临床医学科研设计统计分析技巧

临床医学科研设计统计分析技巧临床医学科研设计统计分析技巧第1页考考你下述研究水平怎样？非常好比很好比较差，可修改无可救药临床医学科研设计统计分析技巧第2页例1。胰岛素抵抗抑或胰岛ß细胞缺点是2型糖尿病始动原因?---糖尿病一级亲研究IGTNGTN2938NSAGE4846NSBMI24.1+3.023.6+3.3NSWHR0.880.85NSAIR53.5+282.6+1.70.01ᇫI30/ᇫG3010.5+1.712.6+1.8NSHOMA_IR7266NS临床医学科研设计统计分析技巧第3页CONCLUSIONandYOUROPINION胰岛ß细胞缺点是2型糖尿病始动原因与国外文件结果一致Next:WhatisyoursuggestiontoT2DMpreventionandmanagement?Noneedtoimproveinsulinsensitivity?ToimproveinsulinsecretioninordertopreventT2DMinIGTsubjects?临床医学科研设计统计分析技巧第4页例2。不一样糖代谢状态

微量白蛋白尿发生危险原因研究NGT(n=112)IGT(n=205)T2DM(n=356)M/F41/7169/136167/189Age51.8±9.958±9.7*53.9±10.6SBP124±19138±18*133±19*DBP81±1286±11*84±10*BMI25.6±3.228±3.3*27±3.8*FBG5.2±0.66.1±0.6*8.9±2.4*BG27.8±1.39.3±1.8*16.7±5.5*FINS11.5±6.414.5±9.3*16.3±5.4*INS256.3±43.5129±112*45±30*临床医学科研设计统计分析技巧第5页例2。不一样糖代谢状态微量白蛋白尿发生危险原因研究NGT(n=112)IGT(n=205)T2DM(n=356)TG1.48±0.771.56±0.791.97±0.62*TC5.4±1.05.8±1.0*5.6±1.0*HDL-C1.5±0.31.35±0.3*1.2±0.36*SMOKE13.7%17%24.4%*WINE18.8%17%22.4%*DMHIS19%19%35%*UALB(Y,N)4.5%9.8%*18.5%*UALB(mg/24h)5.189.37*18.5*临床医学科研设计统计分析技巧第6页例2.糖耐量异常组微量白蛋白尿发生危险原因

（线性回归）ßpDBP0.358<0.001PBG0.19<0.001HDL-0.23<0.001TG0.20<0.001SMOKE0.228<0.001临床医学科研设计统计分析技巧第7页例2.糖耐量异常组微量白蛋白尿发生危险原因

（LOGIST回归）OR95%CIHT2.111.29-2.91PG2H1.741.21-1.78HDL-C0.530.34-0.87临床医学科研设计统计分析技巧第8页例2.新诊DM组微量白蛋白尿发生危险原因

rpAGEO.1450.006SMOKE0.1590.003HT0.1780.01BMI0.1210.02SBP0.30<0.0001DBP0.31<0.0001TC0.080.11TG0.294<0.0001HDL-C-0.25<0.0001FBG0.21<0.0001FINS0.35<0.0001临床医学科研设计统计分析技巧第9页例2.新诊DM组微量白蛋白尿发生危险原因

（线性回归）ßpAGE0.0450.337sex0.0480.034smoke0.1270.005DMHIS0.0860.053BMI0.0110.816TC0.0820.07TG0.19<0.0001HDLC-0.1460.001FINS0.354<0.0001FBG0.285<0.0001SBP0.266<0.0001临床医学科研设计统计分析技巧第10页

例2.新诊DM组微量白蛋白尿发生危险原因

（LOGIST回归）OR95%CIHT2.011.09-2.91FINS1.651.54-1.80FBG0.2291.21-1.56HDL-C0.420.24-0.67SMOKE1.571.19-1.88临床医学科研设计统计分析技巧第11页例3。糖尿病大血管及微血管病变危险原因研究560例住院病人(心梗,脑梗…)观察指标:AgeSexBMISBPDBPFPGPG2HFINSINS2HHOMA-IRHOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoBUAERDurationofDM统计分析非正态分布变量对数转化后分析PearsonSpearmanCorrelationTtestLogisticregression临床医学科研设计统计分析技巧第12页Results糖尿病大血管病变:正相关:

SBP

DurationAgeMaleFINSINS2HHoma-IRHoma-ISLDLUAERDBP

BMIFPGPG2HTCTGApoA1ApoB负相关:IAIHDLFemale临床医学科研设计统计分析技巧第13页LogisticRegression大血管病变(yes,no):危险原因Age2.04（p0.01）HT3.33（p0.0001）(SBPDBP)HINS2.042(p0.004)(FINSINS2H)

Duration1.03(p0.05)ofDM

SexBMIFPGPG2HHOMA-IRHOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoBUAER临床医学科研设计统计分析技巧第14页

结论&YourOpinion1.高血压是糖尿病大血管病首位危险原因(OR3.33)（UKPDS为证！）2.糖尿病大血管病与高血糖无相关（因为a.已降糖治疗b.高血糖对高血压次要地位）（UKPDS为证！）3.高胰岛素血症是糖尿病大血管病第二位危险原因(OR2.04)(文件A,B,C.D.E…)临床医学科研设计统计分析技巧第15页

微血管病变

(偏相关分析)控制FPG影响后负相关:FINSINS2HHOMA-IRHOMA-IS控制FINS影响后微血管病变负相关:HOMA-ISHOMA-IR临床医学科研设计统计分析技巧第16页LogisticRegression微血管病变((DN,DNP,DR):yes,no)

