免疫应答的调节专题知识讲座

免疫应答的调节专题知识讲座免疫应答的调节专题知识讲座第1页教学纲领【目标要求】1．掌握独特型免疫调整网络理论。2．熟悉免疫调整概念；分子水平、细胞水平和整体水平调整机制；MHC限制性意义。3．了解遗传水平，群体水平调整。免疫应答的调节专题知识讲座第2页【教学内容】1.免疫调整概念及意义。2.抗原、抗体、补体活化片段、协同刺激分子受体等分子水平调整。3.T细胞（包含Treg细胞）、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等调整作用。4.神经-内分泌免疫系统之间调整。5.MHC对T、B细胞选择调整，遗传原因对免疫应答调控。6.群体水平调整。免疫应答的调节专题知识讲座第3页

即免疫细胞因反抗原特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并经过其所分泌抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应过程。天然免疫系统与取得性免疫系统对外来抗原应答机制不一样，取得性免疫应答过程能够分为感应、增殖和分化、效应及稳态复原等4个阶段。其最主要特点是反应特异性和适应性。免疫应答（immuneresponse）免疫应答的调节专题知识讲座第4页免疫系统“五项基础标准”PreciserecognitionofallpossibleantigensNumerouslymphocytes;oneclone，onereceptorClonalselectionandexpansionDistinguishselffromnon-selfClonaldeletionandself-tolerance免疫应答的调节专题知识讲座第5页免疫应答基础过程开启阶段

Agprocessingandpresentation Tcellstimulation---activation增殖

Tcellactivationandproliferation效应阶段

EffectorTcells调整复原

Immunoregulation免疫应答的调节专题知识讲座第6页Theabilityoftheimmunesystemtocontrolandregulateitsownresponsesiscalledimmunoregulation.

Tokeeptheindividualhomeostasisbyregulatingthebalancebetweenimmunocyteandimmunocyte,betweenimmunocyteandimmunemolecule,andbetweenimmunesystemandnervesystem/endocrinesystem.

其本质是在遗传基因控制下由多原因参加调整过程。概念免疫应答的调节专题知识讲座第7页免疫调整不一样层次ImmunoregulationongeneticlevelImmunoregulationonmolecularlevelImmunoregulationoncellularlevelImmunoregulationonindividualandmasslevel免疫应答的调节专题知识讲座第8页免疫应答遗传控制

MHC对免疫应答调控

Ir（免疫应答基因）和Ia抗原，多态性决定了个体提呈抗原肽能力各异（HLAⅠ类和HLAⅡ类分子抗原结合沟槽中一些氨基酸位点特异性决定其与抗原肽结合有效性）；

MHC分子表示是否，表示水平及其型别，直接决定个体对特异性抗原免疫应答发生是否及水平；

T细胞在胸腺内分化和成熟直接接收HLAⅠ类和HLAⅡ类分子选择（阳性选择）；组成APC与CD4+T细胞、B细胞与CD4+T细胞之间受MHCII类分子限制；靶细胞与CD8+T细胞之间受MHCI类分子限制。

TCR编码基因、BCR编码基因和IgV区特异性控制免疫应答水平（多样性和基因重排）免疫应答的调节专题知识讲座第9页

ecognitionofMHC/peptidecomplexbyTCR

免疫应答的调节专题知识讲座第10页TCR

识别MHC/抗原肽复合分子TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞免疫应答的调节专题知识讲座第11页RegulationonmolecularlevelRegulationofAgRegulationofAbRegulationofComplementRegulationofco-stimulatorandreceptorRegulationofcytokines免疫应答的调节专题知识讲座第12页RegulationofAg

抗原对免疫应答含有直接驱动和调整作用，抗原结构特点、作用路径和剂量等决定免疫应答类型及强度Originationstageofimmuneresponse:RouteofAgentranceaindividualDosageofAgStructuralcharacteristic:antigencompetition

免疫应答的调节专题知识讲座第13页抗原结构1.抗原结构2.抗原与机体亲缘关系3.抗原降解4.抗原竞争现象免疫应答的调节专题知识讲座第14页先进入机体抗原可抑制随即相隔1～2周进入另一个抗原所产生免疫应答强度。结构相同不一样抗原之间竞争性调整抗原竞争现象免疫应答的调节专题知识讲座第15页抗体水平调整（一）免疫细胞激活信号转导中两种对立成份蛋白质磷酸化和脱磷酸化

蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信号转导开启和上游阶段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脱磷酸化，负调整作用（二）免疫细胞存在两类功效相反受体激活受体和抑制性受体

激活性受体ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基础结构：YxxL/V

抑制性受体ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基础结构：I/VxYxxL免疫应答的调节专题知识讲座第16页激活性受体→带有ITAM→招募PTK→开启激活信号转导；

抑制性受体→带有ITIM→招募PTP→抑制激活信号转导

免疫应答的调节专题知识讲座第17页抑制性受体要发挥负向调整作用，需和激活性受体同时被交联免疫应答的调节专题知识讲座第18页免疫应答的调节专题知识讲座第19页1．T细胞:CTLA-4和PD-1活化T细胞表示，胞内段带有ITIM；应用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体，能抑制或增强特异性T细胞活性；应用：抗肿瘤、器官移植、本身免疫病2．B细胞：FcgRII-Bg链胞内段带有ITIM，本身免疫病发病机制相关

各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义

免疫应答的调节专题知识讲座第20页3.杀伤细胞(NK,CTL):KIR和CD94/NKG2AI型：杀伤细胞抑制性受体KIR，配体：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受体CD94/NKG2A：识别HLA-E提呈非经典I类分子前导序列中一结构保守九肽；受体胞内段带有ITIM；应用：生理性，保护胎儿在分娩前不被母体排斥；病理性，过分激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。4.肥大细胞：FcgRII-B与肥大细胞激活性受体FceRI交联，发挥负向调整作用免疫应答的调节专题知识讲座第21页免疫细胞激活性受体和抑制性受体分子

免疫细胞 激活性受体

抑制性受体

B细胞

BCRFcgRII-BT细胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1NK细胞CD16KIR,CD94/NKG2A

肥大细胞FceRIFcgRII-B,gp49B1

免疫应答的调节专题知识讲座第22页RegulationofantibodyRegulationofimmunecomplexRegulationofidotype-anti-idiotypenetworkRegulationofAg-Abcomplextoimmuneresponse-----AntibodyfeedbackregulationIgM----positivefeedbackregulationIgG----negativefeedbackregulation免疫应答的调节专题知识讲座第23页gBcell免疫应答的调节专题知识讲座第24页

IgG封闭作用

免疫应答的调节专题知识讲座第25页Fc

RⅡB免疫应答的调节专题知识讲座第26页免疫应答的调节专题知识讲座第27页Idiotypicdeterminantoridiotype:auniquedeterminantonanantibody,usuallyformedbyoneormoreofthehypervariableregions.Idiotypicdeterminantmayberecognizedas“foreign”inanindividual,buttheyareusuallypresentinquantitiestoolowtoinduceself-tolerance.Regulationofidiotypicnetworks独特型——不一样B细胞克隆产生不一样Ig分子V区及TCRV区所含有特异性免疫原性免疫应答的调节专题知识讲座第28页Anti-idiotypicantibody:antibodiesagainstidiotypeofantibodies抗独特型

Ab2α

抗Ab1V区骨架个别，含有封闭对应BCR或

Ig分子抗原结合点，抑制对应B细胞克隆活化

Ab2β

抗Ab1V区CDR个别，含有类似对应抗原分子构象，可模拟抗原与对应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原内影像（internalimage）Regulationofidiotypicnetworks免疫应答的调节专题知识讲座第29页Ab2βAb2αYYB免疫应答的调节专题知识讲座第30页

独特征-抗独特征网络调整示意图

应用独特型网络进行免疫干预

（1）利用内影像，经过Ab1或Ab3增强机体反抗原特异性免疫应答（2）体内诱导Ab2产生，减弱或去除体内原有

Ab1，预防本身免疫病免疫应答的调节专题知识讲座第31页RegulationofcomplementsPromoteAPCcaptureantigens:

CR1receptoronAPCcaptureC3b-Ag-AbcomplexPromotetheactivationofBcell:

CR1,CR2onBcell免疫应答的调节专题知识讲座第32页补体活化片段对体液免疫应答调整

免疫应答的调节专题知识讲座第33页

Regulationofco-stimulatorandreceptor

T细胞活化:B7与T细胞表面CD28,CTLA-4B细胞活化:CD40L与B细胞表面CD40,Fc

RⅡB

协同刺激分子B7（B7.1、B7.2）协同刺激分子受体CD28、CTLA-4

协同刺激分子受体比较——————————————————————

受体亲合性作用所在细胞——————————————————————CD28低促进T活化静止或活化T细胞CTLA-4高抑制T活化活化T细胞表面——————————————————————

免疫应答的调节专题知识讲座第34页协同刺激分子与对应受体调整免疫应答的调节专题知识讲座第35页ICAM-1ICAM-1LFA-1LFA-1B-7CD28CD4TCRCD3MHC-IICD40CD40LSIgCD79CKs活化信号1活化信号2Th活化活化信号

2活化信号1B活化Ag加工、提呈BcellTcellAg免疫应答的调节专题知识讲座第36页Regulationofcytokines

介导非特异性免疫和促进炎症反应

调整特异性免疫应答刺激造血形成神经-内分泌-免疫系统调整网络调整细胞凋亡免疫应答的调节专题知识讲座第37页细胞因子分类按产生CK细胞类型分类按CK作用靶细胞类型分类

按CK主要功效分类---淋巴因子、单核因子等---MCF,MIF;LCF,LIF;TF,IL•介导特异性免疫CK•刺激造血CKIL-2,IFN-.TNF/IL-4,5,6M-CSF,G-CSF,SCF免疫应答的调节专题知识讲座第38页1.介导非特异性免疫和促进炎症反应

•抑制病毒增殖•促进NK细胞增殖，增强杀伤病毒感染细胞能力

Ⅰ型IFN、IL-12和IL-15

•促进炎性细胞表示粘附分子、渗出并在感染部位浸润

•激活炎性细胞,使其是反释放炎症介质→炎症

IL-1,6,TNF-

和趋化性CK(IL8)——主要抗病毒细胞因子——开启抗菌炎症反应关键因子,又称前炎症细胞因子免疫应答的调节专题知识讲座第39页2.调整特异性免疫应答IFN-

←←Th1↓诱导APC表示MHC-Ⅱ类分子

Th2→IL-4,5,6

B活化增殖分化↓促进↑抑制TGF-

＋→Ag提呈↑抑制

IL-10

＋体液免疫←IFN-

__IL-4,10---免疫细胞经过分泌CK相互刺激或抑制而发挥免疫调整作用免疫应答的调节专题知识讲座第40页

3.刺激造血

HSCSCF淋巴样干细胞

髓样干细胞T细胞IL-7,3B细胞IL-7,11NK细胞IL-12,15G-CSF,GM-CSF粒细胞SCF,EPO红细胞单核细胞M-CSF---CSF刺激造血干细胞和各种祖细胞增殖、分化和成熟

