职业肿瘤专题专家讲座

职业性肿瘤

（occupationaltumor）职业肿瘤专题专家讲座第1页前言工业革命发展带来了社会巨大进步和经济飞速发展，但同时也带来了许多对环境、对人类负面影响，这些影响也已成为十分主要社会问题：空气与水污染，药品、杀虫剂、食物添加剂、放射性物质对人类威胁……。而这些威胁最严重表现为：癌

职业肿瘤专题专家讲座第2页

当前我国假如按癌症发病总数5%估算，每年新发生职业性癌症就有8万人。

据世界卫生组织1995年出版资料：职业原因与约5%～10%癌症相关。

20世纪以来，国际上普遍工业化，加速采取新物理化学工序，这些工序带来了对致癌物广泛暴露。

在工业化国家,大约9%男性恶性肿瘤是因为在工作场所暴露于致癌物所致。（女性低）

前言职业肿瘤专题专家讲座第3页前言

英国大作家狄更斯在世界著名小说《雾都孤儿》中对儿童烟囱清扫工悲惨生活做过深刻描述：

“到了，小孩……往上爬！”一丝不挂，瘦得可怜——只有这么孩子才能经过又黑又窄烟道——8岁伦敦孩子正在发烧烟囱中清扫着煤灰。“快些，当心，”主人警告说。多么凄惨。

几年以后，那个清扫烟囱孩子因为患阴囊癌而死去了。

这应是有记载第一位职业性癌症，也是环境中化学致癌物引发癌症牺牲者。职业肿瘤专题专家讲座第4页前言

1775年，英国一位叫PercivalPott外科医生最先发表科学报道说：

伦敦烟囱清扫工人阴囊癌发病率尤其高，他认为清扫工经常裸体工作，极少洗澡，满身上下尤其是腹股沟，积满油烟污垢，

这种油垢就是阴囊癌病因。职业肿瘤专题专家讲座第5页

19经日本学者山极胜三郎和市川厚一用煤焦油屡次涂抹兔耳，诱发皮肤癌成功；

1933年J.W.库克等人从煤焦油中分离出致癌多环芳烃化合物被最终确认。前言职业肿瘤专题专家讲座第6页迄今为止国际上公认人类化学致癌物或工业过程有40各种，其中20各种是必定，另外近20中是可疑。前言职业肿瘤专题专家讲座第7页职业性肿瘤

在工作环境中长久接触致癌原因，经过较长潜伏期而患某种特定肿瘤，称职业性肿瘤（occupationalcancer）。

能引发职业性肿瘤致病原因，称职业性致癌原因（occupationalcarcinogen）。

职业性致癌原因可包含化学性、物理性、生物性原因，其中最常见是化学性致癌原因。职业肿瘤专题专家讲座第8页1.石棉所致肺癌、间皮瘤2.联苯胺所致膀胱癌3.苯所致白血病4.氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌5.砷及其化合物所致肺癌、皮肤癌6.氯乙烯所致肝血管肉瘤我国在调查研究基础上确定职业病名单中职业肿瘤有10种：职业性肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第9页7.焦炉逸散物所致肺癌8.六价铬化合物所致肺癌9.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤10.煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌职业性肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第10页炉顶工炉侧工炉底工职业肿瘤专题专家讲座第11页1职业性致癌原因作用特征

1.1潜伏期动物试验和对人类已知致癌物研究表明，从首次接触致癌原因到肿瘤发生有一个显著潜伏期。

职业肿瘤专题专家讲座第12页这是因为肿瘤发生是从DNA一个碱基对发生突变非正常细胞引发，不过否发展或何时发展为肿瘤，受细胞损伤修复能力、肿瘤发生内、外源促进因子及免疫系统有效性等原因影响，另外肿瘤细胞繁殖到能够检出体积（约109个）也需要一定时间，因而不一样致癌原因可有不一样潜伏期。职业肿瘤专题专家讲座第13页普通潜伏期短者4～6年（如放射线致白血病），长者40年以上，普通约为12-25年。职业肿瘤专题专家讲座第14页1职业性致癌原因作用特征