危险原因UAER(0,1)45.64(p0.0001)高血糖1.488(p0.039)(FPGPG2H)HINS0.657(p0.028)(FINSINS2H)

DurationofDM1.004(p0.007)

AgeSex

BMIHOMA-IR

SBPDBP

HOMA-ISTCTGHDLLDLApoA1ApoB临床医学科研设计统计分析技巧第17页

结论1.UALB是糖尿病微血管病首位危险原因??(OR44.64)（No!文件…..）2.高血糖与糖尿病微血管病(OR1.488)（UKPDS为证！）3.糖尿病微血管病与糖尿病病程相关(OR1.004)高胰岛素血症是糖尿病大血管病危险原因。微血管病保护原因??负相关！

(OR0.65!!)(No!文件接过不一致A,B,C…)临床医学科研设计统计分析技巧第18页

结论高胰岛素血症是糖尿病大血管病危险原因？？正相关！(OR2.06!!)高胰岛素血症是糖尿病微血管病保护原因??

负相关！(OR0.65!!)Whatisyoursuggestiontous?

为预防糖尿病并发症医生在治疗中应该提升还是降低糖尿病人胰岛素水平？临床医学科研设计统计分析技巧第19页存在问题吗？

研究目标（一个？多个？）明确吗？变量选择（多？少？）和处理（连续？等级二分？三分？四分？）合理吗？结果解释（各取所需？）恰当吗？结论能说服人（能自圆其说？）吗？临床医学科研设计统计分析技巧第20页序言

科学研究：是用新方法去研究新问题临床科研：经常是研究发病因子与疾病因果关系，或药品干预与疗效因果关系真实性是咱们追求最高目标许多类型误差（选择偏倚，信息偏倚，混杂）都会将研究者引入歧途，偏离真实结果。观察效果=真实效果+随机误差+混杂

临床医学科研设计统计分析技巧第21页统计学定义

统计学(statistics)：就是研究随机现象内在规律性一门学科。它是为取得可靠必要推断结论，研究怎样获取数据、组织与表示数据、分析数据与解释结果科学与艺术。临床医学科研设计统计分析技巧第22页理论基础：概率论与数理统计原理和方法。研究对象：生命科学领域中随机现象。研究方法：科学设计、资料搜集、整理、综合归纳、表示及分析发觉随机现象背后隐藏统计学规律。医学统计学临床医学科研设计统计分析技巧第23页医学研究分类从研究目标能够分为：验证性研究与探索性研究从研究对象可分为：

以正常人群为基础小区干预试验、以病人为基础临床试验以动物或其它试验材料为基础动物试验。。临床医学科研设计统计分析技巧第24页医学研究分类从研究指标能够分为：单变量研究与多变量研究；从研究时限来看能够分为：前瞻性研究、回顾性研究和横断面研究；临床医学科研设计统计分析技巧第25页临床医学研究分类试验研究－－以病人为研究对象、前瞻性、随机对照验证性研究。

（用统计设计标准控制临床研究中存在偏倚）观察研究－－以病人为研究对象、前瞻性或回顾性、非随机观察对比研究。

（用统计分析方法分析资料中混杂原因）临床医学科研设计统计分析技巧第26页科学研究基础程序提出一个欲待研究问题---选一个有意义课题严密科学研究设计(专业设计和统计设计)获取试验与观察资料(搜集资料)

数据审核与计算机录入(整理资料)对资料进行恰当统计分析

(描述性统计和统计推断)分析结果合了解释；以审慎态度看研究结果得到科学合乎实际结论。(专业结论)临床医学科研设计统计分析技巧第27页在科学入口处就像在地狱入口处一样

做一项有价值科研必要先决条件，是研究者对研究所包括领域有广博知识和深入了解

若研究得到结果不是真理而是缪误,则既害人又害已。临床医学科研设计统计分析技巧第28页一、选题

临床科研系指以病人为研究对象医学科学研究其目标是为了提升诊疗水平和治疗效果，改进预后和对疾病病因做宏观研究。选题是临床科研起点表达科研设计和实施指导思想影响临床科研工作全过程所以在科研过程中自始至终处于主导地位。从这个角度来说，选题比科研方法更主要。临床医学科研设计统计分析技巧第29页选题就是要正确地发觉和提出问题这些问题有来自于临床实践有来自文件资料所谓正确就是这些提出问题要符合科学认识规律提出新问题、新假设比完成一项科研工作更难没有好科研假设，再好科研方法也不会有好科研结果。

临床医学科研设计统计分析技巧第30页例:提出新问题

医生共识----冠心病来自已知危险原因。不过无已知危险原因人为何发生冠心病？冠心病人群血同型半胱氨酸水平显著升高，那末同性半胱氨酸是否是冠心病新危险原因？使之下降发生冠心病危险是否会下降？选题----同型半胱氨酸是否是冠心病新危险原因？

临床医学科研设计统计分析技巧第31页我国临床科研选题:

国家科研攻关项目高技术研究发展计划项目个人经验和兴趣立题仅从短期内是否能够完成、是否能够做出结果,发表文章而不是从临床迫切需要处理问题着眼选题,出文章，但不会产生重大临床科研结果。临床医学科研设计统计分析技巧第32页临床科研选题标准

