我国药物溶出度检测技术

一、溶出度检验目标和意义

二、我国溶出度检测技术研究概况

三、溶出度检测方法推广应用

四、溶出度检验法发展前景我国药物溶出度检测技术第1页一、溶出度检验目标和意义我国药物溶出度检测技术第2页溶出定义（中国药典版）溶出度系指药品从片剂，胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在要求溶出条件下溶出速率和程度．混悬注射剂、微球剂、植入剂、药品释放支架、栓剂、霜剂及凝胶剂我国药物溶出度检测技术第3页溶出度意义溶出度是一个控制药品制剂质量体处检测方法。是以试验为基础，以溶液解为理论，采取数学计算模式统计处理药品溶出数据，用于研究固体制剂所含主药处方组成、主药、辅料性质、生产工艺等对制剂体外溶出量影响程度进行总体分析评价一个主要伎俩，溶出度测定不但能够进行处方筛先，而且还能够比较相同品种、相同剂型，不一样生产厂家间质量优劣，并已逐步成为评价固体口服制剂在体内生物利用度主要方法。我国药物溶出度检测技术第4页二、我国溶出度检测技术研究概况1998-年，在国内各种杂志上发表相关溶出度文章1000余篇，涉用到700各种药品制剂，主要涉用到：１、新口服制剂处方和制剂工艺筛选２、质量标准中溶出度方法研究和建立３、常规质量控制４、研究、使用部门对同一品种不一样起源质量评价５、口服中成药固体制剂溶出度研究６、光导纤维在线检测等我国药物溶出度检测技术第5页1、溶出度测定仪研究光纤原位过程监测仪研制当前溶出度仪主要配置和型式

篮法桨法小杯法桨碟法流通池法往复筒法圆筒法往复架法

我国药物溶出度检测技术第6页年后：溶出度光纤原位过程监测仪伴随分析测试自动化和智能化发展趋势，出现了光纤溶出度原位过程监测仪。目标克服当前溶出度测定仪器和检测方法不足①降低重复操作②提升检测精密度③掌握和了解药品溶出真实过程④提升对口服固体制剂质量控制科学性我国药物溶出度检测技术第7页溶出度光纤原位过程监测仪

包含机械部分（溶出）、电器控制部分、光学及光谱分析部分、软件部分等系统组成：（１）、控制部分：桓温控制温度范围；升降、转速控制；光源切换控制。（２）、氘灯：氘灯光源辐射（200-650nm）经聚焦系统进入石英光纤，抵达浸入溶出杯固定位置探头。（３）、光纤：光谱范围200-800nm,220nm透过率≥80%。（４）、检测：辐射经试液吸收，由特殊结构探头反射，经光纤抵达CCD检测．（５）、数据处理：信号由“药品溶出度／释放度试验分析系统”软件处理，实时显示紫外吸收光谱、工作曲线、溶出曲线，参数提取和结果判断、汇报打印及存贮等功效。（６）、汇报：提供药品溶出／释放全部信息。我国药物溶出度检测技术第8页光纤探头

不锈钢主杆；熔融二氧化硅后面镀铝组成反射面；聚四氟乙烯光纤包层，含有耐热、耐腐蚀等特征。每个探头内装一只温度传感器我国药物溶出度检测技术第9页国内：新疆富科思企业-新疆医科大学仪器属于国内自行研发、技术性能与国际同类产品相同我国药物溶出度检测技术第10页国外：德国PharmaTest企业光纤药品溶出度过程监测仪

我国药物溶出度检测技术第11页过程监测我国药物溶出度检测技术第12页数据采集间隔1-20s，实现过程分析

①快速释药制剂溶出度测定：

例１盐酸曲马多片（50mg/片，篮法）药典要求10’溶出≥80%.

实时曲线显示６’时己全部溶出我国药物溶出度检测技术第13页②实时显示溶出全过程

例２甲硝唑口腔粘贴片（5mg/片）桨法连续测定４小时溶出曲线我国药物溶出度检测技术第14页③了解溶出真实情况

例３桂利嗪片（25mg，桨法）45’溶出≥70%。６’药品已全部溶出我国药物溶出度检测技术第15页④比较篮法与桨法溶出过程差异

因为药品性质及流体运动不一样，

两种方法有显著差异。例４：阿

魏酸钠片（5mg）,篮法30’溶出≥标

示量80%。溶出曲线显示，篮法液体

流动迟缓，溶出速度显著低于桨法。我国药物溶出度检测技术第16页⑤考查改变溶媒对溶出度影响

例５：地西泮片（2.5mg）篮法，盐酸溶液（9-1000,800ml）,20’溶出≥75%（左）。同时用蒸馏水做出介质（右）。前者12’全部溶出，以水作介质时，18’才全部溶出。我国药物溶出度检测技术第17页⑥研究制剂内在质量一致性及工艺水平

