alk基因与eml4基因融合在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用

alk基因与eml4基因融合在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用

近年来，世界肺癌的发病率呈显著上升趋势，中国肺癌的发病率和死亡率逐年上升。肺癌在我国居民前十位恶性肿瘤死亡率排名位居第一,对患者及社会造成了严重的负担。自20世纪60年代以来,以铂为基础的化疗是肺癌唯一的全身治疗方案,使得肺癌患者的中位生存时间可以达到8～10个月。随着研究深入,发现分子水平的改变导致半数以上非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的发生和发展;对NSCLC中驱动恶性肿瘤的分子通路的进一步了解,研发出了能够靶向作用于恶性肿瘤细胞中特定分子通路的药物,并推动了致癌基因靶向治疗方案的出现,使越来越多的晚期NSCLC患者获益。本文将就ALK基因阳性的NSCLC靶向治疗展开论述。1alk基因重排的nsclc2007年间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因重排的NSCLC被发现,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。关于该重排基因的分子生物学特点及目前最常用的诊断方法等作如下阐述。1.1型跨膜酪氨酸激酶蛋白ALK基因位于2p23.2,长度为729kb,编码属于胰岛素受体超家族的Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶蛋白。ALK蛋白具有胞外段、跨膜段和胞内段1.2alk融合基因的传导途径ALK基因与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径,在ALK基因重排的情况下,该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端,该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶(TK)结构域1.3不吸烟或两烟史ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%,患病人群有一些共同的临床特征,最重要的是不吸烟或少量吸烟史。马萨诸塞州总医院的研究表明,在ALK阳性的肺癌患者中,超过90%的患者从不吸烟或轻度吸烟(轻微吸烟定义为10包/年)1.4其他新兴方法目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC),荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)和cDNA逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),以及其他新兴方法如外显子阵列分析和新一代测序(nest-generationsequencing,NGS)。FISH是检测ALK阳性突变NSCLC的金标准检测法,能够检测所有ALK基因重排,具有较高的准确性和可靠性,但高成本和特异性易位识别的欠缺使其推广受阻2非正规sic和非正规sic的交叉治疗目前应用ALK-TKI治疗应限于由IHC或FISH证实的ALK融合癌基因阳性的肿瘤患者。2.1alk阳性nsclc患者的生存状况克唑替尼(Crizotinib)是一种小分子多靶点口服TKI,可对ALK、ROS1融合蛋白等产生剂量依赖性抑制作用。在Ⅰ期研究(PROFILE1001)中,克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者中有明显的生存获益,在接受克唑替尼一线治疗的24例患者(16%)的无进展生存期(progressfreesurvivial,PFS)为18.3个月、6个月和12个月的总体生存(overallsurvival,OS)率分别为87.9%和74.8%,且大多数患者有放射学证据显示肿瘤缩小。最常见的不良反应为Ⅰ-Ⅱ级,包括视力障碍、腹泻、便秘、呕吐2.2第二代alk-tki2.2.1色瑞替尼的d研究色瑞替尼是一种口服ALK抑制剂,其效价是克唑替尼的20倍。2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。ASCEND研究主要评估色瑞替尼的有效性和安全性。ASCEND-1为一项开放的Ⅰ期研究,招募246例ALK+NSCLC患者,分别对克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼,色瑞替尼对两组的患者均显示出高度有效性。未接受克唑替尼治疗组较已接受克唑替尼治疗组的患者mPFS为18.4个月vs6.9个月。最常见的Ⅲ-Ⅳ级不良反应为丙氨酸转氨酶(30%)和天冬氨酸转氨酶升高(10%)2.2.2第二代atp竞争性alk-tki艾乐替尼(Alectinib)是一种高度选择性的第二代ATP竞争性ALK-TKI。其对L1196M突变及克唑替尼相关耐药突变具有明显的抑制作用2.2.3alk抗性突变体的临床前药:布格替尼布格替尼(Brigatinib)是新一代口服ALK抑制剂,用于治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者,于2017年4月美国FDA加速审批通过上市,在临床前的研究中除了证实针对ALK抗性突变体的广泛活性之外,与克唑替尼相比,布格替尼还能显著延长ALK依赖性原位脑肿瘤模型中的存活时间并降低肿瘤负荷2.3第三代alk-tki劳拉替尼(Lorlatinib)是一种高度选择性的ALK和ROS1抑制剂,ZouHY等3抗癫痫药物及其机制3.1克唑替尼耐药的机制尽管ALK+NSCLC患者对克唑替尼的治疗有良好的反应,但大多数患者最终会产生耐药,包括原发耐药和继发耐药(或获得性耐药)。部分患者对克唑替尼初始治疗无效,表明存在原发耐药。ALK融合蛋白中特定的蛋白质折叠性质可能造成对克唑替尼治疗反应的异质性,导致原发耐药。并非所有的ALK易位都能产生功能性重排也是原发性耐药的机制之一3.2第二和三代alk-tki药物虽然第二代ALK-TKI被证明是更有效和高度选择性的抑制剂,但几乎所有的患者会再次进展为TKI耐药。其获得性耐药机制主要为二次突变4cns转移尽管克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者中的初始治疗效果令人印象深刻,但CNS转移使治疗举步维艰。研究表明克唑替尼的确有一定的CNS活性,并且对于新诊断ALK阳性的NSCLC伴脑转移的患者,证实应用克唑替尼的结局优于化疗5第二代alk抑制剂ALK融合基因定义了NSCLC的一种分子亚型,该亚型具有独特的临床特征和病理特征。对于晚期NSCLC患者,应尽可能根据肿瘤的分子学和组织学特征以明确是否存在ALK融合基因(这与对ALK-TKI的敏感性有关)及其他驱动基因突变,从而寻找到靶向治疗的途径。常用的检测ALK阳性的方法有FISH、IHC、PCR、NGS等。对于明确有ALK融合癌基因的进展期或转移性NSCLC患者,推荐初始治疗应用ALK抑制剂而非化疗。对于ALK阳性NSCLC伴脑转移的大多数患者,推荐采用艾乐替尼治疗,如果需要尽快减压,可进行手术和/或放疗。如果ALK阳性患者发生克唑替尼耐药