首先是研究问题要包括我国常见病、多发病、危害人民健康较严重疾病。第二个标准是所选课题要有创造性和先进性，要选择前人没有处理或没有完全处理问题。研究结果应该是前人不明了或不完全明了。开拓性（独创性）研究最有价值。发展性研究，争鸣性研究也有一定价值没有探索性，缺乏创造性，只是重复前人做过工作，不能算作好科研。临床医学科研设计统计分析技巧第33页科研工作特点就是创新选题是一项非常艰辛繁重工作，没有该领域扎实理论基础和对我国外相关信息深入了解，不可能有好科研构想在信息时代，利用各种信息工具，充分掌握该领域我国外信息和动态，经过充分思索，是产生好选题和立题必经之路。临床医学科研设计统计分析技巧第34页

选题必须含有科学性。所提出新问题、新假设、新思绪必须要符合客观规律。临床实践是临床科研选题源泉:在日常临床实践中，大家无时无刻不面临着许多诊疗、治疗、病因和预后预计等问题，诊疗方法和治疗办法有待于科学系统评价,这些课题其中不少可能含有较高研究价值临床医学已发展成为一门综合性学科，不但包括生物医学，而且包括临床经济学和医学社会等,这首先有许多有待研究临床问题。

临床医学科研设计统计分析技巧第35页

最终一个标准是可行性,指研究课题主要技术指标实现可能性。选题时必须考虑完成课题条件，包含人力、物力等，假如这些条件不能满足或根本没有条件，即使所选课题有创造性、科学性又含有临床价值，也无望于成功。临床医学科研设计统计分析技巧第36页

临床科研选题时应注意几点：前沿,新奇，最好实用(近5-10年有没有类似工作，或存在一些问题）包括人群健康重大问题（发病危险原因，提出新诊疗方法）建立新试验方法（提供研究新伎俩）确定新药疗效及副作用临床医学科研设计统计分析技巧第37页DCCT/EDIC强化血糖控制与冠脉钙化对象和方法：DCCT后续研究1150例患者随访7～9年以CT检验冠脉钙化，以钙化评分（CAC）>0,>100,和>200Agatstonunits分组P.Cleary,etal.[652-P]，63rdADA临床医学科研设计统计分析技巧第38页Steno-2研究目标在有微量白蛋白尿2型糖尿病患者，比较强化多原因达标治疗(包含行为和药品干预在内)与常规治疗（8年）对心血管疾病影响临床医学科研设计统计分析技巧第39页Steno-2研究

169位有微量白蛋白尿2型糖尿病患者9名患者因C肽<600而退出160位患者随机分组80位患者接收常规治疗80位患者接收强化治疗15例死亡7例发生CVD5例癌症3例其它原因12例死亡7例发生CVD2例癌症3例其它原因2例自动退出1例自动退出63例完成研究67例完成研究临床医学科研设计统计分析技巧第40页Steno-2

初级终点:全部心血管疾病心血管死亡非致死性心梗冠脉搭桥非致死性中风血管重建截肢

次级终点:微血管疾病肾病进展视网膜病变进展神经病变进展8年后终点事件临床医学科研设计统计分析技巧第41页到达治疗目标糖化血红蛋白<6.5%胆固醇<4.5mmol/l甘油三酯<1.7mmol/l收缩压<130mmHg舒张压<80mmHg8年后到达治疗目标患者%p=0.06p<0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2研究强化组常规组强化组常规组强化组常规组强化组常规组强化组常规组临床医学科研设计统计分析技巧第42页12243648607284960随访时间（月）危险患者例数常规治疗组强化治疗组808072787074637159665063446141591319危险比0.47(0.24～0.73);p=0.007常规治疗组强化治疗组初级终点事件概率初级心血管终点事件临床医学科研设计统计分析技巧第43页临床医学科研设计统计分析技巧第44页临床医学科研设计统计分析技巧第45页临床医学科研设计统计分析技巧第46页瑞格列奈与格列齐特试验目标比较经4周治疗后,瑞格列奈与格列齐特对于2型糖尿病患者胰岛素分泌疗效试验方法对照性试验,共20名2型糖尿病患者,随机分为两组:瑞格列奈1mgtds,每餐前服用格列齐特40mgbd,早餐及晚餐前服用-追踪4个月参数：HbA1c,空腹血糖,胰岛素AUC0-30和AUC0-240

男女百分比平均年纪BMIkg/m2HbA1c瑞格列奈组9/151317.8%格列齐特组3/758307.7%LAWRENCES.etal.1923-PO,63rdADA临床医学科研设计统计分析技巧第47页瑞格列奈与格列齐特试验结果1:二者降低糖化血红蛋白和空腹血糖作用相同瑞格列奈格列齐特HbA1c(%)空腹血糖(mmol/L)0-1-2-3-4与基线比较改变1.040.720.891.21

试验结果2:经4个月服用,瑞格列奈显著改进了2型糖尿病患者胰岛素1相分泌，而格列齐特无此作用

瑞格列奈组胰岛素AUC0-30和AUC0-240显著增加,但格列齐特组没有显著增加(p<0.001)临床医学科研设计统计分析技巧第48页比较胰岛素联合二甲双胍与三种口服降糖药应用在两种口服药失效时疗效P.Hollanderetal.P452临床医学科研设计统计分析技巧第49页总结在两种口服药治疗不佳糖尿病患者，分别使用三种口服药或胰岛素＋二甲双胍治疗，空腹血糖和HbA1c疗效相当，但后者治疗失败率低胰岛素＋二甲双胍治疗费用远远低于三种口服药治疗P.Hollanderetal.P452，63rdADA临床医学科研设计统计分析技巧第50页入选人群平均年纪52.1(10.0)岁BMI28.6(4.5)kg/m2FPG6.0(0.5)mmol/lHbA1c5.9(0.5)%17%2h血糖>=11.1mmol/l37%IGT,21%IFG，46%NGT

