杨岫岩系统红斑狼疮省医

红斑狼疮目标治疗(T2T/SLE)杨岫岩风湿免疫科中山大学从属第一医院第1页第2页2023年6月EULAR年会上初次提出：

红斑狼疮目标治疗（T2T/SLE）

话题第3页风湿免疫科治疗理念正在悄悄地发生演变从过去“以治疗方案为中心”正在逐渐转化为“以缓和疾病为中心”风湿免疫科近几年推出一种又一种达标治疗（T2T）理念：先是痛风，接着RA、SpA，到近年SLE，都强烈地提醒着这一演变正在进行时。达标治疗就是“以缓和疾病为中心”，它体现了个体化治疗标准。第4页SLE治疗学历史分为3阶段：1980年代之前是无序阶段，1980年代~2023年代是“以治疗方案为中心”如今正在开始着“以缓和疾病为中心”阶段第5页循证医学为基础红斑狼疮个体化治疗1980年代美国NIH提出狼疮肾炎CTX冲击治疗方案，结束了SLE治疗无章可循无序阶段，具有里程碑意义奉献。它强调每个月1.0gIV-CTX，连续6个月作为诱导治疗，然后转入每3个月1次，连续3年维持治疗。然而这个“以治疗方案为中心”模式并不完全适合于SLE这种高度异质性疾病。第6页循证医学为基础红斑狼疮个体化治疗某些对药品敏感患者，也许3个月就达成了病情缓和，是否还必须继续完成6个月诱导治疗。而另某些比较顽固患者，也许6个月后来疾病还处于中高度活动状态，是否也能够转入维持治疗。近十几年来业界不停有声音提出，SLE治疗是一门艺术，需要个体化治疗。这些呼声促进了SLE达标治疗理念形成，促使SLE治疗进入了“以缓和疾病为中心”达标治疗阶段。第7页二种SLE临床治疗理念：以“治疗方案”为中心治疗理念：

NIH方案、EULAR方案以“缓和疾病”为中心治疗理念：

目标治疗（T2T/SLE）第8页对于高度异质性SLE而言：以“治疗方案”为中心治疗理念：懒惰、不动脑经、不负责任治疗理念。按照一种方案治疗所有SLE病人，必将有二分之一人治疗不足，另二分之一病人过度治疗。以“缓和疾病”为中心治疗理念：以病人为中心，以人为本，以最大程度改善预后。强调个体化治疗，需要一循证医学为基础。循证医学：不是找详细方案，而是结合本身经验，找规律、找真理，保持只是更新。第9页第10页规范化治疗后：男性，16岁SLELN六个月余起病早期在本地省级医院住院治疗：大剂量激素IV-CTX1.0gq4w×6次ACEI类白蛋白、免疫球蛋白病情仍逐渐加重。2023年6月转来我院。第11页第12页第13页第14页0.9%NS100+CTX0.8iv-drip，连续2日，2周后复查血象WBC正常，再用激素：泼尼松60mg/d，每2周减5mg/d羟氯喹：200mg，bid治疗早期：输过某些血浆，根据血浆白蛋白，尿量确定。6周后病情显著好转治疗办法:第15页第16页第17页第18页第一篇有关T2T/SLE汉字文章2023年3月第19页第一篇有关T2T/SLE英文文章2023年终第20页AnnRheumDis2023,73(6):958-967第21页第22页红斑狼疮达标治疗是什么？治疗目标：完全缓和or疾病低度活动诱导治疗（达标治疗）：

