血浆脂蛋白及其代谢紊乱

郑州大学第一从属医院第四章

血浆脂蛋白及其代谢紊乱

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脂类：脂肪及类脂总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体所利用有机化合物。

类脂lipoid脂类lipids

脂肪（甘油三酯TG）是体内储存能fat(triglyceride)主要形式（可变脂）胆固醇（cholesterol,Ch）胆固醇酯（cholesterolester,ChE）磷脂(phospholipid,PL)糖脂（glycolipid,GL）

细胞膜等构造主要组分(基本脂)合成类固醇激素和胆汁酸。脂类分类：介绍第2页二、脂类主要功能（一）脂肪是主要贮存能量和供应能量物质（二）脂类是生物膜必不可少结组成分（三）脂类能够提供机体营养必需脂肪酸（四）磷脂作为第二信使参与了机体代谢调整（五）其他功能

第3页

第一节概述第4页一、血浆脂蛋白构造与受体Lipoprotein（一）血脂和脂蛋白概念1.血脂：血浆所含脂类。脂类：TG、PL、Ch

、CE与糖脂起源：外源性；内源性血脂含量虽少，但代谢非常活跃，所有脂类都必须经血液再到其他组织；因此，血脂水平可反应全身脂类代谢情况。血脂在不停降解也不停重新合成，并保持动态平衡，其含量变化稳定在一定范围内。目前是临床常规分析主要指标。（AS、冠心病、高血压、糖尿病、肾脏疾病、脑血管病）。第5页

2.血浆脂蛋白-血浆中脂类与蛋白质复合物。是血浆脂类运输并参与代谢基本形式。

二、血浆脂蛋白分类、组成及构造

1.血浆脂蛋白分类：（1）超速离心法(ultracentrifugation):密度梯度超速离心技术可分为：乳糜微粒

CM(chylomicron)极低密度脂蛋白

VLDL(verylowdensitylipoprotein)低密度脂蛋白（LDL）

高密度脂蛋白(HDL)第6页

（2）电泳法(electrophoresis)：

由于各类脂蛋白中载脂蛋白组成不一样，因而其表面电荷也不一样，在电场中迁移率不一样，将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、β-脂蛋白、前β-脂蛋白和α-脂蛋白等四种。

电泳法

♁

CM

前*

组成：TG、Ch及CE，PL，载脂蛋白第7页第8页

*构造：【血浆脂蛋白】第9页

疏水性较强TG及胆固醇酯位于内核。球形，具极性及非极性基团载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外，故具有亲水性。2.血浆脂蛋白构造特性第10页

脂蛋白外表亲水性使脂蛋白能溶于水，并能够与酶和细胞表面受体接触，在脂蛋白代谢中起关键作用。脂蛋白颗粒之间内核及外壳多种成份在不停进行交换。脂蛋白构造如下列图所示：其特性如P102表5-1所示

第11页第12页

（三）几个脂蛋白组成特点

（1）

CM

含Apo种类较多(ApoA、B、C等)

颗粒最大(约500nm大小)，脂类含量最多(约98%)，其中以TG为主，蛋白质含量最少(约2%)，密度极低，由小肠合成。主要运输外源性肝油三酯。（2）VLDL

Apo中主要为ApoB100、C，尚有ApoE，含脂类85%-90%，其中TG占55%(内源性TG)，颗粒不大于CM而比其他脂蛋白大，是运输内源性TG主要形式。

第13页(3)LDL:主要含ApoB100(占95%)、Ch(占45%-50%)，少许ApoE

FC分布于三层中构造分三层：内层表层中层Apo(占总Apo85%)、PL，亲水部分突入周围水相非极性脂类(TG、CE)，向内、外层插入，与非极性部分结合Apo(约占总Apo15%)、组成关键，PL包围第14页