糖尿病早期干预试验（EDIT）临床医学科研设计统计分析技巧第51页A+M155P+M160M315A+P157PP159P316A312P319631糖尿病早期干预试验（EDIT）临床医学科研设计统计分析技巧第52页结果：31％发展为糖尿病，14％失访发生糖尿病危险性在3个药品治疗组没有差异入选时为IGT患者，阿卡波糖组糖尿病发病危险性降低(0.66,p=0.046)，二甲双胍(1.09,p=0.70)或两药适用(0.72,p=0.27)没有作用。药品干预效果与患者是IGT或者是IFG相关糖尿病早期干预试验（EDIT）临床医学科研设计统计分析技巧第53页Extrapolationofthetimetodeteriorationofbeta-cellfunctionAdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58YearsfromdiagnosisBeta-cellfunction(%) –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12100806040200临床医学科研设计统计分析技巧第54页Name:YLSex:maleAge:28JiL,unpublisheddata临床医学科研设计统计分析技巧第55页罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄对象和方法：随机双盲、前瞻性研究对象为冠脉支架植入2型糖尿病患者罗格列酮组（4mg/天）45例，56个支架；抚慰剂组48例，60个支架从第1次支架植入开始随访6个月植入支架管腔狭窄程度超出50％定义为发生再狭窄SungHeeChoi,etal.82-OR,63rdADA临床医学科研设计统计分析技巧第56页★★★，p<0.001

罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄临床医学科研设计统计分析技巧第57页Rosiglitazone(4mg-26weeks)reducescoronarystentrestenosisintype2diabetes100806040200%ofin-stentrestenosisafter6months%ofstentswithlesionsafter6monthsCONCONN=45stents=56stents=60N=48RSG***RSG***ChoiSHetalADAabstractNo82-oralDouble-blindplacebo-controlledstudyCRP60%

CRP60%

%ofpatients临床医学科研设计统计分析技巧第58页有放矢

无病呻吟临床医学科研设计统计分析技巧第59页二、研究设计

科研设计是科研灵魂严密设计是取得有价值结果先决条件从这个意义上说没有“设计”就没有科研。不少回顾性分析,内容包罗万象,是研究无主题反应:研究者在研究之初对研究要处理问题即主攻方向心中无数，对研究所报态度是’逮着什么算什么’，并不是想经过研究处理某一特定问题，或不知道经过研究能处理什么问题。这些研究缺乏严格设计或无设计,这类研究即使有主要发觉也属偶然。

临床医学科研设计统计分析技巧第60页“前瞻性”研究,无前瞻性设计

几年前做了几万人糖尿病普查,发觉了400例糖尿病和500例糖耐量低减，几年后今天突然想起这些病例很可能出一篇文章，于是又去调查了一番，找到了200例糖尿病和300例糖耐量低减。

写出1.糖尿病人冠心病危险原因分析2.高危人群糖尿病危险原因.

这种研究是残缺不全随访,并不是前瞻性研究,缺点是难以填补。高达50%失访率会造成严重信息偏差（informationBias）:若是有问题人’召之即来’,则发病率会被高估;若严重者已去医院看病不来参加，来只有轻病人，则会低估疾病发病率。临床医学科研设计统计分析技巧第61页比如糖尿病人群中有许多人合并了高血压、高血脂病不少人已用药品治疗治疗中有长久坚持用药，有些人仅偶然用药有些人血压或血脂一直控制很好，有些人时好时差此时不论以随访血压、血脂指标，还是以末次随访指标分析，都不能反应干预对疾病影响。这些主要混杂原因干扰，分析结果常会远离实际情况.临床医学科研设计统计分析技巧第62页

更糟糕是有些研究者对这种情况非常不认为然，当审稿人提出问题让他们补充此方面材料，得到回答是‘预计‘服药人极少，不会对结果发生影响殊不知“差之毫厘，谬之千里，”在你轻易原谅自己疏忽时候，统计学P值随之发生了改变。临床医学科研设计统计分析技巧第63页终点事件过少

有些研究者为了某种原因，希望尽早发表自己研究结果，仅随访极短时间(六个月或一年)，仅有几个或十几个终点事件（如死亡）就进行多原因分析，寻找危险原因。终点事件过少这种分析看上去可能条条是道，但其结果往往是不可靠。应延长随访时间，增加终点事件后再分析

Navigntor研究设计出现1000个终点事体时才结题。临床医学科研设计统计分析技巧第64页为确保科研成功,一个完整科研设计应包含以下几项内容:有理论或实用价值选题选择适当研究对象制订可靠测量指标选择科学统计分析方法若能对结果做恰当描述，则会得出符合实际结论。

临床医学科研设计统计分析技巧第65页例1大庆糖尿病研究设计目标：探讨单纯生活方式干预是否可有效预防糖尿病对象：非糖尿病成人样本量：500例随机分组：四组，拉丁方块设计

CDED+E随访期：预计8年第0.5年每个月，以后每3月随访终点：OGTT判定DM分析：多原因分析排除混杂原因干扰后证实生活方式干预有效。临床医学科研设计统计分析技巧第66页例2：DPS比大庆研究干预目标体重下降7%例3：DPP干预目标体重下降7%，增加药品干预组