例６吲哚美辛肠溶片（25mg）,45分钟溶出≥标示量70%我国药物溶出度检测技术第18页应用光纤原位过程监测仪实例

水杨酸校正片-篮法

实时曲线从图上能够看出水杨酸校正片以近似零级释放方式溶出，这是用以前检测方法所不能直接观察到我国药物溶出度检测技术第19页水杨酸校正片-桨法

实时曲线

水杨酸校正片-桨法我国药物溶出度检测技术第20页对格列喹酮片溶出进行比较

－05年版药典溶出条件下溶出曲线制药企业Ａ（批号050623）我国药物溶出度检测技术第21页对格列喹酮片溶出进行比较

·05年版药典溶出条件下溶出曲线

制药企业Ｂ（批号050623）我国药物溶出度检测技术第22页２、溶出度检测方法研究

１）、测定方法尽可能采取ＵＶ法，降低ＨＰＬＣ法以降低检验成本大环内酯类抗生素：红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素口服固体制剂，鉴于该类抗生素含有供电子氮原子，故将由原来硫酸显色法拟改为与茜素、紫色素等荷移试剂发生络全反应，产生稳定在550nm左右有吸收络合物而可采取ＵＶ－可见光分光光度法测定其溶出量我国药物溶出度检测技术第23页２）溶出量测定采取本身对照法中国药典年版中不少口服抗生素品种溶出度检验项下以研细10片（粒、袋）供试口平均片重或平均装量作为00%标示量对照品来测定供试品溶出量优点：（１）处理了多组分抗生素无化学对照品不能进行溶同度检验难点（２）能够排除辅料干扰（３）能够降低检验成本（４）针对性强，有利于发觉溶出度不合格原因缺点：（１）对同品种不一样批号样品进行溶同度测定时需制备各自本身对照液（２）当主药含量很低时，大量辅料会影响溶出量测定（３）方法学验复杂我国药物溶出度检测技术第24页３）研究影响溶出度试验结果主要原因a、溶出试验仪器本身物理参数原因·桨叶、网篮高度及其底端抖晃度·转杆与溶出杯中心度、垂直度·转杆、桨叶、网篮溶出干扰·溶出杯一致性及内壁质量·水浴温度、转杆转速·仪器水平度·桨法、篮法本身缺点我国药物溶出度检测技术第25页b、相关试验操作原因仪器工作环境（如振动、环境温度改变、强光线照射等）溶出介质脱气程度取样点高度不准确过滤不清滤膜吸附胶囊壳溶出介质蒸（挥）发转篮篮体网孔改变转篮干湿屡次取样介质体积改变我国药物溶出度检测技术第26页三、溶出度检测方法推广应用

１、中成药２、新剂型

１、中成药１）中成药特点：成份复杂，有效成份不太明确，在大多数情况下，在体内起作用不是某个单一成份，而是某几个成份或某几类组分２）中国药典对中成药溶出度检验要求：尚无我国药物溶出度检测技术第27页３）中成药溶出度研究概况

a、溶出度检验基本方法桨法、转篮法、小杯法（不一样方法有不一样结果）b、溶出介质选择水、不一样浓度盐酸溶液、磷酸盐、醋酸盐缓冲液、表面活性剂或有机溶剂c、溶出量基本测定方法比色法、分光法、HPLC、GC定量对照品：单体、提取物、制剂本身对照我国药物溶出度检测技术第28页d、对中成药溶出度影响原因研究１）剂型：片剂（薄膜、糖衣、分散）胶囊剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、栓剂、凝胶剂、同一品种相同或不一样剂溶出度相差数倍２）生产工艺：粉碎（微粉化双向作用）３）辅料：粘合剂、分散剂、矫味剂、缓释剂我国药物溶出度检测技术第29页对中成药溶出度研究初结论１、溶出度检验是中成药研制过程中处方筛选、确定生产工艺和评价中成药固体制剂质量主要伎俩，优于当前崩解度质控指标２、鉴于中成药特殊性，溶出介质、检测指标、溶出指标、检测方法和对照物质选择将成为今后各个中成药溶出度研究主要内容３、用制剂本身作为对照物是一个简宜可行研究伎俩我国药物溶出度检测技术第30页