（4）HDL

主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占1/2

由肝和小肠合成，主要是将胆固醇从肝外组织运到肝进行代谢。分类HDL2

HDL3第15页

（5）脂蛋白(a)［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

组成与构造类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。

临床意义：血浆LP(a)是造成As独立危险因子。

组成脂类：TG、PL、FC、CE蛋白质：ApoB100、Apo(a)(特色)第16页

（四）、载脂蛋白及其分类

*概念：血浆脂蛋白中蛋白质称为载脂蛋白。现已发觉20多种,

第17页

a组成并稳定脂蛋白构造b配基(与受体结合而代谢)c修饰、影响与脂蛋白代谢有关酶活性

d参与脂蛋白代谢过程*功能：第18页*载脂蛋白特性1.ApoAII：在HDL中含量仅次于ApoAI。

功能：(1)参与维持HDL构造；(2)肝脂酶活化剂，促进脂蛋白中TG和PL水解；(3)LCAT抑制剂(也许)。

起源：肝和小肠

Apo-AⅣ：是CM、VLDL和HDL组成成份，由肝脏和小肠合成。功能：促进胆固醇酯化，参与胆固醇逆转化。第19页

2.Apo-B：以Apo-B100、Apo-B48为主。

Apo-B100

起源于肝，主要分布在血浆VLDL、LDL

中。功能

(1)组成LDLApo-B100是LDL主要构造蛋白。(2)作为LDL受体配体，识别与结合该受体，是介导LDL与对应受体结合必不可少配体，70%LDL经受体途径清除。而Apo-B48则分布于CM中，为CM所合成和分泌所必须，参与外源性脂质消化吸取和运输。

第20页

3.Apo-C：是目前所知载脂蛋白中分子量最小一类。目前已发觉Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3种亚型。Apo-CⅡ是CM、VLDL和HDL构造蛋白之一，是LPL不可缺乏激活剂，Apo-CⅢ抑制LPL活性，抑制肝脏对HDL摄取。HDL中Apo-CⅢ含量增加，可使肝脏对HDL清除减慢，反之，清除加快。Apo-CⅢ在各类脂蛋白中分布可调整脂蛋白代谢，继而影响动脉粥样硬化发生。第21页

4.ApoE：血浆其浓度与甘油三脂含量呈正有关。主要分布于CM、VLDL及其残粒中。(强调)多态性显著，与个体血脂水平和As发生率有关。已发觉E2、E3、E4三种异构体和6种不一样表型。能与LDL受体结合，促进CM残粒和IDL摄取。

5.Apo（a）：是组成脂蛋白（a）主要蛋白质。抑制纤溶酶活性。水平主要决定于遗传，药品对它影响不显著，其水平是动脉粥样硬化独立危险原因，与AS呈正有关。第22页

（五）载脂蛋白基因构造与表型

*

几个基本概念

基因型（genotype）：生物体所具有特异基因构造。

表(现)型(Phenotype)：生物体所具有遗传性状。它是基因型与环境原因互相作用产物。

例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质特定构造。而蛋白质构造是由基因型决定。

第23页

ApoAⅠ、B100、CⅡ和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性”(polymorphism或multimorphism)。

多态性意味着存在不一样表型和/或基因型。1.载脂蛋白基因构造共同特点

1．除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外，其他已发觉载脂蛋白均具有：

(intron)3个

(exon)4个它们互相位置大体相同，按生理功能不一样分开内含子外显子

第24页

其内含子插入外显子位置大体相同。第一种内含子把5'-端非翻译区与翻译辨别开;第二个内含子把信号肽编码与功能蛋白编码辨别开;第三个内含子则把原肽编码区与成熟编码辨别开.(同步说明它们源于共同祖先).5'—非翻译区—1—翻译区—……信号肽—

2—功能蛋白—原肽—

3—成熟肽—……3'）

第25页

2.几个基因相接很近，定位于同一染色体一种位点上或附近，基因往往成紧密连锁状态；如：

ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11号染色体长臂2区

ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19号染色体长臂3区

第26页几个载脂蛋白基因构造特点

1．ApoAⅠ

基因全长1863bp，3个内含子，4个外显子（最长者658bp）

ApoAⅠ基因和ApoAⅣ基因连锁，形成基因簇，位于11号染色体第27页

2．ApoB位于2号染色体上。ApoB100基因全长43kb，含28个

内含子和29个外显子，最长者达7572bp，最短者仅39bp。

3.ApoC

ApoCⅡ和ApoCⅢ基因长分别为3347bp和3133bp，各含4个外显子和3个内含子。第28页

4．ApoE

基因位于19号染色体，含3个内含子，4个外显子ApoE多态性较显著，已发觉3种异构体：ApoE2、ApoE3、ApoE4

5．Apo(a)

基因位于6号染色体，与纤溶酶原基因位点部分重合；Apo(a)具有显著多态性。最少已发觉26个等位基因，34种异构体。

6种表型纯合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/4杂合子：E2/3、E2/4、E3/4第29页

