系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病

系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病福建医科大学从属武警医院风湿免疫科李忆农（2023.05.28）第1页何为血栓性微血管病（TMA）？血栓性微血管病（TMA)是一组具有共同病理特性急性临床病理综合征，主要体现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。临床上主要体现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成器官受累，其临床体现与TMA病变范围和累及不一样器官造成功能障碍有关。中华风湿病学杂志.2023年5月18卷5期第2页如何早期识别TMA微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA试验室检查标志性特点，尤其是后者虽然在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床意义也很大。外周血涂片可见到破碎红细胞和抗人球蛋白试验（Coombs'试验）阴性往往能够确定微血管病性溶血。中华风湿病学杂志.2023年5月18卷5期第3页而判断发生溶血最为敏感指标为乳酸脱氢酶(LDH)上升，一般还同步伴有高胆红素血症（主要为间接胆红素）、网织红细胞升高、血和尿游离血红蛋白升高和结合珠蛋白减少或检测不到。外周血涂片寻找破碎红细胞百分比非常主要，正常范围<0.5%，若处于0.5%~2%，则要高度怀疑微血管溶血，如>2%。中华风湿病学杂志.2023年5月18卷5期第4页TMA诊断标准中国TMA诊断标准主要参照中华医学会血液学分会血栓与止血学组在2023年制定“血栓性血小板减少性紫癜（TTP）诊断与治疗中国专家共识”。第5页TTP诊断需从下列几点考量：1）典型临床体现，五联征、三联征，甚至于早期仅出现微血管病性溶血和血小板减少性出血，这是最敏感且具有普遍意义指标；2）试验室指标，最具特性性变化是外周血中检出增多破碎红细胞（＞1％），血小板计数和血清乳酸脱氢酶水平虽不作为TTP诊断根据，但与病情变化相一致，可作为疗效判断和复发监测主要指标；3）血浆ADAMTS13活性及抑制物测定（ADAMTS），已成为TTP诊断主要辅助伎俩，但易受影响，不能作用治疗前诊断唯一测定。第6页TMA治疗标准

1、TTP是一种公认致命性疾病，若不及时治疗，死亡率高达90％。自从1991年血浆置换(PE)治疗成为首选办法以来，使该病生存率增加至85％～90％。本身免疫性疾病继发TMA发病机制不明，对PE反应并不抱负，针对此类患者处理重点是急救急症同步积极治疗原发病。第7页2、在发作期联合使用糖皮质激素，能够减轻因微血栓形成引发组织受损而造成炎症反应过程，提升治疗成功率。3、输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命严重出血时才考虑。由于血小板短时间内迅速提升，也许会在高凝状态基础上发生致死性动/静脉血栓。4、抗vWF-GPIb抗体、重组人ADAMTS13等出现，也为患者治疗提供了新选择。这些药品是否能大规模应用于临床，仍有待于多中心临床研究。第8页图1TMA病理特性（图片起源：AmJMed.2023;126(3):200-9，图2,3起源相同）第9页继发性血栓性微血管病

