抗HIV感染药物临床试验技术指导原则

一、概述 3二、非临床药效学研究 4三、早期临床研究 5(一)首次人体试验和人体药代动力学试验 5(二)药物相互作用研究 6(三)药代动力学/药效学(PK/PD)研究 6(四)概念验证试验 7四、剂量探索研究 9五、确证性研究 10(一)研究目的 10(二)试验设计和人群 101.初治或经治无耐药患者 102.多发耐药患者 113.部分耐药患者 12(三)随机、分层和设盲 12(四)对照药的选择 13(五)有效性终点 141.主要终点 142.次要终点 15六、统计学注意事项 15七、其他注意事项 16(一)复方制剂 16(二)耐药分析 17(三)儿童患者研究 18(四)合并感染乙型或丙型肝炎患者研究 19八、临床安全性 19九、英文缩略语表 20十、参考文献 213/21HIV，临转录病毒治疗(HAART)是目前治疗HIV感染的最有效措施，HAART的应用使得HIV感染从一种致命性疾病变为一种可HIV如不良反应等原因导致死亡。同时由于社会对感染者的歧视，治疗给家庭和社会带来沉重的经济负担和社会问题。目前HIV感染在全球及我国的流行情况仍然严峻，我国HIV感HAART是目前治疗HIV感染的最有效措施。HAART能将患者体内的HIV载量控制至现有检测方法的定量下限4/21HIV染治疗的疗HIV进创新定本指导原则。本指导原则对临床试验方案的设计和需要重点关注的本指导原则主要适用于国内外均未上市抗HIV感染的HIV药。、非临床药效学研究非临床药效学研究与评价是抗HIV药物评价的重要组作用机制研究阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段。体外抗病毒活性研究是说明药物具有抗HIV作用的基础，其主要内容包括药物在不同细胞培养系统中对HIV临床分5/21并屏蔽很多药物，从而影在不同浓度的人类血清中进想的HIV感染动物模型，但步提示药物的抗病毒作用范围。应在合适的细胞模型中对HIV在药物治疗下产生耐药性的能力以及药物性进行评估。联合用药是目前临床抗HIV治疗的基本原则，联合用药的体外药效学研究对抗HIV药物的临床应用配伍有提示作用，应视具HIV药物非临床药效学研究应按行深入研究。非临床药研究(一)首次人体试验和人体药代动力学试验6/21(二)药物相互作用研究由于抗HIV治疗常为联合给药方案，患者需要使用其物会发生潜在的药物使得抗HIV联合给药方案及治疗管理变得复杂。因此必须遵循相关指南，上市前，并不要求开展所有适用的药物相互作用研究。物究物。初始(三)药代动力学/药效学(PK/PD)研究7/21代动力学研究数据基础上，可以考虑进行HIV感染者的药代动力学和药效学研究。在HIV感染者中进行的PK/PD研采样和/或群体药代动力学的稀疏采样。通过开展群体药代影响，如生理(年龄、性别、体重)、病理(肝肾功能不全、疾病状PKPD露与抗病毒疗效或/和安全(四)概念验证试验在HIV感染者中进行的早期药效学试验(首次概念验证试验)可以是单剂量或多剂量的试验，具体取决于该化合物的药理特性。体外药效学和健康志愿者的药代动力学研究可以为研究的剂量和给药方案选择提供支持(例如，针对以论证目标药动学指数以及HIV感染者选用的剂量范围)。疗效评估指标为在短期内HIV-RNA水平相比于基线值的降低，可进行用药数天到2周的评估，评估的时长取决于药物的种类和细胞耐药性数据，同时进行短期的安全性评8/21期从而降低产生耐药性的风险。建议以HIV-RNA水平较基线值的平均变化作为主要终点。早期人体药效学试验可以考虑以下设计：无耐药患者(对所有已批准药物完全敏感、初治或既往接受过治疗但有充分记录的治疗史且证明无病毒学失败)，在多•功能性单药治疗随机对照试验。该试验用于部分耐药或多发耐药的患者(对多种药物和多种药物类别耐药，无论HIVRNA到LLOQ以下)，在多个剂量水平下比较临床试验性新药和安慰剂的疗被称为功能性单药治疗。