（六）脂蛋白受体(lipoproteinreceptor)

脂类在血液中以脂蛋白形式进行运输，并可与细胞膜上存在特异受体（糖蛋白)相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。研究最详尽是LDL受体，其次是清道夫受体，再就是VLDL受体。

第30页

脂蛋白受体作用：参与和调整脂类和脂蛋白代谢；影响血浆脂类和脂蛋白水平。脂蛋白与脂蛋白受体作用不但是运输脂蛋白至细胞所必须，也是从血和外周组织中有效清除具有潜在致动脉粥样硬化脂蛋白所必须。

第31页

1.LDL受体（1）构造：

LDL受体是一种多功能蛋白，由836个aa残基组成，可分为五个区域，分别为：配体结合域、EGF小鼠上皮细胞生长因子前体同源域，糖基构造域，跨膜域，胞浆域。（2）性质：

*化学本质：糖蛋白*亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。

第32页

*特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL亲和力最高，有助于LDL被吞入细胞内深入代谢。

*竞争性：其他含ApoB/E脂蛋白可与LDL竞争该受体。

*基因定位:

19p13,18个外显子,17个内含子(五种受体缺陷：合成、输入、结合、簇集、再循环)。

第33页

(2)功能:

LDL是运输胆固醇主要脂蛋白，其功能是将胆固醇转运到外周组织。对维持细胞和全身胆固醇平衡其主要作用。配体为ApoB100,ApoE,通过清除IDL,限制LDL生成(人VLDL仅有50%下列转变成LDL),LDL受体能识别ApoB上赖aa,精aa及组aa残基组成正电子区,如赖aa被修饰,识别能力减少,甚至丧失。第34页

（3）LDL受体途径（LDLreceptorpathway）

*概念：由LDL受体介导、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE脂蛋白过程。

通过介导细胞摄取LDL，增加LDL降解。(可结合LDL,IDL,有E时,结合VLDL,β-VLDL)，使其内吞入细胞取得脂类，主要是胆固醇。第35页

*基本步骤（以摄入LDL为例）血浆LDL+细胞膜上LDL受体，LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝”、被小泡（coatedvesicles）LDL受体与LDL解离，参与下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸蛋白酶CEFFA+FC（代谢、利用）酸性酯酶TG甘油一酯+FFA第36页第37页

*调整机制

主要受细胞内FC浓度调整。Ch作用是：

（1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成关键酶），减少细胞本身胆固醇合成；

（2）激活ACAT（脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成CE，便于储存

（3）下调LDL受体基因体现，减少LDL受体合成，从而减少LDL摄取，控制胆固醇摄入。*生理意义

LDL受体途径是血浆LDL代谢主要通路，它既确保肝外组织对胆固醇需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度动态平衡。第38页简单总结为：LDL结合受体内吞溶酶体水解

游离胆固醇

LDL中apoB100aa

细胞膜

HMGCOA还原酶

ACTH（脂酰COA胆固醇脂酰转移酶）

LDL受体合成第39页

2.清道夫受体（scavengerreceptor）

主要存在于巨核细胞表面，介导修饰LDL(LDL、β-VLDL）从血液循环中清除。巨噬细胞能不停地通过清道夫受体摄取修饰LDL胆固醇，造成胆固醇堆积和泡沫细胞形成，促进动脉壁粥样斑块形成。

(1)构造：受体有两种亚基，以三聚体形式存在。该受体由六个区域组成：胞浆域、跨膜域、间隔域、α-螺旋域、胶原域、C-端特异域.（见图）p111

第40页

(2)受体配体：

清道夫受体配体广泛，主要配体有：氧化和乙酰化LDL；这与As发病机制有关。

次要配体：多聚核苷酸；多糖如硫酸右旋糖苷；某些磷脂；细菌脂多糖如内毒素等多阴离子化合物。(3)功能:

aOX-LDL通过该受体被巨噬细胞摄取,形成泡沫细胞。b清除过多脂质,病菌毒素,摄取内毒素等功能。第41页

3.VLDL受体构造与LDL受体类似。VLDL受体仅对具有APOE脂蛋白即VLDL、β-VLDL和VLDL残粒有高亲和性结合。广泛分布于心肌，骨骼肌、脂肪细胞等细胞膜上。LDL受体受细胞内胆固醇负反馈抑制，VLDL受体则不受其负反馈抑制。