采取最安全、最有效、最便宜办法，使疾病朝着治疗目标逐渐好转。维持治疗：

用最低剂量药品（甚至低至“零用药”），让疾病保持在目标状态。第23页第24页第25页某些实际临床问题：诱导治疗最佳方案是什么诱导治疗到什么时候转入维持治疗红斑狼疮治疗缓和后来能不能停激素或停药停激素或停药指证是什么第26页第27页SLE是一种高度异质性疾病，疾病轻、重、急、缓，病人体质情况及其对药品敏感度和耐受性不一样等等因此，达标治疗需要个体化地制定一种诱导治疗初始方案，并且在随访中根据病人治疗反应，评定和调整改疗方案以确保疾病朝着缓和或低度活动目标逐渐改善SLE达标治疗第28页首先要对个体病人进行疾病活动度、病情严重度和预后好坏进行临床评定SLE预后不良指征包括：肺动脉高压、肺间质病变、消化道血管病变、中枢神经系统损害、狼疮肾炎等以循证医学为基础确定和调整改疗方案第29页狼疮肾炎：病理变化直接反应预后，IV+V、III+V临床大量蛋白尿（>3.5g/24h）连续3个月、连续高血压、起病时血肌酐增高等也是预后不良临床指征。笔者经验：C3很低（＜0.2umol/L）提醒病情很不稳定，能够在没有其他预兆时突然转变为狼疮危象，临床需要警觉。以循证医学为基础确定和调整改疗方案第30页SLE诱导治疗没有最佳方案，也没有对与错之分只要使用了激素、慢作用药、免疫抑制剂，均会有效LN-IV型：虽然只用激素不用免疫抑制剂也多数会取得“有效”成果也有部分能够达成完全缓和境地但假如加用免疫抑制剂完全缓和概率更高，病情更稳定可见，治疗SLE不能只满足于“有效”，而应当在用药安全前提下，追求“更佳”疗效不但要追求完全缓和，并且要让疾病缓和后不容易复发。第31页激素：基础用药，主要是抗炎作用，缓和疾病靠缓和病情药品CTX：用于重症SLE诱导治疗，病情好转后改用MTX接力MMF：替代CTX用于担心性腺损害患者MTX：用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续免疫抑制剂来氟米特：也可用于轻中度SLE、CTX诱导治疗后续免疫抑制剂羟氯喹：SLE全程用药，只要没有出现副作用沙利度胺：对风湿免疫科疾病黏膜病变有特效，皮肤有效CsA与FK506：加强MTX、MMF或CTX疗效，对顽固性蛋白尿有效治疗SLE常用药品：第32页激素是治疗SLE基础药品，但激素作用主要是抗炎，缓和急性期炎症因此，激素剂量要根据炎症反应剧烈程度而定炎症反应剧烈者，立足于激素为主增殖性病变、纤维化性病变为主者，立足于免疫抑制剂根据这个思绪，个体化地确定详细病人激素剂量激素个体化用药第33页SLE合并出血性肺泡炎、横贯性脊髓炎、急性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征等，往往需要大剂量激素冲击疗法：静脉滴注甲泼尼龙500mg~1000mg/d，每个疗程3日病情需要时，能够多种疗程疗程间隔期用：甲泼尼龙40mg~80mg/d。激素个体化用药（冲击治疗）第34页急进性狼疮肾炎、癫痫大发作、肠系膜血管炎造成急腹症等等，一般需要较大剂量激素：静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，每5~7日减少“一种刻度”剂量，例如：从静脉滴注甲泼尼龙120mg/d，逐渐递减为80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。激素个体化用药（超大剂量）第35页狼疮肾炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大剂量激素，每日泼尼松1mg/kg狼疮肾炎轻度蛋白尿（定性+~++），或以皮疹、浆膜炎为主者，一般只需要中等剂量激素，每日泼尼松0.5mg/kg，但假如补体非常低（如C3＜0.3umol/L），也提议大剂量激素激素个体化用药（常规剂量）第36页只有轻度皮疹或关节炎，则只要小剂量激素，泼尼松10mg/d这些只是举例参照，详细激素使用方法需要根据病人当初情况和医生经验决定激素个体化用药（小剂量）第37页在SLE治疗中，激素只是抗炎药，免疫抑制剂才是缓和病情药

因此，SLE诱导治疗不能过度依靠激素，而应当立足于免疫抑制剂第38页环磷酰胺诱导治疗

——主要用于重症红斑狼疮

——不适于红斑狼疮维持治疗第39页环磷酰胺多种治疗模式：1986年此前：连续小剂量CTX疗法（0.1qd或0.2qod）1986年NIH：大剂量CTX冲击疗法（每个月1次1.0g/M2）1989年叶任高：0.8~1.2g，qow1996年杨岫岩：灵活掌握CTX冲击间隔期（中华内科杂志）2023年EULAR：0.5gqow，挑战NIH所谓不规范疗法：0.4～0.6qw和（0.1qd或0.2qod）日益受到临床认可。1986年此前老办法也许很有临床价值。第40页第41页为何？

