医药行业市场分析研究

医药行业市场分析研究1中国罕见病药物支持政策持续完善，罕见病群体存在大量未被满足的临床需求1.1国内罕见病药物政策支持持续完善罕见病通常指发病率极低的疾病，又称“孤儿病”。世界各国根据各自实际情况，在罕见病的定义上略有不同。美国将罕见病定义为患者少于20万人/年或其治疗药物销售额预期难以收回研发成本的疾病；欧盟将患病率小于0.5‰、能导致衰弱或威胁生命的疾病定义为罕见病；日本将患者少于5万/年或患病率小于0.5‰作为罕见病定义标准。我国对于罕见病的定义。2010年，中华医学会医学遗传学分会公布的“患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万”是我国首个较权威的罕见病定义。2018年，国家卫健委等五部门发布《第一批罕见病目录》，包括了121种罕见病。随后2021年《中国罕见病定义研究报告2021》中将罕见病定义为“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万且患病人数小于14万的疾病”。此外，中国台湾将1/万以下的发病率且具遗传性、诊治困难作为标准定义罕见病。海外罕见病药物政策支持全面、力度大。梳理国外部分发达国家的罕见病药物支持政策，市场独占期普遍在7-10年，减免部分税收（研发费用的一部分），给予优先审评审批，部分情况可豁免后期临床试验或减小试验规模，另有专项补助金支持罕见病药物研发，比如美国临床试验研究补助金、澳大利亚在国家医疗保险基础上配套建立了罕见病特殊药物计划，部分药物补偿比例高达95-100%。1982年，美国FDA特开设孤儿药开发办公室，负责罕见药物的评估认证等工作；2000年，EMA设立孤儿药委员会，负责对申报罕见病药物认定资格的评估工作。我国尚未设立罕见病研发基金、罕见病医疗保障专项基金。在罕见病药械监管领域，也尚未设立国家和地方专门的监管部门和专职人员。2020年1月2日，国家卫健委设立全国罕见病诊疗协作网办公室，加强全国罕见病诊疗协作网组织管理。此外，我国仅有几所非营利性组织如中国罕见病联盟、罕见病发展中心等。我国罕见病的支持政策主要有加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税费优惠四个方向。临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请优先审评审批，临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为七十日；境外已上市的罕见病药品满足要求后可直接批准进口；市场独占期延长至7年；增值税优惠政策惠及35种罕见病药品，生产、销售和批发、零售罕见病药品的增值税一般纳税人可依照3%征收率计算缴纳增值税，对于进口罕见病药品减按3%征收进口环节增值税。第二批罕见病目录的遴选工作进行中。2018年5月，《第一批罕见病目录》确定了121种罕见病，划定罕见病并规范诊疗路径，提高了药企对目录内罕见病用药研发的积极性。目前第二批罕见病目录已处于材料审核阶段，将探索开展罕见病高危家庭基因筛查，有望推动更多罕见病的规范化治疗，提高企业对于罕见病用药研发的积极性。1.2罕见病全球市场空间广阔，罕见病用药大有可为中国是罕见病的单一最大市场，拥有全球最大的罕见病患者群体。据统计，2022年中国罕见病患者约2000万，而目前121种罕见病仅影响约300万患者，且尚未囊括所有罕见病，远低于美国和欧盟认定的罕见病种类（均多于6000种）。根据欧盟、美国对罕见病的定义，欧盟中大概有3000万罕见病患者，美国大概有2500-3000万罕见病患者，中国患有一种或多种罕见病患者可能超过1亿，潜在罕见病患者人数大概为美国的4倍以上。2020年全球罕见病市场规模约为4100亿元，中国市场约30-50亿元，占比约为1%。根据预测，2030年全球罕见病市场有望达到1.3万亿元，中国罕见病市场份额有望达到600-900亿元，约占全球市场的5%-7%。2018年从孤儿药中获得最高营收的三家公司分别是新基、罗氏和诺华，全球销售额均超过100亿美元。新基是2019年孤儿药市场的领先公司，预计将在2024年保持这一地位，全球销售额为137亿美元。强生、罗氏、诺华和武田占据其余前五名，它们的预计2024年总营收将超过600亿美元，占孤儿药市场总市场份额的26%。罕见病适应症可助力泛适应症药物拓展市场空间、加速研发和商业化放量进程。