第42页

临床意义：

1.也许促进早期As斑块形成，机制尚不清楚。单核细胞巨噬细胞泡沫化斑块（早期）因VLDL受体可介导含ch较多β-VLDL进入细胞内

2.也许与肥胖成因有关。因VLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内。

第43页本次掌握内容：血脂、脂蛋白、载脂蛋白概念脂蛋白分类载脂蛋白功能及高密度、低密度脂蛋白主要构造蛋白脂蛋白受体第44页（七）脂代谢有关酶类与特殊蛋白质

参与脂类代谢酶有LPL、HTGL、LCAT、HMGCOA还原酶、HMGCOA合成酶。1、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（1）.起源

脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。化学本质：糖蛋白，60kD

性质能与毛细血管内皮细胞表面多聚糖结合，肝素可促进LPL释放，从而提升LPL活性。

ApoCⅡ为LPL必需辅因子，其基因位于第8染色体8P22(35kb)。

第45页（2）.功能

①（主要）水解CM、VLDL中TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解产物作为能源物质,供组织细胞利用

②分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺

③促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch转换

④促进CM残粒摄取第46页

2.肝酯酶（HTGL）

①起源：肝实质细胞

糖蛋白，53kD②功能

主要作用于VLDL、β-VLDL和VLDL残粒中TG。催化HDL3转化为HDL2，可避免肝外组织过量胆固醇积累。

HTGL与LPL在功能上有相同之处，但也有其特点：①不需要ApoCⅡ为激活剂；②可调整胆固醇从周围组织转运到肝，使肝内VLDL转化为LDL。第47页

3.卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）

LPL、HTGL与LCAT是HDL代谢中三个关键酶，对HDL产生与转化有主要作用。

①起源与特性

由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。

②功能

a(主要)催化HDL中FCCE，CE进入HDL关键储存。PL转变为溶血卵磷脂。第48页

卵磷脂

FC

溶血卵磷脂

CE

血浆中CE70-80%由LCAT催化形成，在PL代谢中有主要作用。

b参与Ch逆向转运和组织中过量Ch清除。也许是血浆胆固醇代谢限速酶。

ApoAI为最主要激活剂。第49页

4.HMGCoA还原酶(HMGCoAreductase)

（1）.分布与特性

凡能合成胆固醇组织细胞都有该酶存在。含量较多场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。

2.功能

该酶为胆固醇合成限速酶。

酮体

乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA

胆固醇

第50页

细胞内胆固醇调整主要依赖于内源与外源途径两条：

内源---细胞本身合成。若ch↑，HMGCoA还原酶活性↓(负反馈)。

外源---从血浆中摄取。(LDL受体途径）

因此，若有药品能减少该酶活性，则从血中摄取ch↑。有助于减少血浆ch水平。

第51页

5.胆固醇酯转移蛋白（CETP）

（1）.起源与性质

由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性糖蛋白

（2）.功能：促进脂蛋白之间脂类交换，参与血浆胆固醇逆向转运。

胆固醇逆向转运：肝外肝在胆固醇逆向转运中起关键作用。与AS有关。第52页第53页

(1)肝外组织细胞FC结合至HDL上

(2)在HDL中，FCCE

(3)

(4)肝细胞通过对应受体摄取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等协同完成。

若血浆中缺乏CETP，则HDL中CE不能运出，无法转给VLDL、LDL，造成血浆HDL-c↑

CEHDL关键(储存)转移至VLDL、LDL上第54页

（八）脂蛋白代谢(MetabolismofLipoprotein)

脂蛋白是血液中脂质运输形式，并与细胞膜受体结合被摄入细胞内进行代谢。

两种途径。

均以肝脏为中心

LPL

LCAT

CETP关键酶脂蛋白代谢外源性脂质代谢内源性脂质代谢主要有参与.第55页

1、外源性脂质代谢途径（CM代谢）

此途径是指食物中摄入胆固醇和甘油三酯（主要）在小肠中合成CM及CM代谢过程。CM是运输外源性甘油三酯主要形式。食物中甘油三脂在肠道中经酶水解后被小肠上皮细胞吸取并合成CM。第56页