由于人们愈来愈结识到

环磷酰胺疗效与剂量密度有直接关系第42页IV-CTX一般有多种给药办法：200mg，隔日1次（住院期间）400mg~600mg，每七天1次400mg~600mg，隔周1次（欧洲方案）1000mg，每个月1次（美国方案）这些方案间选择必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等原因，充足权衡利弊而确定。环磷酰胺诱导治疗方案第43页IV-CTX是治疗重症红斑狼疮最有效药品，主要障碍在于毒副作用治疗强度和近期副作用（骨髓抑制和感染风险）与剂量密度直接有关，预防在于剂量密度和监控远期副作用（性腺毒性和远期致癌）与累积剂量有关，出血性膀胱炎在我国罕见。环磷酰胺毒副作用第44页第45页第46页第47页对于需要顾忌CTX性腺毒性重症SLE患者，目前最佳替代药品是MMFMMF治疗SLE长处主要是没有性腺毒性顾忌CTX性腺毒性重症SLE第48页剂量2.0g/d疗效和感染风险与IV-CTX欧洲方案和美国方案相称：

MMF2.0g/d=CTX（NIH方案或EULAR方案）

而：IV-CTX0.4~0.6/wk＞MMF2.0g/d

霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？第49页霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？对于危重症SLE（急进性狼疮肾炎、狼疮脑病等），提议用CTX，不是NIH方案或EULAR方案，而是0.2ivqod，或者0.4~0.6ivqw病情控制后假如顾忌CTX性腺毒性，则改用MMF接替治疗中重度SLE，能够选用CTX，也能够选用MMFMMF优势在于没有性腺毒性，其取代CTX意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损第50页霉酚酸酯（MMF）能取代CTX吗？40岁以上女性患者，卵巢对CTX不耐受，容易造成卵巢早衰，而提前进入更年期假如评定预后，以为CTXNIH方案或EULAR方案合适，就能够考虑MMF。但假如病情比较重，需要0.2ivqod，或者0.4~0.6ivqw，就不要用MMFMMF优势在于没有性腺毒性，其取代CTX意义在于避免性腺毒性，尤其卵巢受损第51页最少有两种狼疮肾炎

需要考虑吗替麦考酚酯复发红斑狼疮，假如此前诱导治疗用过CTX，这次诱导治疗用药就要认真推敲，再用CTX，也许对卵巢会是致衰性损害，数月内进入更年期疾病比较顽固患者，CTX诱导治疗到一定量（参照假说）还没有缓和，此时医生存在两难：继续用CTX，会致卵巢衰竭，病人进入更年期停用CTX，会致病情复燃加重，造成治疗失败解救：改用一种有足够疗效，又不伤害卵巢药品，吗替麦考酚酯是一种比较好选择第52页假如疾病不太严重，不需要使用IV-CTXSLE患者，或者IV-CTX诱导治疗之后：国际上主流观点是口服硫唑嘌呤笔者主张注射MTX笔者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ许多对SLE临床体会不深医生则只用激素甲氨蝶呤（MTX）治疗SLE第53页中国医生需要结识硫唑嘌呤硫唑嘌呤是治疗轻型SLE好药警觉少数患者出现可逆性骨髓抑制和严重脱发假如病人此前用过1~2个月以上硫唑嘌呤，没有出现副作用，就能够再用。第54页第55页第56页第57页第58页第59页几年前我们就预测：5~23年之内，西方国家医生们