部分药物以罕见病适应症申报上市，逐步扩展至患病人群更大的非罕见病适应症，从而加速研发和商业化放量进程且拓展了市场空间。比如帕博利珠单抗2014年9月获批一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的罕见病适应症在美国加速获批上市。2015年10月才于美国获批非小细胞肺癌适应症。1.3罕见病存在大量未被满足的临床需求，多数没有有效治疗方法多数罕见病没有有效治疗方法，存在巨大的未满足的临床需求。《第一批罕见病目录》的121种罕见病中，仅有60%有药可治，2013-2021进行的331项临床试验仅覆盖其中31种。全球已知7000多种罕见病中，仅有不到5%存在有效治疗方法。根据数据库，第一批罕见病目录的121种罕见病中，77种罕见病在全球无治疗药物，82种罕见病在中国有治疗药物，存在巨大的未满足的临床需求。1.4罕见病用药的可负担性逐渐改善，医保、商保等多样的支付模式帮助市场规模兑现罕见病药物治疗费用普遍高于非罕见病药物，患者负担较大。在罕见病的治疗中，高昂的治疗费用往往给患者带来巨大的负担。根据统计结果显示，2014-2018年期间，美国销售前100药物的平均花费，罕见病药物是非罕见病药物的5倍，因此政策的介入支持成为了促进罕见病药物市场可持续发展的关键因素。国内初步形成了医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系。医保作为支付的主要手段，在罕见病用药保障中起着至关重要的作用。2021版全国医保目录包含53个罕见病药，覆盖26种罕见病，其中甲类医保药物12个，乙类医保药物41个。在这些药品中，通过医保谈判平均降价幅度为40%，其中降价幅度最大的为脊髓性肌萎缩症（SMA）药物诺西那生钠注射液，幅度达到95%。诺西那生钠是全球首个SMA精准靶向治疗药物，是SMA患者的“救命药”。但该药在进入医保前的单价为70万，每年需要6-7次治疗，总费用为420万-490万，给患者带来了巨大的经济负担，2021该药以3.3万/支的价格进入医保，使其年治疗费用从原本的近500万大幅降至20万，给患者带来了希望。又比如多发硬化症药物西尼莫德片，其在进入医保前的售价为375/粒，2020年医保谈判后，其降至49.26元/粒，使患者年治疗费用从以往的近40万降至5万，降价幅度约为87%。7款罕见病药物通过2022年医保谈判纳入医保。2022年医保谈判，利司扑兰口服溶液用散、富马酸二甲酯肠溶胶囊、拉那利尤单抗注射液、奥法妥木单抗注射液，伊奈利珠单抗注射液、曲前列尼尔注射液、利鲁唑口服混悬液7种罕见病药品通过谈判纳入医保，进一步增强了罕见病患者的用药保障。自2019年后，通过谈判纳入医保的罕见病用药增加到了29种。各省市积极探索“1+N”模式，建立多方共付的支付保障体系。为了进一步缓解患者负担，各省市在国家医保的基础上，相继出台不同程度保障措施，以确保罕见病药物的用药保障。例如，庞贝氏病特效药阿糖苷酶α，该药目前还未纳入医保范畴，其一年治疗费用大约在180万元，而根据浙江省罕见病保障政策，该类用药患者的医疗保障延伸，年治疗费用可降至10万元。他山之石，可以攻玉。虽然目前国内已建立初步的罕见病用药保障模式，但考虑到罕见病用药量少，种类多，医保覆盖不全面等问题，罕见病中的“罕见病药”的用药保障问题仍需要进一步探索。其他国家地区不乏有一些值得借鉴参考的政策模式，如商业健康保险，以美国这个成熟的市场为例，罕见病患者可通过每年支付1000美元的保费，可享受95%的报销额度。惠民保——国内罕见病商业健康保险的积极探索。除了国家医保和地方基金外，国内也开始积极探索罕见病商业健康保险业务。目前，国内开展商业健康保险业务的公司已达160余家，开发的产品超过5000个，其中有200余款产品包含部分罕见病，处于发展的初期阶段。在众多商业健康保险中，普惠型商业健康保险凭借其低门槛，低保费，高保额的特点脱颖而出，受到众多消费者的青睐。截至2022年2月1日，全国共推出263款惠民保产品，覆盖29个省级行政区。部分惠民保产品对罕见病进行了一定的保障，主要包括四种类型：一是对已经纳入医保目录内的药品，个人自付治疗费用部分进行保障；二是将部分罕见病药品纳入特药清单进行保障，但是大部分惠民保产品存在既往病史限制；三是需要自费治疗的医保目录外药品进行保障；四是有惠民保产品开始探索罕见病高值药保障，并将此作为保险亮点。