（３）脉冲制剂

２、新剂型质量考查Ａ．盐酸维拉帕米脉冲片体外释放试验：180分钟后突然释放我国药物溶出度检测技术第31页B.法莫替丁脉冲胶囊

右上图胶囊结构右中图体外累积释放曲线右下列图人口服后药-时曲线我国药物溶出度检测技术第32页Ｃ．磷酸川芎嗪脉冲胶囊

心绞痛是昼夜节律性心血管疾病，其发作频率最高是段是睡后６小时左右，所以需要进行时辰治疗．钙通道体外释放桨法50r/min,纯化水，释放曲线见右图，317分钟后开始脉冲释放。我国药物溶出度检测技术第33页四、溶出度检验应用前景重点：１、按照生物药剂学分类法，对于属于Ｉ类（高溶解性、高渗透性）药品可免去生物等效性；可用于对仿制药质量评价２、对于口服新药制剂，及需再评价固体口服制剂，经过体内外相关性比较研究，建立科学体外溶出度测定法，以控制产品质量我国药物溶出度检测技术第34页第一类ＣlassI高溶解（HighSolubility）高渗透性（HighPermeability）第二类ＣlassII低溶解性（ＬowSolubility）高渗透性（HighPermeability）第三类ＣlassIII高溶解性（HighSolubility）低渗透性（LowPermeability）第四类ＣlassIV低溶解性（LowSolubility）低渗透性（LowPermeability）我国药物溶出度检测技术第35页溶解性分类依据当相当于最高剂量药品能够在250ml或更少体积水溶性介质（Ph1.0-7.5）中溶解，那么这个药品就属于高溶解性药品我国药物溶出度检测技术第36页渗透性分类依据假如一个口服制剂在人体内吸收程度大于90%（相对于静脉制剂或给药剂量），那么这个药品含有很高渗透性。我国药物溶出度检测技术第37页溶出度分类依据·快速溶出药品（篮法100转／分或桨法50转／分，不超出900ml0.1mo/Ｌ盐酸溶液、Ｐh=4.5或6.8缓冲液）30分钟内溶出量不低于85％。我国药物溶出度检测技术第38页人体内消化道各器官改变范围消化道各器官改变范围胃PH1.2-7.6表面张力（dyne/cm2）35-50胃液体积（ml）5-200十二指肠PH3.1-6.7收缩压（mmHg）＜3-30小肠ＰＨ胆汁酸（mM）0-17液体流速(ml/min)0-2我国药物溶出度检测技术第39页转篮法和桨法以及转速是模拟胃部和小肠蠕动．

消化道内体液，可通常采取以下四种溶出介质来涵盖：（１）PH=1.2溶液；（２）PH=4.0醋酸盐缓冲液；（３）PH＝6.8磷酸盐缓冲液。（４）水我国药物溶出度检测技术第40页１、走出当前我国对于仿制药体内外比较误区Ａ.体外溶出度（１）因为尚无法定参比制剂目录故当前生产单位往往选取国内某药厂产品作为参比制剂（２）有些生产单位即使选取国外制剂作为参比制剂，但在比较溶出度试验时，普通都选取较易溶出试难条件，以表示二者“一致”（３）进行比较时，通常只比较一个溶出介质，而未采取四种介质同时进行比较（４）把溶出度检验看成对固体口服制剂一个例行公事检验即“片子压好了，一定要确定出一个溶出条件把主成份溶出来”而不是“为能符合一个严格溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”我国药物溶出度检测技术第41页Ｂ.体内生物等效性试验（１）因为没有强制性要求，参比制剂普通均选取国内某一厂家生产已上市产品，易于“生物等效”！（２）受试者均选取健康、体质非常良好年轻男性（18-22岁），易于与参比制剂“一致”我国药物溶出度检测技术第42页Ｃ.上药典时或标准转正时

普通标准：照料绝大多数企业当前生产产品合格，确定出较为宽松溶出度试验条件来！

（如药典中卡马西平片——桨法、150转、0.1mol/L盐酸溶液1000ml、60min、65%）我国药物溶出度检测技术第43页2、开展溶出度研究基点a.为何病人服药后会有不一样疗效？b.为何不一样厂家生产同一制剂、甚至同一厂家生产不一样批号，病人服药后会有不一样疗效？

即同一品种对一部分患者有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），有可能系因该药品仅在一个体内环境下（中胃酸正常者）才有一定溶出和吸收，而在其它体内环境下崩解、溶出都很差，生物利用度低，由此造成有效性低，为此必须开展我国药物溶出度检测技术第44页内容：全方面、细致、深入体外溶出度试验研究。目标：确保口服固体制剂对于不一样患者均能含有较高生物利用度；使不一样企业生产同一药品均能含有相同生物等效性。伎俩：采取当前技术伎俩，经过对溶出度试验严格要求，对药品全方面质量、有效性及安全性重新进行评定。结果：推进药品生产企业对制剂工艺全方面、详尽研究。我国药物溶出度检测技术第45页一个优质药品，在采取一定溶液出装置和转达速条件一（这些参数也需进行详尽研究和论证），在四种溶出介质中均应有一定溶出，这么就可基本确保该药品用于人体时，可在各种体内环境下，都有一定溶出或释放，即对于任何体质患者都有一定疗效。我国药物溶出度检测技术第46页３、溶出度检验应用前景

溶出度试验条件设定得当，则可有效地建立起与体内相关性，进而推断出体内是否生物等效

如设定得宽松（如桨法、1000转；或只进行一个介质研究），则虽可得到很好、一致溶出曲线，但对于一些全质虚弱者、或是一些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内相关性，也无法评价生物等效性我国药物溶出度检测技术第47页以前，我们通常认