三代双膦酸盐的研究与发展

1三代双膦酸盐的讨论与进展

名目双膦酸盐的进展方向双膦酸盐化学结构的演化与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满意临床需求双膦酸盐的临床疗效的进展三代双膦酸盐适应症的比较双膦酸盐的进展方向

依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病不足：抗骨汲取活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。Fleisch

H,etal.scinece1969;165(899):1262-1264双膦酸盐的研发方向抗骨汲取活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更便利。

双膦酸盐的进展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸其次代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2双膦酸盐的化学结构的演化

与活性的关系双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHO

P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2——决定了双膦酸盐的抗骨汲取活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894

相对

R1 R2 强度依替膦酸盐 OH –CH3 1氯屈膦酸盐 Cl –Cl

10替鲁膦酸盐 H –S––Cl 10帕米膦酸盐 OH –(CH2)2–NH2 100阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3–NH2 1,000利塞膦酸盐 H –CH2–N 5,000伊班膦酸盐 OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3

唑来膦酸 OH –N

N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN双膦酸盐的结构和种类择泰®具有独特的化学结构独特的化学结构是择泰®强效、平安的基础杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团

一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.

GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.三代双膦酸盐抑制骨汲取活性比较

（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨汲取的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐随着化学结构的不断演化，双膦酸盐的抗骨汲取活性不断增强。小结

唑来膦酸有效延缓全部患者骨相关大事的发生开头治疗后的时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关大事(SREs)的患者比例％中位时间:唑来膦酸4mg=376天帕米膦酸二钠=356天0 50 100150200250 300 350 400 450 500 P=NS至首次骨相关大事(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44多大事分析唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关大事(SREs)发生危险达20%危险比(95%可信区间)P值0.0300.025全部患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关大事(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠

危险降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关大事（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关大事（SREs）的发生显著削减乳腺癌患者的骨相关大事年发病率（SMR）多大事分析：显著降低骨相关大事（SREs）发生危险达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可便利输入从010讨论中得出的结论LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-441501讨论-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、劝慰剂对比讨论随机分组唑来膦酸4mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与劝慰剂组骨相关大事（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多大事分析0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年唑来膦酸组劝慰剂组唑来膦酸显著降低SRE发生率RR:0.57JClinOncol2005;23:3314-3321∆43%唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例P=.003∆39%JClinOncol2005;23:3314-332129.849.60102030405060劝慰剂(N=113)唑来膦酸4mg(N=114)唑来膦酸显著推迟首次SRE发生050100150200250300350400开头用药后的时间，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未发生SRE的患者比例（％） 中位时间 天 P

值唑来膦酸4mg NR .004劝慰剂 360JClinOncol2005;23:3314-3321唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多大事分析#采纳严格变量，依据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风险有利于唑来膦酸有利于劝慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P

值.5941%JClinOncol2005;23:3314-3321唑来膦酸显著降低平均复合BPI幸福评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自讨论开头的时间，周***********0**减轻骨痛增加骨痛*P<.05.JClinOncol2005;23:3314-3321唑来膦酸掌握乳腺癌患者的癌性幸福P=NS需要骨放疗的患者比例P=NS与基线相比镇痛评分的变化平均值患者。％∆61%JClinOncol2005;23:3314-3321结论唑来膦酸显著削减东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关大事的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，平安性与劝慰剂相像JClinOncol2005;23:3314-3321唑来膦酸

4mg

41%.001(Kohno2005)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin2001) 8%P值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg 18% .04(Body2003)0.82依班膦酸50mg 14% .08(Body2004)0.860.690.830.92

.03全部 21% <.00001荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;与劝慰剂相比结果即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益讨论设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关大事(SRE)或消灭骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个月讨论终点：BPI评分；生活质量；骨标记物结果幸福显著改善(P<0.001)13(41.9%)例患者幸福缓解尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低(P=.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900最严重幸福评分基线第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基线第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均平均幸福评分经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低猛烈幸福和平均幸福指数ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900其他双膦酸盐治疗失败后，

换用唑来膦酸治疗显著减轻幸福其他双膦酸盐治疗失败后，

换用唑来膦酸削减报告的幸福部位ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6报告的幸福位点的数量基线4周8周±1.96*SE±1.00*SE平均换用唑来膦酸显著降低NTX水平ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽NTX水平变化（%）基线第一周其次周第三周第四周第八周-80-60-40-2002040国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然消灭骨转移病灶的持续进展和幸福时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于幸福症状的掌握。M.Aapro，etal.AnnalsofOncology19:420–432,2008三代双膦酸盐适应症的比较主要终点：削减或预防发生骨相关大事(SREs)的患者比例RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.AbstractSaadF.etal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract唑来膦酸治疗骨转移的临床讨论结果讨论患者讨论结果010乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移n=1,648有效预防乳腺癌骨相关大事（SREs）011肺癌骨转移和其它实体瘤n=773唯一被证实可有效延缓和预防肺癌和其它实体瘤的骨相关大事039前列腺癌骨转移n=643唯一被证实可有效延缓和预防前列腺癌骨相关大事唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险RCC=Renalcellcarcinoma;ZOL=Zoledronicacid.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-332;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882;3.RosenLS,etal.Cancer.

2004;100:2613-2621;4.LiptonA,etal.Cancer.2003;98:962-969.RiskreductionPvalue41%.01936%.00231%.00332%.01658%.010支持唑来膦酸支持劝慰剂前列腺癌2其他实体瘤3肺癌3肾细胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相对风险乳腺癌1三代双膦酸盐的适应征比较（国外）高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸

帕米膦酸

唑来膦酸

伊班膦酸

欧洲批准=全球批准=

名称在中国获批的适应症循证医学证据择泰®恶性肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨破坏恶性肿瘤引起的高钙血症

010讨论：乳腺癌和多发性骨髓瘤

011讨论：肺癌和其他实体瘤

039讨论：前列腺癌国产唑来膦酸恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛无国产伊班膦酸肿瘤引起的病理性（特别）血钙上升（高钙血症）MF426讨论：乳腺癌骨转移帕米磷酸注射液恶性肿瘤并发的高钙血症恶性肿瘤溶骨性癌转移引起的骨转移性幸福P18讨论：乳腺癌溶骨性骨破坏P19讨论：乳腺癌溶骨性骨破坏氯屈膦酸静脉用药：恶性肿瘤引起的高钙血症口服给药：治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解随机讨论（静脉用药）：乳腺癌骨转移随机讨论（口服用药）：乳腺癌骨转移RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87。RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.Abstract。SaadFetal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract。J.J.Body,etal.AnnalsofOncology14:1399-1405,2003。RichardL.Theriault,etal.JClinOncol17:846-854。GABRIELN.HORTOBAGYetal.NEnglJMed1996;335:1785-91。BKristensen,etal.JInternMed,Jul1999,246(1):67-74。SRotstein,etla.EurJCancer,Jan1992;28A(4-5):890-3。三代双膦酸盐的适应征比较（国内）小结第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐

三代双膦酸盐的进展——总结强效、低剂量、使用便利是双膦酸盐进展的趋势双膦酸盐化学结构的不断演化使得其活性不断增强双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题临床讨论结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效预防骨相关大事更有效其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解