我们以法布雷患者为例，其年治疗费用大约为100万元，在医保政策下，其需要自费的比例为10%，而惠民保可再为其报销5.4万元，最后患者自费仅需4.6万元。2罕见病药物研发正蓬勃发展，研发成本低、耗时短2.1罕见病药物研发正蓬勃发展，基因治疗等前沿疗法备受关注新药研发热度不断上升，上市数量逐年增加且增速稳定。国内罕见病领域创新药IND获批数从2018年增长至2021年78个，NDA获批数从2018年13个增长至2021年达17个，从IND数量的增长来看，未来罕见病新药上市数量仍将持续走高。国内外新药研发均集中在CAR-T、双抗、ADC、基因疗法四个方向，占比总和约为17-18%，其中CAR-T细胞均为占比第一。对比其他领域，肿瘤和血液病领域的创新药研发遥遥领先，罕见病创新药的研发依然有上升空间。目前III期临床阶段为35个，预计22年将有多个药物申请IND；临床前阶段药物数量为67，处于中位数附近，研发热度处于不断升高阶段。国内整体情况相似，III期临床数量虽多但呈断层现象，预计未来23或24年IND及NDA数量会有短暂波动，但整体来看依然热度不减，如日方中。根据统计数据，罕见病领域创新药的研究靶点主要集中在CD19、BCMA和DNA三个靶点，因为罕见血液癌症适应症的研发热度较高。除了血液瘤适应症外，其他罕见病药物的靶点相对分散。CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞会表达CD19。它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点，CD19CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病(B-ALL)的治愈率基本在80%以上。基于CD19CAR-T疗法的药物研发与日俱增，KYMRIAH(tisagenlecleucel)作为第一个CD19CAR-T药物，用于治疗急性前体B细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)，于2017年8月在美国上市。同年10月，YESCARTA(axicabtageneciloleucel)在美国上市，用于治疗大B细胞淋巴瘤、DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、FL，2021年该药在中国上市。2021年2月，BREYANZI(lisocabtagenemaraleucel)在美国上市，用于治疗大B细胞淋巴瘤、DLBCL、PMBCL、FL。而国内首个该疗法药物则是2021年9月上市的由药明巨诺研发的倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）。2.2罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高2.2.1临床前研发耗时罕见病药物研发策略多样，基因疗法和小分子疗法是目前主流。目前已临床已确认的罕见病大约有7000多种，其中有超过80%的疾病是由于基因突变（单基因）所引起，这些突变基因往往导致部分酶功能受损，从而导致疾病的产生。因此，酶替疗法成为了早期治疗孤儿药的主流手段。但由于酶替疗法本身存在诸多问题，如血脑屏障透过率差，给药形式不方便，治疗费用较高等，因此在后续开发孤儿药的过程中，形成了以突变基因为靶点的基因治疗策略，以蛋白特征为靶点的小分子治疗策略以及研究疾病发展过程的自然史策略。基因疗法本身具体一定优势。与非孤儿药相比，孤儿药的临床前研发存在一些特有的优势，这里以目前主流的基因药物和小分子药物为例。基因治疗主要分为三个步骤：目标基因核酸序列设计与合成，核酸序列递送以及工业化生产。由于大部分罕见病属于基因突变引起，因此属于典型的“生物标记物”明确疾病，在临床前的药物设计上相比于靶点不明确或是靶点复杂的非罕见病更容易设计出合理的药物分子；其次，由于基因药物本身的特性，大部分基因治疗药物所需的基因序列即为未发生突变前的基因序列，而这部分序列往往为已知序列，又进一步降低了药物设计的难度；最后，核酸类药物目前生产合成手段成熟，工业化程度高。小分子疗法策略多样，与基因疗法形成互补。再观小分子治疗领域，目前就孤儿药小分子药物设计主要有三条策略：“老药新用”，“分子伴侣”以及“表型药物筛选。