功能性单药治疗不适合长期治疗。9/21通过早期短程单药治疗的浓度-病毒动力学及浓度-安全性研究，可以初步获得药物的有效性和安全性剂量范围，量提供HIV型/亚型经蛋白结合调C代动力学开展剂量探索研究。剂量探索试验的主要目的是进行与其他抗反转录病毒选择和给药到不同剂量抗病毒疗效差异和耐药性选择风险的情况下进行联合给药研景治疗方案时可进行联合给药研究。建议采用随机、双盲、者人群，在较高CD4+细胞计数的患者中获得有价值的疗效和安全性数据后根据目标或经治无耐药10/21(一)研究目的确证性研究的目的是通过设计良好的随机对照临床试(二)试验设计和人群值的确转换试验转换试验纳入的患者为应用初始治疗方案病毒完全抑中的一种(偶尔两种)药物更换为研究新药。由于转换试验无法评估药物/治疗方案诱导病毒抑制的能力，只能检查病11/21或已获批上市的基础上进行，只能支持转换治疗的适应症。以便严格评估试验入组时病毒抑制患者中病毒抑制丧失的Q作(2)如果同时有两种新药可供研究，可采用析因设计的12/213.部分耐药患者(有药物耐药性但能够构建一种抑制于效界值选择的合理性。性后选择的药物来(三)随机、分层和设盲道13/21线耐药性评分(表型、基因型或总体敏感性)可作为有治疗层因素。(四)对照药的选择应避免将次作为对照，影响患者今后的治疗选择。对于初治或经治阳性药物对照可这些药物做阳性可。当在非劣效试验不适用于包含PI药物14/21如果新药和对照药背景治疗不同(例如分别为替诺福韦/恩曲他滨和阿巴卡韦/拉米夫定)，研究开始前应经过充分讨论沟通并取得共识，基础治疗方案应同时作为分层因素。(五)有效性终点周时HIV-RNA水平低于LLOQ(50拷贝/毫升)的患者比LLOQ价病毒15/21HIV-RNA受抑制且转换至新药或治疗方案后失去病毒学控终点包括接受过治疗的患者的病毒载量较基线的平均变化；项抗HIV药物临床试验所采用的分析数据集包括意向性治疗人群(ITT)和修正的意向性治疗人群(mITT)。的非劣进可劣成主要疗效指标的分析应考虑重要协变量调整(如基线HIV-RNA水平等)。用于分析的协变量应当预先在方案中说16/21RNACD基线耐药评分以及合并肝炎感缺失，并。可以根据既往方法等以七、其他注意事项(一)复方制剂固定剂量复合制剂的临床开发应遵循相关法规和技术方案中的联合用药，且17/21此治疗方案的安全性和疗效均经临床试验证实(例如具有一的给药情况，主要进行空腹和/或餐后复方制剂与联合药物成份的药物清除率或生物利用度在年龄/体重方面的差异，(二)耐药分析对抗HIV感染药物的耐药分析分为基因型耐药分析和研究新药的基因型耐药情况。对于观察到病毒反弹(定义为HIVRNAlog②HIV-RNA抑制失败时的样本进行表型或基因型的耐药检测。耐药、部分耐药或18/21确定HIV基因多态性与新药不同抗病毒活性的关系。对于HIVHIV对上述三种药物药情况。RT-PCR前常用的检测方法。应用(常见药物为拉替拉韦、多替拉韦和埃替拉韦)，了解(三)儿童患者研究在儿童人群进行抗HIV感染药物临床试验应严格遵守一般应在成人患者的临床试验数据证实了药物的安全童临床试验。儿童治疗制剂和配方。临床药理学研究，包括单剂量或多剂量给药(根据药物龄段19/21需(四)合并感染乙型或丙型肝炎患者研究临床安全性果提示需要20/21一个较大或持续时间较长的数据库以充分评估潜在的药物数据库。建险情况，制定风险制计划。九、英文缩略语表(英文缩写、英文全文、中文)高效抗反转录病毒ralTherapyeTcell胞nrusrusneticmics药代动力学/药效学NucleosideReverse核苷反转录酶抑制21/21seInhibitor剂Non-NucleosideReverseseInhibitor非核苷反转录酶抑nhibitortModifyIntentionto-treat修正的意向性治疗IndependentDataMonitoring独立数据监查委员会1.FDA.Hum