1.2阈值问题对大多数毒物毒性作用存在一个阈值或阈剂量，即超出这个剂量时便可引发健康损害。但对于职业性致癌物来说，是否存在阈值还有争论。职业肿瘤专题专家讲座第15页

主张致癌物无阈值：一次击中学说(onehit)

单个细胞DNA改变就可能开启肿瘤发生，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物甚至一个致癌物分子就可能造成DNA改变，开启肿瘤发生。

所以致癌作用不存在安全接触剂量，人类不应该接触任何致癌物。职业肿瘤专题专家讲座第16页1职业性致癌原因作用特征

主张有阈值：

小剂量时致癌物抵达它靶器官可能性很小

细胞本身含有修复DNA损伤能力，机体免疫系统又有杀伤癌变细胞能力，假如癌变细胞被这些机制毁灭，就出现一个无作用阈值；

大多数致癌物致癌作用发展过程都有早期改变(增生、硬化等)，所以确定阈值更有可能。职业肿瘤专题专家讲座第17页1职业性致癌原因作用特征

1.3

剂量-反应关系研究证实，大多数致癌物存在显著剂量-反应关系，即在暴露致癌物人群中，接触大剂量要比接触小剂量肿瘤发病率和死亡率都高。职业肿瘤专题专家讲座第18页

不一样致癌物其致癌强度有很大差异，可达数万乃至数十万倍以上。黄曲霉毒素<1µg/d50%以上动物可诱发出肿瘤三氯乙烯1g/d

职业肿瘤专题专家讲座第19页1职业性致癌原因作用特征

1.4好发部位及病理类型

职业性肿瘤往往有比较固定好发部位或范围，多在致癌原因最常接触、作用最强烈部位发生。

皮肤、呼吸道是致癌原因进入人体主要部位和直接作用器官，所以许多职业性肿瘤多发生在皮肤和呼吸系统，如煤焦油、沥青、氯丁二烯所致皮肤癌，石棉、砷、铬引发肺癌等。职业肿瘤专题专家讲座第20页

不过也有职业性肿瘤发生部位与接触部位相隔较远者，如皮肤接触芳香胺，可造成膀胱癌

还有少数致癌原因引发肿瘤范围较广，如电离辐射可引发白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。职业肿瘤专题专家讲座第21页1职业性致癌原因作用特征

职业性肿瘤往往因为致癌物不一样各有比较固定病理类型，如铀多致未分化小细胞癌，铬多致鳞癌。

普通认为，接触强致癌物及高浓度接触所致肺癌多为未分化小细胞癌，反之则为腺癌。

此特点对职业性肿瘤判别诊疗含有意义。

职业肿瘤专题专家讲座第22页2职业性致癌原因识别和判定识别和判定职业性致癌原因主要经过以下三方面研究：临床观察

流行病学调查试验研究职业肿瘤专题专家讲座第23页

2.1临床观察

经过临床观察和分析，发觉和探索肿瘤病因线索，是识别和判定职业性致癌原因主要方法。比如：烟囱清扫工作——阴囊癌家俱制作——鼻窦癌接触煤焦油——皮肤癌接触放射性物质——肺癌、白血病生产品红染料——膀胱癌氯乙烯——肝血管肉瘤职业肿瘤专题专家讲座第24页2职业性致癌原因识别和判定2.2流行病学调查要确定职业性致癌物对人类致癌性，流行病学研究可提供最有力证据，因为研究对象是人。职业肿瘤专题专家讲座第25页