老药新用指的是开发以获批上市药物的第二适应症，相比于“从头设计”，老药新用在药物安全性，成药性上更有保障，目前据统计显示，获批的孤儿药中有236款药物属于“老药新用”范畴；分子伴侣指的是通过小分子药物改变功能受损蛋白的空间结构，从而恢复其全部或部分功能。从定义上可知，该策略也属于典型的有“生物标记物”类药物设计，根据统计显示，“生物标记物”类药物的成功率是行业平均水平的近2倍。最后是表型筛选策略，该策略指的是在不明确疾病发生原因的情况下，通过病症为靶点，缓解症状维持治疗，提高患者的生存质量。因为该策略的目的并不是治疗疾病，而是简单的缓解症状，与基因治疗形成互补。2.2.2临床试验耗时罕见病药临床试验与非罕见病药差异较大。在临床试验领域，孤儿药往往面临两个挑战：1.如何设计科学合理的临床实验；2.如何招募临床患者，尤其是后者，由于罕见病患者较低比例的特点，与非罕见病临床招募相比，罕见病的临床招募往往需要更长的入组时间。但是，相较于非罕见病的临床招募，罕见病临床招募也有一些优点，如患者更愿意接受临床试验，较低的出组率以及患者更愿意接受新的治疗方式，这些特点有利于降低孤儿药的临床费用。政策加持，缩短罕见病药IND时间。因受到政策的青睐和加持，孤儿药项目的IND申请时间普遍偏短。从部分统计结果来看，2019-2022年，国内孤儿药项目最初IND获批时间为9个月，最短为1个月，平均时长为2.5个月，而非罕见病药的平均时长为2.9个月。较短的IND获批时间，有助于加速孤儿药临床开展。为了加速罕见病药物的发展，各国相继出台相应政策。1983年，美国国会通过了第一个针对罕见病的法律《孤儿药法案》，在随后的时间里，越来越多的国家相继效仿，通过立法支持孤儿药的发展。就药物审批角度而言，各国的政策基本大同小异，主要围绕缩短孤儿药审批时间来展开，如FDA设立罕见药优先审批加速审批通道，相较于标准审批，该通道可缩短7.7个月。2020年7月，中国《药品注册管理办法》规定罕见病等疾病的创新药品上市许可申请时，可以申请适用优先审评审批程序。对纳入优先审评审批程序的药物上市许可申请，给予政策支持；临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十日。各国罕见病药审评时间短于非罕见病药。根据数据库统计显示，2017-2021年全球六大国家或地区（欧盟，美国，日本，加拿大，瑞士，澳大利亚）孤儿药审评中位数时间基本低于非孤儿药审评所需时间。2021年，美国孤儿药审评时长中位数为243天，低于非孤儿药审评时间近30%。国内罕见病药NDA时间短，优先审评率高。随着国内罕见病政策的不断落地，近3年国内批准罕见病药物数量逐年攀升，目前，首批《目录》121个病重已有48个病种在国内有明确注册适应症共99种治疗药物，可以说国内孤儿药已步入快车道。从审评情况来看，2019-2021年期间，孤儿药平均审评时长为12个月，其中优先审评占比大约为70%，而根据统计显示，非罕见病药的平均NDA时长为16个月。罕见病药研发成功率高于非罕见病药物。据统计显示，孤儿药的研发总体成功率为17%，高于行业平均值7.9%。不仅如此，细分临床研究的各个阶段，即1期到2期，2期到3期，3期到NDA/BLA以及NDA/BLA到获批上市，孤儿药的转化成功率也高于非孤儿药，其中差异最显著的为临床2期到临床3期的转化成功率（44.6%vs28.9%）。不仅如此，在肿瘤领域，罕见病肿瘤适应症的研发成功率为6.8%，高于非罕见病肿瘤适应症（4.4%）。这主要是因为大部分罕见病致病基因相对明确，且单基因突变所导致的遗传性罕见病在罕见病种占比又较高（70%），因此相较于致病机理并不明确的其他疾病而言，罕见病领域更容易发现突破口。2.2.3研发成本罕见病药研发成本低于非罕见病药。考虑到肿瘤和非肿瘤适应症在研发成功率和各地区政策上的区别，我们分别估算了这两者在孤儿药和非孤儿药研发中临床阶段的试验费用。根据报告，我们估算出2017年美国各临床阶段每位患者所需花费，其中临床I期为4.5万美元，临床II期为7.8万美元，临床III期为2.8万美元以及临床IV期为11.8万美元。根据OrphanDrugReport2015所示，孤儿药的III期临床费用大约为非孤儿药的2.5倍，考虑到I期临床的特点，我们假设I期临床孤儿药与非孤儿药的临床花费大体相当，II，III及IV期的临床花费是非孤儿药的2.5倍。同时考虑到孤儿药的临床规模普遍小于非孤儿药，根据已有数据，我们假设孤儿药各期临床人数均为非孤儿药的30%。