临床医学科研设计统计分析技巧第67页治疗性研究设计基础要素

研究设计方案要科学：在研究方案设计上，必须要坚持三条基础标准：①

随机化标准（randomization）;②

对比标准（comparison）,设置对照组；③

盲法标准（blindness）。符合上述三标准者为随机盲法对照试验（randomizedblindcontrolledtrial,RCT）是治疗性研究设计首选方案。临床医学科研设计统计分析技巧第68页随机化分配标准基础要求是每研究对象都有相同机会被分配到试验组和对照组，使两组具备充分可比性预防偏倚干扰和人为主观干预有效地防止选择偏倚（selectionbias）。临床医学科研设计统计分析技巧第69页随机化应用主要用于以下两个方面：①从总体中随机抽取样本进行研究。因为在临床研究中，不可能将全部某种疾病患者都纳入研究，为了使抽取样本能代表总体，就必须采取随机抽机样方法。②在随机对照试验研究中样本随机化分配（randomassignment）即将研究对象随机分成试验组和对照组。临床医学科研设计统计分析技巧第70页

随机化方法①简单随机化：可能参考统计学工具书中介绍方法，最不带偏倚方法是利用随机数字表法，或电子计算器/机随机编码法。②区组随机化：如将研究对象总人数，分成四人一区组，对各个区组内患者，分别依据随机数字进行编号分组，确定奇数和偶数各属于哪一组，其排列组合以下表所表示，将24患者分A、B两组。可先按时间先后次序将24名研究对象分为6个组，每组4名为例，临床医学科研设计统计分析技巧第71页表1区组随机排列组合区组号123456排列组合ABABBABAABBABAABAABBBBAA随机抽取6个区组号，得3、1、6、5、2、4分序号，再按下法将研究对象分组，见表2。临床医学科研设计统计分析技巧第72页表2研究对象分组患者号123456789101112分配序号316研究对象分组

ABBAABABBBAA患者号131415161718192021222324分配序号524研究对象分组

AABBBABABAAB患者号为1、4、5、7、11、12、13、14、18、20、22、23研究对象随机分配到A组，其余患者号共12例分配到B组。临床医学科研设计统计分析技巧第73页③分层随机化：是依据研究对象主要临床特点或预后危险原因等其分为不一样层，现将层内不一样数量研究对象随机分配到试验组和对照组

比如：已知与研究对象预后相关主要原因有年纪、性别和吸烟，则分层方法见表3。临床医学科研设计统计分析技巧第74页表3三层原因分层表年纪（岁）性别吸烟史1、40~491、男1、现在吸烟

2、50~592、女2、过去曾吸烟现已戒烟3、60~693、从未吸烟由上表可得3×2×3=18层次，每层次内再进行随机化分组。随机化法应用，能够平衡试验组和对照组中已知和未知混杂原因，有效地防止选择性偏倚，提升两组可比性，为研究结果准确性提供了主要确保。临床医学科研设计统计分析技巧第75页随机化分组在大多数情况下十分主要，但随机化并非总是有利和有道理。在一些情况下有比随机化更主要东西那就是要满足适应症要求。适应症不合理，随机化反使结果变糟。

临床医学科研设计统计分析技巧第76页髋关节骨折手术及保守治疗存活率（28天）

手术保守

存活102/139(74%)34/65（52%）结论:手术效果优于保守疗法

符适当应症不符适当应症

手术保守手术保守存活102/129（73%）

30/33（91%）

1/10（10%）18/82（12.5%）结论:保守疗法不逊于手术效果临床医学科研设计统计分析技巧第77页女性激素补充治疗循证研究

（妇女健康倡议研究WHI)19世纪70年代结论：雌激素加孕激素能有效缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩，预防骨质疏松。但不会增加子宫内膜癌危险。WHI（大规模，多中心，随机对照）结论：雌激素孕激素联合治疗不宜用于绝经后妇女心血管疾病预防，预防骨质疏松时应考虑乳腺及心血管病风险。弊多利少！心脏事件29%，卒中41%，乳腺癌26%，结肠癌37%，髋骨骨折34%临床医学科研设计统计分析技巧第78页妇女健康倡议研究（WHI)

-----再好研究也有缺点！50-79岁均值63岁有子宫者随机用雌激素孕激素联合治疗无子宫者随机用雌激素临床医学科研设计统计分析技巧第79页妇女健康倡议研究（WHI)

-----再好研究也有缺点！

忽略了HRT最显著益处：（缓解更年期症状，治疗泌尿生殖道萎缩，预防骨质疏松）没有遵照处方药应该严格掌握适应症标准（性激素低下而非全部老年妇女，更不是健康老年妇女。该研究中80%以上是没有绝经期症状老年妇女。不含有HRT适应症结论不应随意扩充（品种，剂量，种族）与一些风险相比WHI所说明HRT对各种事件绝对风险是很低临床医学科研设计统计分析技巧第80页妇女健康倡议研究（WHI)

恐慌后冷静思索共同意见：HRT能有效缓解绝经症状及预防骨质疏松；应用小于4年风险小。HRT不用予心血管疾病预防。风波后冷静思索：不是否定而是更深入不是终止而是要阻止滥用不是恐慌和迷惑而是更成熟和清醒HRT不是更危险而是更安全临床医学科研设计统计分析技巧第81页(一).研究对象选择

要想证实研究者思想，确定入选和排除标准，选择合理研究对象是关键一环。临床医学科研设计统计分析技巧第82页

1.研究对象要有代表性

做疾病患病率调查，随机化标准可确保研究样本是总体人群“缩影”，从而防止结果失真。从某一局部地域“整体人体”调查出“率”如推广到普遍认群，应说明该局部“整体”人群与全局人群结构相同。