CM：小肠上皮细胞合成，富含TG巨大脂蛋白，含TG>80%,密度最小，颗粒最大。（1）新生CM生成

此时CM含AI、AII、AIV、B48等载脂蛋白（2）.新生CM

成熟CM

特点是：Apo交换，即：

ApoAI从CMHDL

ApoC、E从HDLCM

但ApoB48保存在CM中

第57页

（3）(成熟)CMCM残粒

特点是：

(1)TG被LPL水解(LPL由ApoAII激活)，颗粒变小，密度增大

(2)部分PL从CMHDL(HDL3)

(3)Apo交换(ApoAI、AIV等从CMHDL,ApoE从HDLCM)

（4）

肝脏摄取CM残粒

可见，CM功能主要是运输外源性TG.第58页第59页2.内源性脂质代谢途径（1）.VLDL和LDL代谢主要由肝脏合成,转运内源性TG到全身。VLDL为球状颗粒,直径25-70nm,关键为TG和CE,含apo-B100,C和极性脂质PL,Ch。

第60页

VLDL代谢:

VLDL是运输内源性TG主要形式。与CM代谢途径基本类同。其分泌入血后，VLDL中TG经血管壁LPL水解生成脂肪酸被末梢组织利用。失去TG之后VLDL转变成VLDL残粒（IDL）。第61页

IDL直接经肝脏apo-E受体结合摄取进入肝细胞代谢；也可再经HTGL（肝酯酶）作用转变成以apo-B100和游离胆固醇为主要成份LDL，LDL主要进入LDL受体代谢途径，也可被巨噬细胞清除。

第62页

LDL是运输胆固醇主要脂蛋白，其主要功能是将胆固醇转运到外周组织。LDL颗粒与细胞膜上LDL受体结合后，被细胞内吞，进入溶酶体并被水解释放出FC，被细胞膜利用合成激素或重新酯化贮藏。（LDL受体途径）若发生LDL受体缺陷(受体缺乏或减少、受体构造变化或受体与LDL亲和力减少等)，可造成血浆LDL↑，成为As发生主要机制。

LDL受体缺陷还可造成VLDL残粒大量转化成LDL。

第63页

（2）.HDL代谢

HDL起源：主要为肝，其次为小肠

①新生HDL生成

ApoAI、PL、Ch等参与；小型盘状；入血

②新生HDL成熟HDL3

ApoAI激活LCAT；FCCE

CE进入关键，使盘状球状，生成HDL3，密度较大，颗粒较小

③HDL3HDL2,（富含CE）

密度较小，颗粒较大

LCAT继续起作用，使更多FCCE

第64页

④经肝细胞膜上HDL受体摄取，HDL入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从外周组织细胞肝逆转运，加速组织细胞内胆固醇清除，从而使HDL起抗As作用。

HDL抗As作用也被大量流行病学资料所证明。

胆固醇逆转运：是指HDL在LCAT、ApoAⅠ及CEAT等作用下，将胆固醇从肝外组织运到肝脏进行代谢并排出体外过程。第65页第66页

脂蛋白代谢是血中脂质、脂蛋白、载脂蛋白及其受体和酶互相作用代谢过程。在脂蛋白代谢中若有多种缓和受到障碍，有也许造成脂蛋白代谢紊乱。第67页ApoB48ApoA-ⅣApoB48

ApoCⅡApoAⅣApoEApoB48

ApoAⅣApoEPLCHEApoACⅡEDApoAEDCApoB100ApoB100

ApoCⅡApoEApoB100ApoEApoB100ApoE新生CM成熟CMCMR游离脂肪酸供肝外组织利用LPLApoCⅡApoEApoCⅡTG新生HDLLCAT成熟HDL肝新生VLDLApoCⅡApoE成熟VLDLLPLPLCHApoCⅡCHEIDL游离脂肪酸供肝外组织利用LDL肝细胞摄取外周组织摄取小肠第68页第69页

本次主要内容：脂蛋白受体（LDL受体途径）

LPL、LCAT、CETP

脂蛋白代谢第70页1.按血浆脂蛋白中,脂类含量多少排列,脂类由多到少其次序为

Ａ、HDL、LDL、VLDL、CMＢ、LDL、VLDL、CM、HDL

Ｃ、CM、VLDL、LDL、HDLＤ、VLDL、LDL、HDL、CM

Ｅ、LDL、CM、VLDL、HDL

2、低密度脂蛋白中,载脂蛋白含量最高是

Ａ、ApoAＢ、ApoBＣ、ApoC1

Ｄ、ApoC2Ｅ、ApoE

第71页

3、可作为磷脂酰胆碱:胆固醇酰基转移酶激活剂是

Ａ、ApoAＩＢ、ApoA2Ｃ、ApoBＤ、ApoC2Ｅ、ApoE

4、下列对LDL受体描述哪个是错误

Ａ、对蛋白酶和化学修饰敏感Ｂ、可识别血浆LDLApoB组分Ｃ、分子量约为160000Ｄ、一种LDL结合四个LDL受体Ｅ、聚集于细胞表面凹陷小窝内

5、能将肝外胆固醇向肝内运输脂蛋白是:

Ａ、CMＢ、VLDL(前β-LP)Ｃ、IDL

Ｄ、LDL(β-LP)Ｅ、HDL(α-LP)第72页6、在HDL成熟过程中,使胆固醇酯化酶是

Ａ、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)

Ｂ、脂酰基胆固醇酞基转移酶(ACAT)

Ｃ、脂酰CoA转移酶Ｄ、乙酰基转移酶Ｅ、乙酰CoA转移酶

7、合成VIDL场所主要是在

Ａ、肾脏Ｂ、脂肪组织Ｃ、小肠粘膜Ｄ、血浆Ｅ、肝脏

第73页3、磷脂代谢磷脂是细胞膜主要结组成分，其合成速率改变对内膜形态影响较大，神经元增加速度也会受到影响。神经鞘脂又称为鞘脂，是不含甘油一类磷脂。主要存在于细胞膜，是其重要化学组分。

磷脂磷酸甘油酯（甘油为骨架）鞘脂（鞘氨醇为骨架）鞘磷脂鞘糖脂第74页（1）、神经鞘磷脂代谢

它是人体内含量最多神经鞘脂，主要存在于脑及神经组织中含神经鞘氨醇、或异构体、或其衍生物等酯质内，组成生物膜主要成份，其组成成份为鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱。第75页

神经鞘氨脂合成

软脂酰CoA鞘氨醇神经酰胺神经节苷脂神经鞘磷脂脑苷脂第76页

溶酶体内具有神经鞘磷脂酶，可水解神经鞘磷脂。如缺乏此类酶，神经鞘磷脂堆积在细胞内贮积症肝、脾肿大和智力障碍。泡沫细胞（尼曼皮克细胞）第77页（2）神经节苷脂代谢主要存在于脑灰质中，是神经鞘主要组成成份。分解代谢水解酶缺乏时神经节苷脂贮积脂代谢紊乱（泰式-萨氏病）。（3）脑苷脂代谢属鞘糖脂类，神经髓鞘主要组分。在肝、脑和乳腺内合成。第78页郑州大学第一从属医院第五节第79页

二、脂蛋白代谢紊乱

脂蛋白代谢是血中脂质、脂蛋白、载脂蛋白及其受体和众多酶类互相作用动态过程。并受饮食、运动等生活方式及其他物质代谢和激素等生物活性物质影响，任何步骤发生障碍都将造成脂蛋白代谢紊乱。

（一）高脂蛋白血症（hyperlipidemia）概念：

是指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一种或几个浓度过高现象。常见现象是血中TC或TG升高。第80页

空腹

TC>6mmol/L

TG>2.26mmol/L

高脂血症=高脂蛋白血症脂类代谢异常高脂血症心血管疾病

LDL、胆固醇

动脉硬化

正有关

HDL

（保护因子）动脉硬化

负有关

LDL

HDL

动脉硬化危险性第81页

脂蛋白代谢紊乱原因可分类为

病因1原发性由遗传缺陷所致，如家族性高胆固醇血症。2继发性是因许多疾病所致，在临床上较原发性脂蛋白代谢紊乱常见。如糖尿病、肾病等可引发高脂血症。第82页

由基因突变引发或原因不明——“原发性”

由基因突变基因体现异常有关蛋白质（Ape、LP受体、脂蛋白代谢酶等）水平异常。

第83页（一）、高脂蛋白血症分型

分型生化检查根据为：

(1)血清(血浆)外观：在4℃冰箱放置12h后血清外观。透明(清亮)?混浊？有没有奶油样层？

(2)血脂浓度：血清TG、TC含量

(3)血清脂蛋白电泳图谱：某种(些)脂蛋白含量(%)是否升高(对应区带是否深染、加宽?)一般按WHO提议，以临床检查成果将高脂蛋白血症分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，共六型。