基于上述两个假设以及孤儿药研发成功率数据，我们估算出孤儿药（非肿瘤适应症）的临床评价花费大约为4.8亿美元，而非孤儿药的临床花费大约在18.5亿美元，可以看出孤儿药的研发成本大约是非孤儿药的30%。基于上述假设模型，我们同样估算了肿瘤适应症中孤儿药和非孤儿药的临床费用，其中孤儿药约为4亿美元，而非孤儿药为8.1亿美元，其中孤儿药的花费约是非孤儿药的50%。可以看出，无论是非肿瘤适应症还是肿瘤适应症，孤儿药的临床费用均低于非孤儿药，加之政策优惠，例如减免税费抵扣研发费用，将进一步释放孤儿药的利润空间。3罕见病也有大市值、大品种，关注罕见病药企的投资机会3.1罕见病百亿美元并购交易频发，罕见病药物已是多家MNC重要收入来源全球罕见病相关交易在2017年后步入高峰，MNC纷纷开始布局罕见病。根据历年全球罕见病相关交易总交易金额和交易量（交易金额统计仅包括公开披露交易金额的deal），全球罕见病相关交易总交易金额和交易量从2017年开始快速增长达到高峰，大多MNC通过收并购布局罕见病的交易时间也在2017年后。罕见病biotech有望成长为百亿美金市值的biopharma。从国外案例的罕见病企业发展历程来看，专注于罕见病的Biotech也可以成长为百亿美金市值的上市公司，甚至成长为biopharma。但从结局来看，欧美大型罕见病企业大多被MNC收购。MNC布局罕见病的方式众多，收并购是最主要的布局方式。从适应症来看，罕见肿瘤适应症受到众多MNC青睐；从技术类型来看，基因治疗是目前罕见病领域新治疗方法的研发热点；从布局方式来看，收购兼并是MNC布局罕见病的主要形式。罕见病药物也有大品种，是MNC业绩增长的重要力量。罕见病药物收入已成为多家MNC收入结构的重要部分。根据统计显示，截至2022年2月，百时美施贵宝在罕见病药物领域取得220亿美元的销售额，占公司总销售额的48%。诺华，强生，罗氏在罕见病领域也取得百亿美元销售额的佳绩，占公司总销售额的20%以上，可以看出罕见病药物已然成为公司业绩增长的重要动力之一。同时，根据预测，强生，阿斯利康等公司的罕见病销售额将维持10%以上的年增长率，预计2026年，将达到200亿美元，届时其罕见病销售额占比可达到30%-40%。二级市场对MNC布局罕见病反馈积极。随着罕见病药物销售额的逐年提升，头部药企公司纷纷通过收购兼并扩展自身在罕见病赛道的管线。市场往往对于这类收购给予积极的反馈，如2019年4月，辉瑞宣布以8.1亿美元收购罕见病临床公司Therachon，其股价在事件前后一个月的振幅达到15.27%，又比如2020年12月，诺华宣布以2.1亿美元和未来可能的5.6亿美元里程碑付款收购专注于神经领域的Cadent，其股价在收购事件前后一月振幅达到25.33%，一定程度上体现了市场对于布局罕见病呈积极乐观态度。3.2从全球畅销药品TOP100看罕见病大品种的核心逻辑罕见病大品种的核心逻辑：Bestinclass、首款特效药、向罕见病大适应症/非罕见病适应症拓展。以2021年全球畅销药品TOP100为例，其中26款都是罕见病用药或有罕见病适应症，年销售额均超18亿美元，其中专用于囊性纤维化的Trikafta2021年全球销售57亿美元。罕见病既可凭借自身市场或拓展非罕见病适应症成为百亿品种，还可助力泛适应症药物加速研发和商业化放量进程。Bestinclass和无药可治罕见病的首款特效药也有望快速兑现自身价值。达雷妥尤单抗作为全球首个靶向CD38的全人源单克隆抗体，标志着多发性骨髓瘤一线治疗正式进入免疫靶向时代。2015年11月在美国获批上市用于治疗末线多发性骨髓瘤，后陆续通过联合用药拓展至一线适应症，2021年1月，美国FDA又批准达雷妥尤单抗皮下制剂联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用于治疗新确诊的轻链（AL）淀粉样变性的成年患者，是唯一获批治疗AL淀粉样变性的药物。达雷妥尤单抗在国内于2019年7月、2021年4月、2021年11月先后获批三线至一线多发性骨髓瘤。达雷妥尤单抗优异的临床数据革新多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局。硼替佐米和来那度胺作为NDMM一线治疗的基石药物，使MM的完全缓解率提高到40-50%的水平，而达雷妥尤单抗完全缓解率达到60%甚至更高，生存期也从传统化疗时代的3年提升到目前的8年以上。达雷妥尤单抗一线治疗方案D-Rd/D-VMP获批是基于两项全球III期临床研究（MAIA和ALCYONE）以及一项亚太III期临床研究（OCTANS）数据。