临床医学科研设计统计分析技巧第83页

1.研究对象要有代表性随机化抽样缺点是研究对象地域较为分散，每个单位仅有少许病例，这对于干预治疗前瞻性研究病人管理极为不利，花费更多人力，常使研究无法进行。而在人群较多小区进行“整群”调查，会在相对较小地域找到较大样本，从而有利干预治疗管理。假如其人群结构靠近全局人群，其统计“率”也有主要参考价值。临床医学科研设计统计分析技巧第84页

假如仅为测定一个“率”做几万人调查则较为浪费人力物力，而随机分层抽样能够以最小样本，最少花费取得有代表性结果。随机化大样本研究基线资料组间不一定可比，假如差异显著,可用分层分析或多原因分析消除混杂原因影响。临床医学科研设计统计分析技巧第85页

“随机化”另一缺点是可能有时“随机化”分组得到两组（或几组）对象一些参数值不可比，在样本量较小时尤其突出。普通来说大样本随机对照研究试验组资料会有可比性，但有时也会有显著差异。病例对照研究可确保所选各组对象参考数平衡，

临床医学科研设计统计分析技巧第86页2.样本含量预计

队列研究属前瞻性研究，应考虑到失访可能性，故普通需再加10%样本量。

失访率40%以上，其研究真实性就会受到严重怀疑。假如失访与暴露或疾病都有联络，那么即使随访率到达80%以上也难以预防偏倚发生。

临床医学科研设计统计分析技巧第87页3.从生物学医学原理选择持定合理人群

（不犯人群结构错误）

研究对象中所观察变量梯度

例1,看生长激素水平与身高关系：对25—74岁者测GH与身高结果发觉GH与身高不相关结论必定错了因为GH最主要作用在于促生长原因是人群选择失当

GH促生长表现在身高增加期，即儿童期

成人身高已不再增高。

临床医学科研设计统计分析技巧第88页例2：在高血压（或血压正常）人群研究血压水平对冠心病发生影响或研究致高血压因子作用都可能得出假阴性结果.临床医学科研设计统计分析技巧第89页

研究一些变量生物学作用时，这些变量必须有一定梯度，不然会掩盖因果关系。比如：研究继发性高血压病因有研究者发觉一些著名继发性高血压与其公认病因无关：

柯兴氏病高血压与皮质醇水平不相关活动性肢端肥大症血压与生长激素水平不相关。

临床医学科研设计统计分析技巧第90页

这些怪事怎样解释？材料都是真实可靠！！研究对象中所观察变量没有足够梯度全部来诊病例是经长久辗转来到研究者单位看病时病情都十分经典，激素水平都很高，该变量梯度很小，掩盖了激素与血压相关关系。

临床医学科研设计统计分析技巧第91页

处理方法：在激素水平相当人群，若能发觉病程长短与血压水平相关，也算是发觉了激素对血压影响。但若病程长短也相同，还是不会有阳性发觉。但若手术后激素水平下降，血压也下降，将治疗前后病情加以比较则必会发觉继发性高血压与激素水平关系那是因为人为制造了梯度。临床医学科研设计统计分析技巧第92页

研究肥胖与糖尿病关系不能仅选择超重和肥胖人群（BMI25-30）因为（BMI25-27）与（BMI27-30）人群糖尿病患病率可能无显著差异，但与BMI〈24人群差异会很显著变量梯度是成功关键。

临床医学科研设计统计分析技巧第93页例.G蛋白ß3基因C825T亚型多态性与血压,胰岛素抵抗,肥胖相关性:

年一位作者在血压正常人群未发觉该基因多态性与血压相关;

年Hyperten一文发觉该基因多态性与胰岛素抵抗及肥胖相关.因为他选择了高血压人群也未发觉该基因多态性与血压相关.(170/105mmHg)

在1999年一项大规模人群调查基础上包含高血压(43%)和非高血压人群研究却发觉两种不一样亚型基因患者高血压患病率相差3倍(OR=3.43)临床医学科研设计统计分析技巧第94页临床医学科研设计统计分析技巧第95页GNB3C825T多态性对胰岛素抵抗与收缩压相关性影响(第一代儿女组)临床医学科研设计统计分析技巧第96页GNB3C825T多态性对胰岛素抵抗与舒张压相关性影响(第一代儿女组)临床医学科研设计统计分析技巧第97页LnIAI-4.21-4.8-5.15-4.21-4.81-5.15FINS(uIU/ml)12.222.432.512.222.432.5

SBPDBP第一代儿女825CT/TT基因型组不一样胰岛素敏感性及空腹胰岛素水平与血压关系（调整年纪、性别）（n=376）

P<0.05P<0.01

P<0.001GNB3C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联影响(第一代儿女组)临床医学科研设计统计分析技巧第98页

GNB3C825T多态性对胰岛素抵抗与收缩压相关性影响(第一代儿女组)临床医学科研设计统计分析技巧第99页

GNB3C825T多态性对胰岛素抵抗与舒张压相关性影响(第一代儿女组)临床医学科研设计统计分析技巧第100页4、设定恰当入选和排除标准

恰当入选和排除标准可预防混杂原因干扰，确保研究结果科学性，这是在各项研究恪守。比如，看血压与胰岛关系，不可纳入有心功障碍及肾病患者，不然可结果会有偏差。

临床医学科研设计统计分析技巧第101页4、设定恰当入选和排除标准

入组研究对象准入指标，是确保研究质量最主要和最基础条件，在研究设计和发表论著中务必详细交代。但这种选入排除标准应是实事求是而不是过于苛求。

临床医学科研设计统计分析技巧第102页

在制订纳入和排除标按时，在确保研究质量前题下，一定要考虑研究结果代表性和研究结果推广受益面。例:有一重点课题仅考虑入组病例诊疗严格性排除标准竟设计了17项

合格纳入对象约占整个患该病人群10%左右

90%左右患者被排除掉。即使该研究结果有高度内在真实性（internalvalidity）,其代表性也仅为10%左右。

临床医学科研设计统计分析技巧第103页

过分严格选择会有轻型病人被排除,使研究结果出现偏差。例：冠心病与胰岛素关系仅用冠脉造影资料作为诊疗标准结果发觉冠脉造影（-）者：FINS22mm/ml冠脉造影（+）者：FINS23mm/ml结论是冠心病与胰岛素无关问题出在什么地方？临床医学科研设计统计分析技巧第104页