病例汇报和描述性流行病学研究对致癌性只能提供提议性证据，

分析性流行病学研究可对致癌因果关系得出结论，

假如大量队列研究或病例-对照研究产生阳性结果，可为识别和判定致癌物质提供有力证据。

要确定流行病学研究中阳性结果是否表明因果关系，要遵照以下判定标准。

职业肿瘤专题专家讲座第26页2职业性致癌原因识别和判定

2.2.1因果关系强度

因果关系强度是指接触组和对照组比较其相对危险程度。

相对危险度（RR）越高，说明死亡或发病概率越大，该种接触所致因果关系越轻易建立。

比如，我国云南某锡矿井下矿工肺癌发病率达250.19/10万，为非井下工人13.58倍，提醒肺癌发生与井下作业相关。职业肿瘤专题专家讲座第27页

另外，不要忽略在某一职业人群中通常属罕见发病率极低肿瘤出现高发觉象。

比如生产氯乙烯单体工人发生肝血管肉瘤，接触石棉工人发生间皮瘤等，提醒与职业性致癌原因联络强度异常大，可为识别和判定致癌原因提供强有力证据。

在实际调查中，要注意防止样本稀释问题，要以某工种工人，而不要以全工厂工人为基数进行统计分析，以免掩盖实际接触人群中高发病率。

职业肿瘤专题专家讲座第28页2职业性致癌原因识别和判定

2.2.2因果关系一致性

这是指对某致癌原因引发因果关系调查研究广度，即在不一样接触情况下，如不一样厂矿接触同一物质或原因人群，对其所致肿瘤发生所得结论是否一致。

这些结论一致性越强，对识别和判定该致癌物质因果关系提供证据越有力。职业肿瘤专题专家讲座第29页如：一项关于砷接触致癌问题调查

在1948～1975年期间先后调查了13个厂和居民区，

包含8个铜冶炼和三氧化二砷生产工厂，3个含砷农药厂，一个应用含砷农药现场和一批冶炼厂周围居民，

调查中发觉共同因子是砷，并发觉肺癌死亡率都显著上升，从而说明砷最有可能是引发肺癌致癌物。

职业肿瘤专题专家讲座第30页2职业性致癌原因识别和判定

2.2.3接触水平—反应关系

假如接触可疑致癌原因剂量或水平越高，癌症发病率也越高，提醒存在接触水平-反应关系。

比如上海市关于氯甲醚作业工人肺癌调查，发觉肺癌发病随接触年限增加而增加，支持了氯甲醚致肺癌推断。职业肿瘤专题专家讲座第31页

2.2.4生物学合理性

即：该研究是建立在有依据对于该种物质危害作用产生机制是已知判断基础上，而非生物学谬误所致。职业肿瘤专题专家讲座第32页比如：

某铜冶炼厂工人近十年肺癌发病率显著高于当地居民

调查得知，除车间空气中砷浓度较高外，近十年来进厂工人文化水平也显著提升。

在统计分析时，肺癌发病均与空气砷浓度及文化水平呈正相关。

显然，结论合理性应是砷致肺癌增加，而与文化水平增加无关。

职业肿瘤专题专家讲座第33页2职业性致癌原因识别和判定

2.2.5时间依存性

即：在时间上，作为原因“接触”必须在作为结果“效应”之前。职业肿瘤专题专家讲座第34页比如：

某镍矿新开采时，从某地下铁矿调来一批老工人，仅在三年内其肺癌发病率显著增高。

那么，这些工人肺癌高发是镍矿开采所致还是铁矿开采是原因所致？

显然，依据时间依存性，这些工人肺癌高发与原铁矿开采时原因相关。职业肿瘤专题专家讲座第35页2职业性致癌原因识别和判定流行病学研究不足：①失访率高；②接触剂量难以确定；③没有单一暴露所研究原因人群而使选择研究组和对照组困难；职业肿瘤专题专家讲座第36页④潜伏期长需延长随访；⑤缺乏敏感流行病学研究方法等。

上述不足原因往往使因果关系判定准确性产生疑问，甚至产生错误结论

所以，需要临床观察和试验研究结果佐证。

职业肿瘤专题专家讲座第37页2职业性致癌原因识别和判定2.3试验研究

用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相同肿瘤或判定是否含有致突变或诱导染色体损伤能力，从而在试验肿瘤学上推断其致癌性，是寻找职业性致癌原因主要路径之一。

当前试验研究主要以动物试验和体外试验为主。职业肿瘤专题专家讲座第38页

2.3.1动物试验

当前已经有标准化动物诱癌试验研究程序，

经过可靠试验结果，可判断是否对被测动物含有致癌性，

从而深入研究分析动物试验结果与人类致癌是否有相关一致性。职业肿瘤专题专家讲座第39页2职业性致癌原因识别和判定动物试验不足：

①试验动物数量较少，与大样本人群调查比较相对不敏感；②试验剂量往往高于人类职业和环境暴露剂量；③给药路径有可能不一样于人实际接触路径；职业肿瘤专题专家讲座第40页