第84页第85页

1.Ι型高脂蛋白血症（家族性高CM血症）

1.1特性

生化特性：血清上部出现奶油样层(新鲜血清呈乳白色混浊)；血清TG含量↑；TC(-)或；血清CM含量↑↑(区带深染)

临床特性：常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、肝脾肿大等，多在10岁前发病。

第86页

1.2原因：主要为ApoCⅡ缺陷，LPL缺陷，属常染色体隐性遗传。

纯合子：TG↑↑↑，临床症状显著

杂合子：TG↑↑，临床症状不显著

ApoCⅡ缺陷(缺乏或构造异常)LPL活性↓

CM中TG不能被水解CM变成CM残粒受阻CM在血浆中堆积。

第87页

2.Ⅱa型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症)

2.1特性

生化特性：血清透明；血清TC↑↑；

TG（-）；血清β-LP区带深染（LDL)

临床症状：黄色瘤、角膜弓状云、AS等，纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病，可致死。临床上常见。

第88页

2.2原因：主要为LDL受体缺陷，常染色体隐性遗传

(2)LDL受体活性（与LDL结合能力）减少(3)

LDL受体入胞（内吞）障碍，即LDL受体可与LDL形成复合物，但不能被内吞。以上均造成LDL不能以正常速度进入细胞而堆积于血浆中，久之则使LDL-Ch大量沉积在动脉管壁AS。

(1)LDL受体缺乏或减少纯合子

LDL受体完全缺乏杂合子

LDL受体减少(1/2)

第89页

3.Ⅱb型高脂蛋白血症（高β-LP合并高前β-LP血症，混合型高脂蛋白血症）

3.1特性

生化特性—血清清亮或混浊；血清TG↑↑,TC↑↑;血清前β-LP、β-LP区带深染(LDL、VLDL).

临床症状—患者多肥胖,伴发黄色瘤、AS

第90页

3.2原因：主要因ApoB100过多生成，造成血浆VLDL、LDL过量生成而分解并不加快，从而堆积。常染色体显性遗性。临床上很常见。

第91页

4.Ⅲ型高脂蛋白血症(高β-VLDL血症，宽β-脂蛋白血症)

4.1．特性

生化特性—血清混浊；血清TG↑↑,TC↑↑；血清电泳出现“宽β-LP”区带(系β-LP和前β-LP均增多，二者融合形成)，也即出现“β-VLDL”区带。（IDL）临床少见。

临床症状—黄色瘤，AS和冠心病等

第92页

4.2原因主要为ApoE异常所致，显性遗传

正常人基因型多为ApoE3/E3，其与LDL受体结协力正常，但Ⅲ型患者多为ApoE2/E2型，其与LDL受体结协力大为减少，LDL在血浆中堆积。

第93页

5.Ⅳ型高脂蛋白血症(家族性高TG血症或高VLDL血症)

5.1特性

生化特性—

血清混浊；血清TG↑↑；血清前β-LP区带深染（VLDL）临床症状—患者多肥胖，发生AS危险性增加

5.2原因：

由于VLDL合成亢进和/或VLDL分解受阻。机制不详。

第94页

6.Ⅴ型高脂蛋白血症(高CM和高前β-LP血症)

6.1特性

生化特性—(相称于Ⅰ型和Ⅳ型特性综合)

血清混浊，上层为奶油样层

血清TG↑↑；TC

第95页

血清CM区带、前β-LP区带深染(CM、VLDL）临床症状—

黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾

肿大等。常于20岁前发病。

ApoCⅡ↓LPL活性↓其他原因造成LPL活性↓CM、VLDL中TG降解受阻第96页

Ⅱb型高脂蛋白血症常与Ⅳ型高脂蛋白血症混同，测定LDL-C浓度对于鉴别二者还很有帮助。当LDL-C>3.65mmol/L时即为Ⅱb型高脂蛋白血症，不然为Ⅳ型高脂蛋白血症。

表型分类法有助于高脂血症诊断和治疗，但较繁琐。临床上为了指导治疗提出了简易分型办法，即分为高胆固醇血症、高甘油血脂血症和混合型高脂血症。见下表：第97页高脂血症简易分型

分型TCTG相称于WHO表型高胆固醇血症Ⅱa

高甘油血脂血症Ⅳ(Ⅰ)