ALCYONE与OCTANS研究合并分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，D-VMP组与VMP组的18个月PFS率分别为73.3%和50.3%（P<0.0001）。患者在接受18周治疗后，与VMP组相比，D-VMP组患者达到≥CR（10.2%vs5.6%）和≥VGPR（58.5%vs38.1%）的比例显著更高，且随治疗时间的延长缓解率继续提高。基于GEN501（单臂，1/2期）和SIRIUS（单臂，2期）两项临床试验，达雷妥尤单抗获批单药治疗至少接受过三种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。两项研究的混合分析显示，入组148例患者，87%患者对蛋白酶体抑制和免疫调节剂双重难治。单药治疗后SD以上疗效比例为83.8%，ORR30.4%，VGPR以上疗效13.5%。达雷妥尤单抗快速放量，2022年全球销售额约79.8亿美元。达雷妥尤单抗的销售额从2016年5.72亿美元攀升至2022年79.77亿美元，CAGR为55.15%，已成为强生在售药物中的第二大单品。Trikafta是第一种可以从根本上治疗囊性纤维化的药物，可适用于90%的CF患者。Trikafta于2019年10月获FDA批准用于12岁及以上的囊性纤维化患者（CFTR基因中至少有一个F508del突变），审批时间仅3个月。这类患者在囊性纤维化患者人群中约占90%。Trikafta后于2021年6月获FDA批准扩大适用人群，可用于治疗6-11岁儿童。囊性纤维化是单基因遗传的罕见病，囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变引起蛋白功能异常，导致粘液在肺部和其他器官中积累，引发感染，损伤和呼吸衰竭。根据福泰制药，北美、欧洲和澳大利亚有7.5万人患有CF，全球约10万人患有CF。美国每年新增约1000例CF患者。CF只有靶向CFTR基因突变这一种有效“对因”疗法，其他药物为“对症”疗法。靶向CFTR基因突变的药物经历从单药（Ivacaftor）到2联（lumacaftor/ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor）再到3联疗法（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor，即Trikafta），适用的CF患者比例从4-5%到50%再到90%，所以Trikafta的销售额上市第三年即达到56.97亿美元，远超前两代药物。Trikafta由三种有效成分组成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。艾美赛珠单抗是罗氏/Chugai联合开发的一款重组人源化的IgG4双特异性抗体，2017年在美国获批，成为血友病领域的首个双特异性抗体药物，用于存在Ⅷ因子抑制物的血友病的常规预防，并于2018年在欧盟、日本和中国获得批准。艾美赛珠单抗的获批预示着血友病的治疗不再局限于传统的凝血因子替代疗法。艾美赛珠单抗2021年全球销售额为30.2亿瑞士法郎，是首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物。A型血友病占所有血友病病例的80%，是一种由先天性凝血因子VIII（FVIII）活性缺乏引起的出血性疾病，FVIII是活化凝血因子IX（FIXa）激活凝血因子X（FX）的酶促反应中一个重要的辅因子。生理条件下，凝血因子VIII与激活的凝血因子IX形成复合物，在钙离子的存在下，激活的凝血因子IX进而激活下游的凝血因子X，从而启动凝血级联反应。在活产男性婴儿中，A型血友病的发生率约为1/5000，估计全球范围内400000人患病。重度、中度和轻度患者分别约占A型血友病患者的40%、25%和35%。FVIII替代疗法和旁路疗法是A型血友病治疗的基础，但频繁的静脉注射严重影响患者的社会功能和生活质量；接受FVIII治疗后大约30%的重度患者伴发抑制物，导致无法继续使用此类药物。HAVEN1-4系列研究长期随访数据结果显示艾美赛珠单抗可长期有效控制出血。HAVEN5研究结果则证实了在亚太人群中该药预防治疗的有效性和安全性。