某些本身免疫性疾病也能够继发TMA，如弥漫性结缔组织病(CTD)引发系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症(SSc)等，以及移植有关、肿瘤，恶性高血压、妊娠有关以及全身感染引发TMA。部分学者称之为“类TMA综合征”或“继发性TMA”。根据北京协和医院2023年~2023年回忆性资料，在118例CTD-TMA患者中，SLE患者为106例，占比最高，因此本文重点讨论SLE有关TMA。第10页(一)、SLE合并TTP1.SLE合并TTP主要体现①MAHA：即发热、黄疸和贫血；②血小板下降：体现为出血，以皮肤黏膜瘀斑为主、严重者有消化道及颅内出血；③微血栓：以神经系统最常见，肾脏受累较轻，同步包括消化道及心脏症状。2.SLE合并TTP诊断TTP诊断典型五联征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、发热、严重神经系统体现和急性肾衰竭。目前已不采取五联征进行诊断，只要出现无法解释血小板下降和微血管病溶血性贫血这2个主要病理特性，同步检查血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，假如ADAMTS13酶活性不大于10%，即可诊断为TTP。第11页血管性血友病因子裂解酶ADAMTS13ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，vWF为血管性血友病因子。若ADAMTS13活性减少，则不能将超大vWF（ULvWF）裂解，微血管中血小板大量聚集，形成微血管血栓，切割红细胞，造成MAHA，同步血小板计数下降（图2）。ADAMTS13活性是TTP确诊和鉴别诊断主要指标。同步，微血栓形成是TTP主要机制，其消耗造成血小板减少，因此，血小板是反应TTP疾病活动以及疗效评价主要指标，要重视血小板检查。第12页图2TTP微血管血栓形成机制（图片起源：AmJMed.2023;126(3):200-9，图1,3起源相同）第13页2.SLE-TTP治疗SLE-TTP一旦确定诊断，应立即启动血浆置换（PE）。治疗方案推荐为1.5倍血浆容量D1-3,2023ml/次：每日监测血小板计数，稳定后，1倍血浆容量，维持至PLT>150×109/L之后最少两天。一般PE治疗后，患者死亡率由90%下降至20%下列。同步，由于是SLE合并TTP，也能够使用糖皮质激素以及CD20单克隆抗体。另外，尚有某些新药值得关注，例如重组ADAMTS13以及抗vWF抗体（caplacizumab）等。第14页(二)、SLE合并HUSHUS主要分为由志贺毒素造成典型HUS以及由补体调整异常/不受控制补体激活造成非典型HUS（aHUS）。SLE在发病过程中会产生补体因子H（CFH）抗体。CFH为补体替代途径负调整因子，可与补体蛋白C3b结合，抑制其形成C3转化酶。当SLE产生CFH后，可与补体蛋白C3b结合，造成C3b缺乏调控，进而使补体系统超活化（图3）。由于CFH主要作用器官是肾脏，因此aHUS发生后其受损主要靶器官也为肾脏。第15页图3aHUS/补体介导TMA发生机制（图片起源：AmJMed.2023;126(3):200-9，图1,2起源相同）第16页1.SLE-HUS诊断针对SLE-HUS诊断三联征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及显著肾损害。HUS其他指标还包括补体3（C3）减少，补体C4正常，抗CFH阳性，ADAMTS13酶活性正常，而该酶活性差异也是鉴别HUS和TTP主要指征。通过粪便志贺毒素检测和粪便培养，可帮助识别ST-HUS；对CD46、C3、CFB、CFH、CGI进行基因测序，可深入排除遗传性aHUS。第17页2.SLE-HUS治疗依库珠单抗注射液通过抑制补体途径免疫反应控制取得性病情，是取得性HUS一线治疗药品，不过目前并没有指南推荐依库珠单抗用于治疗SLE-HUS，仅供参照。血浆置换仍然是一线治疗方案，治疗后当抗CFH抗体水平降至正常六个月后可尝试停顿治疗。SLE并发HUS，可使用治疗SLE有关药品，包括糖皮质激素、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯(MMF)和CD20单克隆抗体等药品进行治疗。当患者抗CFH抗体水平正常后可进行肾移植。第18页(三)、其他SLE-TMA除了SLE继发TTP和SLE继发HUS之外，还包括:药品诱发TMA（DITMA）SLE合并病毒感染所致TMASLE继发抗磷脂综合征(APS)所致TMASLE合并SSc所致TMASLE合并恶性高血压所致TMASLE合并无明确病因TMA第19页1.DITMA磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）、环孢素、西罗莫司、他克莫司及干扰素等都有也许引发DITMA。DITMA可分为免疫介导和毒性介导。免疫介导DITMA与药品剂量无关，而毒性介导DITMA是剂量依赖。DITMA与其他TMA鉴别诊断也很主要，DITMA其ADAMTS13活性正常或仅轻度减少（大于10%），且无严重补体失调。DITMA治疗：PE、抗补体治疗以及免疫抑制剂治疗均不推荐，应及时停药并对症治疗，如透析或血小板输注等。第20页2.SLE合并病毒感染所致TMASLE合并病毒感染后，直接损伤血管内皮细胞，启动内源性凝血途径，造成TMA产生。常见于：巨细胞病毒、细小病毒B19、BK多瘤病毒等感染。治疗：也是对症治疗，以抗病毒治疗最为关键，预后良好。第21页3.SLE-APS所致TMAAPS是由抗磷脂抗体（aPL）介导本身免疫性疾病，aPL抗体具有促凝作用。APS在肾脏主要体现为肾小球微血栓形成，进而发生TMA。SLE-APS患者肾活检，发觉1/3患者有非免疫复合物介导血管病变。治疗主要以抗凝治疗为主，同步能够使用羟氯喹、他汀类、利妥昔单抗等药品，及血浆置换。第22页4.SLE合并SSc所致TMASLE-SSc所致TMA最突出体现是SSc肾危象（SRC），具有肾脏AKI（急性肾损伤）、恶性高血压、MAHA（微血管病性溶血性贫血）和血小板减少等肾脏TMA样体现。如未及时治疗，2个月内可进展至终末期肾病，1年内死亡。治疗时需要迅速控制血压，使血压在72小时内恢复到基线水平，这样可极大改善患者生存率。卡托普利初始剂量为6.25~12.5mg，每4~8h加量12.5~25mg，直至目标血压，最大剂量为300~450mg/d，肌酐连续上涨不是血管担心素转化酶抑制剂(ACEI)禁忌证。大剂量糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂可诱发SRC，应避免使用。第23页5.SLE-恶性高血压所致TMA恶性高血压定义为血压（BP）显著升高[收缩压≥180mmHg和（或）舒张压≥120mmHg]，同步，伴有急性终末器官损伤。无论是原发或是继发高血压，都会造成肾脏内皮细胞损伤，进而形成TMA。其病理类似于SSc肾危象（SRC），治疗以ACEI为主。第24页6.病因不明SLE-TMA有一项研究表白，在36例肾病确诊为SLE合并TMA患者中，除7例被明确诊断之外，剩下29位患者均未发觉明确病因，因此，病因不明SLE-TMA患者依旧占了大多数。目前以为，这些患者大部分也是补体介导补体典型途径激活作用造成，其治疗以治疗原发病