问题出在“诊疗标准”:

冠脉造影（-）人为何能接收这种不无危险检验？因为这些人已经有许多危险原因！！或有轻度狭窄但达不到“狭窄定义”切点没到达“狭窄”切点,只是时间尚短。这并不能说明胰岛素与冠心病无关。临床医学科研设计统计分析技巧第105页

选入排除标准过于苛求例:研究胆石症与胰岛素抵抗关系

(国家自然基金项目):

选择对象为l

手术证实初发胆囊胆固醇结石l

年纪,性别,BMI相配(!!)l

血压,糖耐量,血甘油三脂,尿酸,PAI1,

尿蛋白量正常(!!)

临床医学科研设计统计分析技巧第106页表:胆囊胆固醇结石与胰岛素抵抗关系

结石组对照组P年纪33.9+9.3239.97+9.710.85BMI22+2.4422.14+2.350.23WHR0.83+0.060.81+0.070.05FINS17.6+1.317.8+1.20.72INS2H47.5+1.438.9+1.50.04SBP111.4+11.1102.4+11.90.00InsSenindex-4.37+0.29-4.42+0.250.33结果:未发觉胆石症与胰岛素抵抗相关,SBP,INS2H升高是胆石症危险原因(??)临床医学科研设计统计分析技巧第107页(二)、选择试验效果测试指标：

选择要求关联性：指标与研究目标有本质联络，应能确切反应处理原因作用。

生物学意义合理：冠脉造影，HbA1c看降糖药品疗效。灵敏性：指标能正确反应效应改变最小数量或最小水平。特异性：对治疗反应阳性结果要能准确地测量和确定，其特异性越强越好；尽可能选取客观指标作为主要观察指标。准确性：包含准确度(效度)和精密度(信度)两个方面。稳定性：变异程度经济可行：在考虑敏感性和特异性基础上，应从各种方法比较中，选择经济及可行性良好测试方法和指标。指标选择要少而精临床医学科研设计统计分析技巧第108页

在治疗性研究方法中对应预防和处理办法如预防选择性偏倚，使用随机抽性与随机分配法；防止测量偏倚，使用盲法；降低机遇原因影响，采取限制Ⅰ型及Ⅱ型错误水平方法；有混杂原因可经过配对及统计分层分析法加以防止或处理；经过严格培训人员，严格试验仪器、条件和方法以预防混乱；经过医学知识教育，改进医疗服务步骤，以促进患者依从性等这些办法和方法均应贯通整个设计、执行和资料分析全过程，确保研究高质量，从而取得科学结论。临床医学科研设计统计分析技巧第109页三.统计分析

在我国临床科研统计学应用中，在统计方法选择上存在过分强调统计检验而忽略统计学预计倾向，存在统计方法越复杂越好片面看法。在发表医学论文中，大多强调是否得到差异有统计学意义，而较少对测定值进行95%可信区间预计，提及样本量预计及抽样方法、样本代表性问题文章就更少了在80年代早期，国外医学杂志针对类似情况曾进行广泛讨论，提出应重视区间预计意义而不能将注意力集中在P值是否小于0.05上。临床医学科研设计统计分析技巧第110页

现在大多数国际医学刊物发表论文中要求作者同时给出点预计、区间预计和详细检验统计值，如相对危险度（RelativeRisk,RR,RR值就是暴露人群发病机与非暴露人群发病机率之比，即a/(a+b)与c/(c+b)之比），RR95%可信限和P值。诸如95%可信限区间预计能够提供更多有价值信息但在我国临床科研统计学应用中还未引发足够重视。片面地认为越复杂统计方法越好，而忽略统计检验方法适用性和恰当性。临床医学科研设计统计分析技巧第111页(1)、描述性统计

描述性统计分析是统计检验基础，能提供资料总体特征，不论在最终论文汇报中描述性统计分析结果占多大比重，它都是实际资料分析过程中起点它为选择深入分析方法如选择合理变量提供主要信息,发觉原始资料中错误忽略必须描述性统计分析是造成统计方法应用不妥原因。

临床医学科研设计统计分析技巧第112页

从简单到复杂最基础分析形式为单个原因不匹配不分层资料组间比较分析这是病例对照研究推断性统计基础。可比较病例组与对照之间危险原因分布情况，分析其危险原因与患病之间联络。因为病例和对照只是总体代表,无法直接计算真实患病率，也就无法直接计算RR值，能够预计相对危险度OR，用以来代替RR。临床医学科研设计统计分析技巧第113页表6饮酒与食管癌病例对照研究资料饮酒食管癌组对照组累计大量a328b258586不饮c107d193300累计435451886