混合型高脂血症Ⅱb(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）第98页

（二）、高HDL血症

已证明，HDL是抗AS“保护因子”，AS发生率与血浆HDL水平呈负有关。但长期过高浓度HDL仍为病理现象。1.特性

血浆HDL-Ch含量>2.6mmol/L，常见原由于CETP缺陷和HTGL活性↓。

第99页原发性高HDL血症常见原因CETP缺陷HTGL活性↓其他不明原因CETP合成↓，HDL-CE蓄积，HDL分解障碍,HDL↑

HDL分解速度↓,血浆HDL↑HDL颗粒变大,HDL-ch↑↑第100页继发性高HDL血症常见原因运动失调饮酒过量原发性胆汁性肝硬化高脂血症药品引发第101页（三）、继发性高脂蛋白血症(secondaryhyperlipoproteinemia)

继发于某些疾病造成脂蛋白代谢紊乱，能够逆转。原因：

1.不合理饮食：如高糖、高脂饮食,乙醇中毒

2.代谢性疾病和内分泌疾病：（1）糖尿病胰岛素缺乏，LPL活性VLDL分解TG、LDL糖基化AS.第102页（2）肥胖游离脂肪酸VLDL（3）甲状腺机能减退肝脏LDL受体高胆固醇血症。

3.肝、胆、胰疾病：肝炎、肝硬化、胆道阻塞、胰腺炎等

4.肾脏疾病：如肾病综合症等第103页三、脂蛋白代谢紊乱与AS

动脉粥样硬化（atherosclerosisAS）是指动脉内膜脂质、血液成份沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不一样程度病变一类慢性进行性病理过程。使某些脏器(尤其是心、脑)供血不足而损伤，甚至危及生命。是危害人类健康常见疾病之一。

第104页

病理：

AS主要损伤动脉壁内膜，使动脉管壁CE大量堆积成动脉粥样硬化斑块，使血管壁纤维化增厚、狭窄病理变化。常累及积极脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。

AS发病机制极为复杂。从生化角度讲，血浆脂蛋白(脂类)代谢紊乱是主要步骤。

第105页

引发脂蛋白代谢紊乱原因繁多，凡促进动脉管壁内Ch内流和沉积原因，均是致AS原因；凡促进Ch从管壁内向外运原因，称为抗AS原因。（一）、AS危险原因

高脂血症高血压吸烟内分泌原因遗传

AS第106页（二）、引发AS脂蛋白（一）LDL与AS

天然LDL（nativeLDL,n-LDL）并不在巨噬C聚积，LDL经化学修饰如氧化、乙酰化，动脉壁内内皮C、平滑肌C、巨噬C都可氧化LDL，而ox-LDL被巨噬C摄取速度较n-LDL大大加快（3-4倍）第107页

1.多种原因造成血浆LDL水平升高，促进AS

LDL受体数量↓

LDL受体异常

LDL受体亲和力↓

LDL受体入胞障碍

2.

化学修饰LDL促进AS

资料显示，部分AS和冠心病患者血浆LDL浓度并不高；当巨噬细胞与高浓度LDL培养时，并未出现Ch大量堆积并转变为泡沫细胞。后来发觉，大量氧化LDL(ox-LDL)沉积在AS斑块中。

第108页

ox-LDL致AS机制：

①加速泡沫细胞生成

ox-LDL通过清道夫受体进入巨噬细胞。此不受细胞内Ch反馈抑制，致使ox-LDL大量堆积而成泡沫细胞。②细胞毒作用

ox-LDL引发血管内皮细胞通透性增高、细胞坏死并脱落、功能障碍等，促进血液中单核细胞和LDL进入血管内膜。

第109页

③ox-LDL免疫原性不一样于LDL，它刺激机体产生本身抗体。ox-LDL免疫复合物又刺激补体，引发局部炎症。

另外，乙酰化LDL也具有ox-LDL类似作用，易沉积在动脉管壁。

第110页

氧化LDL等巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞

形成AS斑块管腔变狭窄急性缺血(缺血性心、脑血管病)

第111页（二）Lp（a）与AS

血液中Lp(a)浓度常在30mg/L以上是促成AS危险原因。Lp(a)是AS预报独立危险因子。其也许机制为：

(1)

Lp(a)在血管内皮存留，中性粒细胞分泌α-防御素能促进Lp(a)结合于内皮细胞基质，使Lp(a)大量滞留于血管壁，造成一种抗纤溶环境，延缓血管壁损伤修复，促进泡沫C脂肪斑块形成及平滑肌C增生。

第112页

(2)

Lp(a)作用