免疫应答的调节专题知识讲座第41页免疫应答的调节专题知识讲座第42页4.形成神经-内分泌-免疫系统调整网络

细胞因子对神经和内分泌影响

神经-内分泌系统对细胞因子影响•一些CK可刺激神经细胞分化、成熟和移行如NGF•

有些CK可影响神经递质、内分泌激素释放

神经系统和内分泌系统也可抑制或促进一些CK合成和分泌如:IL-2可抑制Ach释放,TNF-

可促进脑啡肽表示免疫应答的调节专题知识讲座第43页5.调整细胞凋亡

TNF-

可诱导肿瘤细胞、DC凋亡

IL-2、TNF、IFN-

经过促进Fas抗原表示而间接诱导凋亡

IL-2、IL-7可抑制T细胞凋亡---CK可直接、间接诱导或抑制细胞凋亡免疫应答的调节专题知识讲座第44页免疫应答的调节专题知识讲座第45页

一个CK可诱导/抑制另一CK产生

CK间生物学活性相互影响

调整本身受体表示；诱导或抑制

他种受体表示细胞因子网络性IL-1和IL-4→B细胞增殖IFN-LAK细胞增殖TGF-

＋•协同作用•拮抗作用－----CK经过合成份泌相互调整和生物学效应相互影响组成网络发挥作用免疫应答的调节专题知识讲座第46页

T细胞免疫调整

B细胞免疫调整

抗原活化诱导细胞死亡（AICD）

Th细胞免疫调整作用

CD4+CD25+调整性T细胞调整

Tc细胞调整

γδT细胞

NKT细胞Regulationoncellularlevel自然调整T细胞适应性调整T细胞免疫应答的调节专题知识讲座第47页RegulatoryTcells

Anti-idiotypicTcellsTh1,Th2,Th3,Tr1CD4+25+TcellsCD8+

gd-T-cellsCD4CD8DoublenegativeTrcellsNKTcellsAnergicTcells免疫应答的调节专题知识讲座第48页TTcTh0Tc2Tc1TregTh17Th2Th1TregCD4+CD8+CD4+25+自然调整性T细胞Treg适应性调整T细胞免疫应答的调节专题知识讲座第49页Th3Treg-1适应性调整T细胞免疫应答的调节专题知识讲座第50页CellregulationCD4+CD25+自然调整性T细胞调整γδT细胞NKT细胞适应性调整T细胞调整Tc细胞调整免疫应答的调节专题知识讲座第51页1、CD4+CD25+自然调整性T细胞调整

CD4+CD25+Treg发挥负向免疫调整作用，诱导移植耐受及控制本身免疫性疾病发生。

特点:组成性高表示CD25——IL-2受体，可与效应细胞竞争结合IL-2，导使效应细胞停顿增殖而抑制免疫应答行使抑制功效依赖细胞间（T-T，T-APC）接触，无CK参加活化需双信号免疫应答的调节专题知识讲座第52页免疫应答的调节专题知识讲座第53页免疫应答的调节专题知识讲座第54页

γδT细胞

（1）分泌IFN-γ、IL-2和IFN-α增强细胞免疫应答。（2）分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答。（3）分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓造血能力等。NKT细胞

（1）主要分泌IFN-γ和IL-12，增强细胞免疫应答。（2）主要分泌IL-4，参加浆细胞抗体类别转换，增强体液免疫应答。（3）胸腺中NKT细胞参加阴性选择。免疫应答的调节专题知识讲座第55页2、适应性调整T细胞调整在外周由抗原诱导产生，可从自然调整性T细胞分化而来，也可来自其它初始T细胞活化普通不再依赖CD28-B7提供共刺激发挥功效必需有特定细胞因子参加免疫应答的调节专题知识讲座第56页TCD8CD4CD4+25+Th1Tc2Tc1Th2Th3Tr1PeripheralTlymphocyte5-10%30%Th4?60%Thymus免疫应答的调节专题知识讲座第57页

immunoregulationofTcellsubsets

Th1：主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参加移植物排斥

Th2：主要包括B细胞增殖、抗体产生和超敏反应Th3：在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用T-reg1：可调控炎症性本身免疫反应和诱导移植耐受一类抑制性T细胞Th17：寿命较短，介导病原非依赖慢性炎症反应免疫应答的调节专题知识讲座第58页免疫应答的调节专题知识讲座第59页Th细胞免疫调整作用1．Th细胞决定免疫应答类型免疫应答的调节专题知识讲座第60页Th1/Th2细胞免疫调整作用*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调整机体细胞免疫和体液免疫应答；免疫应答的调节专题知识讲座第61页免疫偏离

当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞优先活化而造成不一样类型免疫应答及其效应呈优势现象称为免疫偏离。免疫应答的调节专题知识讲座第62页利用Th细胞转变进行免疫干预

Th1和Th2类型逆转及其临床意义麻风病：Th2大量增殖，阻止Th0向Th1转化，应用IFN-g抑制Th2，促使Th1发挥功效。免疫应答的调节专题知识讲座第63页3.Tc细胞调整

Tc细胞为CD8＋T细胞。Tc细胞含有杀伤靶细胞和调整免疫应答双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）

Tc1细胞和Tc2细胞比较——————————————————————Tc细胞调整Tc1细胞Tc2细胞——————————————————————

杀伤活性强弱分泌因子IFN-γIL-4,5,10TGF-β

对Th1作用＋－对Th2作用－＋其它MHC-I限制抑制CD4(TCRγδ)T细胞——————————————————————免疫应答的调节专题知识讲座第64页B细胞调整作用1.当抗原浓度低时，B细胞则由高亲协力mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可赔偿其它APC对低浓度抗原递呈无能不足。2.活化B细胞表示协同刺激因子B7-1（CD80）与T细胞表示B7-1受体（CD28）结合，调整免疫应答。免疫应答的调节专题知识讲座第65页