将表6数据代入公式得：OR=ad/bcOR值是两个概率比值，这一数值范围是从0到无限大正数。当数值为1时，表示暴露与疾病危险无关联，当数值大于1说明疾病危险度增加，叫做“正”关联，当数值小于1说明疾病危险度降低，叫做“负”关联。临床医学科研设计统计分析技巧第114页(2)、统计分析中变量选择

变量确实定：研究目标是相看哪两个变量之间关系（不妨假设一因，一果）例;高血压为因，冠心病为果临床医学科研设计统计分析技巧第115页A.明确变量性质

重点和首要看变量是否为正态分布分析中对变量进行正态分布检验血胰岛素、血脂、生长激素、皮质醇、尿微量白蛋白，骨密度等都常为非正态分布。非正态分布变量是不能以原始资料进行参数统计分析，此时不进行正态化处理，得出结论见面目全非。临床医学科研设计统计分析技巧第116页B.注意变量动态改变

因为前瞻研究期限较长，有些长达几年甚至十几年，这类研究中尤其要注意变量本身演变，有些变量是不会变，如身高；有些原因在“成长”，如血压、血糖；有些变量在某一时期在“成长”，在某时期却在“衰减”，甚至消失，

临床医学科研设计统计分析技巧第117页

例:血胰岛素水平从糖耐量正常到糖耐量低减这几年，胰岛素水平在逐步升高;

从糖耐量低减到糖尿病胰岛素水平在下滑;晚期糖尿病胰岛素则‘衰亡’,水平很低

临床医学科研设计统计分析技巧第118页在一个包含NGT、IGT、DM人群中观察数年期间有个体胰岛素水平在升高有胰岛素水平在下降故此在这总人群以基线水平去预测某种疾病自然得不出正确结论在演变中未变成糖尿病人群中，能够发觉胰岛素对某事件阳性作用，而在IGT演变为糖尿病，尤其是糖尿病病情恶化人群中，则会看到它阴性作用。临床医学科研设计统计分析技巧第119页这种影响两级分化在极大程度上还会受观察期限影响:

在非糖尿病人群落观察十年，如不删除研究期间恶化为糖尿病病例，就可能大大低估胰岛素致病作用在NGT人群观察5年，则不会出现上述偏移对这种消亡中变量，如不在人群选择和研究时限上加以严格限制，极难有可靠结果。临床医学科研设计统计分析技巧第120页对象和方法1986-19921986年170非糖尿病人（25-74岁）

(107NGT63IGT)

1992年126NGT,IGT44DM临床医学科研设计统计分析技巧第121页基线OGTT胰岛素曲线下面基线与6年后血压关系(n=170)临床医学科研设计统计分析技巧第122页非高血压人群基线OGTT胰岛素曲线下面积与6年后收缩压水平关系

(n=126)

因变量:随访6年后SBP

R2=0.33自变量βSEP

AGE(year)0.60390.14010.0001SEX(M=1,F=0)2.62192.95250.3764BMI(kg/m2)0.67680.43470.1223Smokeyes=1,no=0)-0.82212.97490.5414PG2h(mmol/l)-0.61940.83590.4602SBP(mmHg)0.0.09750.0427IAI-2.26712.27710.3215INSAUC5.92772.06970.0050截距(Intercept)23.6174

临床医学科研设计统计分析技巧第123页.非高血压人群基线OGTTINSAUC与6年后DBP水平关系因变量:随访6年后DBP

(n=126)R2=0.27自变量βSEP

AGE(year))0.25680.10340.0145SEX(M=1,F=0)4.37422.18000.047BMI(kg/m2)0.84730.32490.0103Smoke(yes=1,no=0)-0.88572.0.6882PG2h(mmol/l)-0.42680.62840.4984DBP(mmHg)0.13230.09530.1678IAI-1.57041.70480.3589INSAUC3.13551.55990.0468截距(Intercept)18.8037

临床医学科研设计统计分析技巧第124页C、决定哪些变量进入多原因分析?

过分调整?

调整失当?

调整不足?临床医学科研设计统计分析技巧第125页确定主要变量（包含混杂原因）数量方法

1.首先可依据自己对所研究领域专业知识了解初步选择例:对氧磷脂酶基因多态性与糖尿病人群合并冠心病关系对照组糖尿病组糖尿病组+冠心病组病例数383639

男/女29/924/1236/3

年纪70.8+10.864.8+11.972.7+8.3高血压(有/无)30/819/1717/22BMI23.86+3.4124.96+3.1425.29+2.56PON-192BB13.2%11.1%30.8%

年纪是必须调整混杂原因临床医学科研设计统计分析技巧第126页确定主要变量（包含混杂原因）数量方法

1.首先可依据自己对所研究领域专业知识了解初步选择例:对氧磷脂酶基因多态性与糖尿病人群合并冠心病关系对照组糖尿病组糖尿病组+冠心病组病例数383639

男/女29/924/1236/3

年纪70.8+10.864.8+11.972.7+8.3高血压(有/无)30/819/1717/22BMI23.86+3.4124.96+3.1425.29+2.56?DM病程0???服药0??PON-192BB13.2%11.1%30.8%

年纪是必须调整混杂原因临床医学科研设计统计分析技巧第127页2.然后加入文件中同类研究必须纳入变量3.应用逐步回归分析也会发觉哪些变量应该选入。有些研究在分析中囊括全部已测变量来做多原因步回归分析，或认为计算机挑出变量就是最正确变量，是一个误解。计算机挑出变量受许多原因影响，有些未被计算计挑出变量有时非常主要（如年纪、性别）,所选变量中若不含有这些变量,分析结果可能不会被认可。临床医学科研设计统计分析技巧第128页