—85%产率,高达94%ee;手性亚砜中间体19再经多步反应得到ZD2249(式16)4