动物与人类含有种属差异，对致癌物反应可能不一样。如：DDT可诱发试验小动物肿瘤，但迄今未见职业人群有与之相关肿瘤汇报；反之，砷、苯已经流行病学证实对人致癌，但动物试验诱发肿瘤未见成功

同一致癌物作用靶器官及发癌部位在动物和人之间也可能不一样。如：联苯胺可使大鼠、仓鼠及小鼠发生肝肿瘤，但使人和狗发生膀胱癌。④用动物试验资料推测对人致癌性要慎重。职业肿瘤专题专家讲座第41页2职业性致癌原因识别和判定

2.3.2体外试验

选取短期体外试验可检测一些化学物质是否含有致突变性和诱导染色体损伤能力，从而推断其致癌性。

其优点是省时、经济职业肿瘤专题专家讲座第42页Ames试验：可检测化学物诱导DNA基因突变DNA修复试验：可用来证实DNA暴露于一个化合物时发生损伤

染色体结构畸变分析：可检测化学物对细胞染色体损伤作用

姊妹染色单体交换（SCE）试验：可判定化学物对遗传物质影响

哺乳细胞恶性转化试验：用于判定加入培养液中化学物是否含有使培养细胞向恶性转化能力惯用试验有：职业肿瘤专题专家讲座第43页2.3.2体外试验

用短期体外试验结果预测化学物质对人致癌性价值当前尚不明了，和人及动物试验之间相关性也不完善。

短期试验中大量可致DNA突变物质在动物试验中并不显示致癌性。所以假如短期试验阳性，就应在动物试验和接触人群中深入详细研究。若短期试验和动物试验均取得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物证据。

体外试验不足：职业肿瘤专题专家讲座第44页2职业性致癌原因识别和判定依据流行病学研究和动物试验结果，职业性致癌物可分为三类：（1）确认致癌物及生产过程：指在流行病学调查中已经有明确证据表明对人有致癌性致癌物或生产过程。职业肿瘤专题专家讲座第45页（2）可疑致癌物

有两种情况：

一个是动物试验证据充分，但人群流行病学资料有限。

另一个是动物致癌试验阳性，尤其是与人类血缘关系相近灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性很大，但缺乏对人类致癌证据。职业肿瘤专题专家讲座第46页（3）潜在致癌物

指在动物试验中已取得阳性结果，但在人群中尚无资料表明对人有致癌性。

职业肿瘤专题专家讲座第47页试验室流行病学类别举例备注研究未研究阳性阴性不充分阳性－

确认致癌物联苯胺控制

可疑致癌物镉铍重点热点

亚硝胺

潜在致癌物钴锌硒关注总结分类表职业肿瘤专题专家讲座第48页3常见职业性肿瘤3.1职业性呼吸道肿瘤

在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高百分比。

常见于接触砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等职业。职业肿瘤专题专家讲座第49页

人群调查证实，接触无机砷化合物可引发呼吸道肿瘤，尤其是肺癌。

含砷有色金属冶炼，尤其是铜冶炼工人接触氧化砷，肺癌发病率比常人显著增高。

另外，生产和使用含砷农药、木材防腐剂、杀虫剂、无线电工业、玻璃工业、毛皮工业、颜料制作中都可接触砷。

3.1.1砷3.1职业性呼吸道肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第50页湖南某雄黄矿调查资料表明：肺癌发病率高达234.2/10万，比该省省会居民高出25.1倍，比所在县居民高101.8倍。

3.1职业性呼吸道肿瘤3.1.1砷职业肿瘤专题专家讲座第51页

3.1.2石棉

石棉是世界公认致肺癌物质。

调查资料证实肺癌占石棉工人总死亡20%。

石棉是纤维状硅酸盐矿物，已知有3000种以上制品与石棉相关。3.1职业性呼吸道肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第52页