与未接受预防治疗的血友病患者相比，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者年化出血率降低96%，不同给药方案的患者年化出血率均为1.0，零出血率达到55.6%。HAVEN5中国研究各随机治疗组中有3例患者共报告4起SAE：A组2例患者（6.9%）和B组1例患者（3.7%）。A组1例患者发生腹内出血和胰腺炎2起SAE，另1例患者发生关节痛SAE，B组1例患者发生支气管扩张症感染加重SAE。C对照组无SAE发生。这些SAE均未报告为与研究治疗相关。3.3从罕见病领域开拓者——健赞看罕见病大市值大品种的诞生30年创造罕见病领域神话，现成为赛诺菲“掌上明珠”。健赞成立于1981年，于1986挂牌上市，是全球第一家上市罕见病创新药物公司，致力于罕见病、多发性硬化症、癌症和免疫等领域。由于发现Allston工厂存有病毒污染而停产以及公司的五种药品里有少量钢丝和橡胶等经营事故，最终于2011年以201亿美金现金被赛诺菲收购，成为当年金额最大的生物药企收购案。在收购前，公司规模飞速成长扩大，员工近1.3万名，年营业收入超30亿美元，收购公司近20家，成为全球最大的生物技术集团之一。健赞的高定价策略平衡了罕见病药物研发的成本和收益，也使罕见病药物市场进入大众视野。健赞首款主打产品治疗戈谢病的首款药物——阿糖苷酶（Ceredase）的上市具有里程碑意义，该产品需克服的困难不止在于研发难度，同时在于新药的性价比，存在无法回本的可能性。健赞CEO亨利·特米尔将药物治疗费用定价到每年15万美元，成为当年最昂贵的药物，平衡了企业经营和患者治疗之间的天平。独特的定价策略不仅让健赞健康运作，也让其他公司看到罕见病领域的市场空间。通过收购交易快速拓展产品管线，并向上游诊断延伸。自1989年起健赞共收购约17家公司，快速拓展产品管线，向抗肿瘤等方向拓展。罕见病涉及血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤及重症等多个学科，临床诊断是世界难题。在我国，30%以上的罕见病患者需要5位至10位医生诊治才能确诊。根据《中国罕见病综合社会调查》2020-2021数据，我国罕见病平均确诊需要4.26年，误诊率高达42%。健赞通过收购相关公司进一步向下游诊断延伸。健赞在罕见病领域的在研和商业化产品约27个。截至2022年8月，健赞公司罕见病领域已上市药物15款，III期临床3款，II期临床8个，I期临床1个，适应症布局在实体瘤和血癌领域较多。2021年健赞罕见病领域主要产品收入超过50亿欧元，占比最大的为特立氟胺。2021年健赞在罕见病领域收入超过50亿欧元，占赛诺菲收入超15%，其中特立氟胺收入近20亿欧元，阿糖苷酶α收入过10亿欧元。2014年到2021年8年复合增长率达10.2%，健赞在罕见病领域的收入稳定增长。特立氟胺（Aubagio）是口服多发性硬化症治疗药物，2020年收入超20亿欧元。特立氟胺主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成,可减低炎症及免疫细胞的作用，以降低免疫细胞攻击神经纤维而造成损伤。由于其在复发率、复发时间推迟及安全性上具有良好的临床价值，因此自上市之后占据健赞罕见病领域收入主体。特立氟胺的市场独占期将于2024年过期，预计其销售收入随着仿制药上市销售而逐步下降。特立氟胺于2012年9月、2013年8月、2018年7月分别在美国、欧盟和中国获批上市，用于治疗成人复发型多发性硬化症(MS)，2021年特立氟胺又在欧盟获批治疗10-17岁患有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的儿科患者，进一步扩大适应症人群。其是中国获批的首个治疗多发性硬化的口服剂型疾病修正治疗药物，从获批到上市只用了58日，创下了国内罕见病药物上市速度之最。多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要表现为反复发作的视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。患者集中于青壮年（20-40岁），女性居多，在西北欧、北美洲发病率为0.05-0.1%，亚洲属于低发区，预计2022年全球MS患者约298.87万人，国内MS患者5.09万人。根据相关数据，2016-2022年全球MS药品市场规模维持于240亿美元左右，干扰素β占比逐渐减小至11%，特立氟胺占比小幅增长至8%。