一定会结识到MTX治疗SLE等疾病地位注射MTX优于口服MTX 尤其是在诱导治疗阶段第60页AnnRheumDis2023;73(8):1549–1551第61页第62页第63页第64页第65页凯利风湿病学第8版2023年Kelley’sTextbookofRheumatology第9版2023年第66页第67页2023年EULAR会议第68页2023年EULAR会议第69页美国FDA2023年10月同意上市MTX笔第70页美国FDA2023年7月同意上市德国产MTX笔第71页第72页皮下注射MTX非常安全！欧美国家是在家里自己注射MTX。而我们很多医院不敢注射MTX。第73页第74页羟氯喹（Hydroxychloroquine）羟氯喹是治疗红斑狼疮全程用药，包括妊娠期主张继续使用羟氯喹羟氯喹眼睛安全性愈来愈被认可第75页国内第一篇介绍羟氯喹治疗风湿病文章第76页第77页HCQ——SLE全程用药第78页基于疗效和安全性，大部分SLE患者，无论其轻重，HCQ应当作为全程用药，并且继续用于妊娠期。第79页第80页第81页MTX+泼尼松+羟氯喹治疗中、轻度红斑狼疮用“MPH法”，我们非常主张，当红斑狼疮没有严重到需要用环磷酰胺程度时，应首选MPH。即：

MTX＋激素＋羟氯喹

（MTX＋Prednisone＋HCQ）第82页风湿免疫科疾病（包括SLE）治疗中诱导治疗和维持治疗之间没有一种界限自始至终，治疗强度是伴随病情好转而逐渐迟缓递减，这需要一种严密控制过程SLE维持治疗第83页在SLE诱导治疗案例中，伴随疾病好转，许多病人会剩下3个主要药品：MTX15mg/wk、泼尼松10mg/d和羟氯喹400mg/d（MPH）下一步该怎么减？许多医生会先减停MTX然后减停羟氯喹最后用小量泼尼松长期（或终生）维持治疗SLE维持治疗第84页笔者主张：先迟缓减停激素（依次从10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素）然后减停羟氯喹（或MTX）最后逐渐减MTX（或羟氯喹）当MTX5mg/wk（羟氯喹200mg/d）维持一段时间后，假如病情还是稳定在完全缓和状态，能够试停药SLE维持治疗第85页笔者经验以为：无论是在维持疾病稳定性还是长期用药安全性方面，MTX5mg/wk优于泼尼松5mg/d并且“先撤减激素，后撤减免疫抑制剂”造成复发概率低于“先撤减免疫抑制剂，后撤减激素”。SLE维持治疗第86页SLE能否停药，停药指征是什么？这是数年来争论不休，又始终没有抱负答案问题有人以为能够停药，有人则主张终生用药维持多数学者观点是：停药必将造成严重复发！事实上是：停顿随访治疗才是造成严反复发原因。我们决不能将“停药”理解为“停顿随访治疗”停顿随访者，自己每日吃1片激素也是会复发！第87页我们提出“零用药”概念，来回答这个问题SLE不能够停顿随访治疗但在完全缓和后来，能够逐渐减药，部分病人甚至能够减到“零用药”状态第88页停药

or零用药（客观上相同，本质上不一样）停药：简单地说红斑狼疮能够停药，是错误！红斑狼疮缓和了就能够停药，这种说法是不正确！红斑狼疮缓和了就能够继续减药始终保持在缓和状态，就能够始终减药，最后减到“零用药”因此，不能说红斑狼疮缓和了就能够停药！第89页停药

or零用药（客观上相同，本质上不一样）我们不妨将那一部分“停药”理解为“零用药”由于“停药”很容易被误读为疗程结束了，或病情完全缓和了就能够停药，这显然是不正确也正由于如此误读，才会有“SLE能否停药？”和“SLE停药指征是什么？”等问题并且“停药”会造成病人误以为痊愈了而停顿随访。第90页无限“微剂量”用药=∝

零用药纵观SLE治疗全过程：诱导治疗早期，也许是高强度用药，伴随病情改善，治疗强度逐渐减少，即“降阶疗法”：依次降为中等强度、低强度、低低强度……，到最后有部分患者也许转入“零用药”阶段事实上无限“低”就等于“零”，我们能够把零用药理解为无限低强度用药例如当药品减至每七天1次口服MTX2.5mg时，下一步再减就是零用药了。第91页许多人会不一样意SLE停激素或停药去年十月前，欧美专家也在讨论类似问题