抗原活化诱导细胞死亡抗原刺激活化诱导细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）是一个程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答终止起调整作用。（1）Fas和FasLFas：表示在包含淋巴细胞在内各种细胞表面FasL：表示于活化T细胞（CTL,Th1），NK细胞（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)：半胱氨酸(c,cysteine)、天冬氨酸(asp,asparticacid)，caspase以酶原形式存在，激活后裂解，产生级联反应免疫应答的调节专题知识讲座第66页(FasL)(Fas)免疫应答的调节专题知识讲座第67页

活化诱导细胞死亡（AICD）使得参加特异性应答T、B淋巴细胞在完成效应功效后即时发生凋亡免疫应答的调节专题知识讲座第68页细胞凋亡介导负调整作用免疫应答的调节专题知识讲座第69页活化诱导细胞死亡及其临床意义

Fas

和FasL突变，本身免疫性淋巴细胞增生综合症(ALPS)，患儿出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞降低等症状。免疫应答的调节专题知识讲座第70页神经-内分泌-免疫系统网络调整认识古希腊医生Galen曾注意到忧郁妇女较乐观女性易罹患癌症。祖国医学对七情(喜、怒、哀、思、悲、恐、惊)致病也早有描述，提醒情绪原因最少可个别地影响机体抗病能力尤其是免疫力，从而加速或延缓疾病发生和发展。西方医学许多早期观察均说明应激性刺激可造成疾病或促进发病。免疫应答的调节专题知识讲座第71页1919年，Ishigami发觉在慢性结核病患者，情感挫折可显著减弱机体对结核杆菌吞噬能力，并提出情绪性应激可造成免疫抑制。Metalnikov等于1924年证实，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接收神经系统高级中枢有力影响。1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体影响，发觉诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪担心等均可引发肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞降低等改变，他将这群征候称为“应激”(stress)，并确定这些改变系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证实了内分泌系统对免疫系统影响。免疫应答的调节专题知识讲座第72页本世纪五十年代以后，因为中枢毁损方法在神经生理学研究中应用，发觉一些中枢神经核团或区域参加对机体免疫功效调整，如可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体浓度等。1972年苏联学者Korneva等发觉机体接收抗原刺激后，脑内一些区域神经元放电发生改变。神经内分泌学也因下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激素如促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH，促黄体生成素释放激素(luteinizing-hormonereleasinghormone,LHRH)、生长抑素(somatostatin,SS)分离、纯化和判定，深入证实应激是一经典神经内分泌反应，而应激对免疫系统影响自然应是神经内分泌系统调控结果。免疫应答的调节专题知识讲座第73页进入八十年代后，因为技术方法进步和新学说和理论问世，神经、内分泌和免疫系统间关系探讨进入一个新阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实：

(1)众多神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答各步骤。

(2)免疫细胞膜上及胞内有各种神经递质、神经肽或激素受体表示。

(3)免疫细胞可合成一些神经肽或激素。

(4)神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子(如细胞因子等)，且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。

(5)神经内分泌及免疫系统间存在双向往返反馈联络。

(6)许多临床疾病发生和发展与神经免疫和内分泌系统间交互作用亲密相关。免疫应答的调节专题知识讲座第74页名词术语从不一样角度反应神经免疫内分泌系统间交互影响，如：神经免疫学(neuroimmunology)心理神经免疫学(psychoneuroimmunology)行为免疫学

(behavioralimmunology)免疫精神病学(immunopsychiatry)神经免疫发生

(neuroimmunogenesis)神经免疫调整(neuroimmunomodulation)免疫应答的调节专题知识讲座第75页neuroimmunoendocrinenetworkBlalock提出“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统高级功效，精神疾患发生有深刻神经内分泌基础，且以上各术语共同基础是神经免疫内分泌系统间交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”。免疫应答的调节专题知识讲座第76页神经内分泌系统对免疫调整神经、内分泌系统对免疫系统调整---下行通路

免疫系统对神经、内分泌系统影响---上行通路