除开采石棉矿外，其它如石棉绝缘材料制造、建筑业、汽车刹车片制造、长纤维石棉纺织业等都能够接触石棉。

工人在作业中吸入石棉纤维沉积在肺内，形成石棉肺并引发肺癌。

石棉也可穿透肺组织抵达胸膜腔，引发胸膜间皮瘤。

3.1职业性呼吸道肿瘤

3.1.2石棉职业肿瘤专题专家讲座第53页职业肿瘤专题专家讲座第54页3.1.3铬

人群流行病学调查证实，铬尤其是六价铬可致呼吸道肿瘤。

从事铬酸盐生产工人发生肺癌死亡危险性比普通人高出3-30倍，其肺癌死亡约占全部死亡20%-45%（普通人为1%-2%）。3.1职业性呼吸道肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第55页3.1.4氯甲醚类

大量研究证实氯甲醚可致肺癌。

氯甲醚作业工人肺癌发病率和肺癌死亡率均显著高于非接触人群且呈剂量-反应关系。

所引发肺癌多为未分化小细胞癌，恶性程度高。3.1职业性呼吸道肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第56页

3.1.5其它

接触放射性物质、芥子气、异丙油、镍精炼、多环芳烃等，均可使呼吸道肿瘤增多。

3.1职业性呼吸道肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第57页3常见职业性肿瘤3.2职业性皮肤癌

是最早发觉职业肿瘤，约占人类皮肤癌10%。

职业性皮肤癌与致癌物关系，往往是最直接、最显著，经常发生在暴露部位和接触局部。

能引发皮肤癌主要化学物有：煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等。

其中以煤焦油类物质所致接触工人皮肤癌最多见。职业肿瘤专题专家讲座第58页

页岩油、煤焦油、沥青、木馏油等在引发职业性皮肤癌前可出现前驱性皮损，

表现为接触部位产生煤焦油黑变病、痤疮和乳头状瘤（煤焦油软疣），最常见于面、颈、前臂和阴囊，还可有皮肤炎症、红癍疹、指甲变形、白斑症、角化过分和不足侵蚀性溃疡等。

上述物质引发皮肤癌以扁平细胞角化癌为常见。

3.2职业性皮肤癌职业肿瘤专题专家讲座第59页

接触无机砷化物可诱发皮肤癌

早期见四肢及面部皮肤出现过分角化、色素增多、溃疡形成等，可能属于癌前病变，可发展成扁平细胞角化癌或腺癌。3.2职业性皮肤癌职业肿瘤专题专家讲座第60页

长久接触X射线而无适当防护工作人员患皮肤癌增多，多见于手指。

早期见皮肤呈局灶性增厚，有较深皱纹与擦损、局部萎缩、皮肤色素增多/减退、毛细血管扩张、指甲变脆、甲面凹陷等，称为X线皮炎。

在皮炎基础上，有时可出现癌变。

3.2职业性皮肤癌职业肿瘤专题专家讲座第61页3常见职业性肿瘤3.3职业性膀胱癌

这类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当地位，

在膀胱癌死亡病例中有20%可找出可疑致癌物接触史。职业肿瘤专题专家讲座第62页主要致膀胱癌物质为芳香胺类常见于：

生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯化工行业；

以萘胺、联苯胺为原料染料、橡胶添加剂、颜料等制造业；

使用芳香胺衍生物作为添加剂电缆、电线行业等。3.3职业性膀胱癌职业肿瘤专题专家讲座第63页

接触β-萘胺者膀胱癌发生率比正常人高61倍；

接触联苯胺者高19倍；

α-萘胺者高16倍。

3.3职业性膀胱癌职业肿瘤专题专家讲座第64页3常见职业性肿瘤

接触氯乙烯可致肝血管肉瘤，

多见于接触氯乙烯清釜工，潜伏期10-35年。

接触高浓度苯可致白血病，

多出现于接触苯后多年至20年，短者4-6个月，长者可达40年，通常继发于全血细胞降低或再障之后。

3.4其它职业肿瘤职业肿瘤专题专家讲座第65页4职业性肿瘤预防标准

4.1加强对职业性致癌原因控制和管理

对当前已知职业性致癌原因采取