根据《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》，多发性硬化症临床分型可分为复发缓解型、继发进展型、原发进展型和其他四类。a)复发缓解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）：此型疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。MS患者80％-85％最初病程中表现为本类型。b)继发进展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）：约50％的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。c)原发进展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）：此型病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10％的MS患者表现为本类型。d)其他类型：根据MS的发病及预后情况，有以下2种少见临床类型作为补充，其与前面国际通用临床病程分型存在一定交叉。良性型MS（benignMS）：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。目前对良性型MS无法做出早期预测。恶性型MS（malignantMS）：又名爆发型MS（fulminantMS）或Marburg变异型MS（MarburgvariantMS），疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。MS的治疗分为：（1）急性期治疗；（2）缓解期治疗：即疾病修正治疗（diseasemodifyingtherapy，DMT）；（3）对症治疗；（4）康复治疗。特立氟胺是三种口服DMT药物之一。阿糖苷酶α收入破10亿欧元，新药艾夫糖苷酶α上市将促进健赞/赛诺菲在庞贝氏病药物市场的渗透率持续提高。阿糖苷酶α（Lumizyme）是治疗庞贝氏症的酶替代药物，通过取代有缺陷的酸性-α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidase，GAA)，降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。该药于2006年上市后凭借单价高，竞品少、具有临床优势霸占庞贝氏症市场多年。随着2014年扩大适应人群至8岁以下的婴儿后为阿糖苷酶α市场进行进一步的扩大，近几年增速也保持相对平稳。健赞另一款治疗庞贝氏症的新药艾夫糖苷酶α2021年8月在美国获批上市，2022年实现1.96亿欧元的收入，弥补了阿糖苷酶α的增长乏力。阿糖苷酶α定价5645元/50mg，用量20mg/kg，每两周用一次药。患者必须终生用药，而年用药费用高达200至300万元，终生用药的费用甚至高达上亿元。庞贝病的新生儿发病率约为1/40000。庞贝病是由第17对染色体出现病变导致体内缺乏酸性α-葡萄糖苷酶这种酵素而引发的常染色体隐性遗传病，因1932年荷兰病理学家Pompe首次报道而得名。这是目前所知唯一属于溶酶体贮积病的糖原贮积病，患者会由于无法分解糖原，使得糖原贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器损伤。大部分的病人会因为呼吸逐渐恶化而缩短寿命，并且发病时间越早，症状与疾病恶化会越严重。全球仅两款庞贝氏症药物获批上市，均来自健赞/赛诺菲。目前庞贝氏症上市药品共两款：艾夫糖苷酶α和阿糖苷酶α，均来自健赞/赛诺菲。与阿糖苷酶α相比，第二代酶替代疗法艾夫糖苷酶α经过专门设计，通过对肌肉细胞上M6P受体更大的亲和力，增强受体靶向性和酶吸收，以增强糖原清除并提高阿糖苷酶α的临床疗效。临床前研究显示，艾夫糖苷酶α在降低组织糖原方面表现出约阿糖苷酶α5倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，艾夫糖苷酶α在五分之一剂量阿糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。针对晚发型庞贝病(LOPD)患者，赛诺菲曾披露一项头对头III期COMET研究数据。COMET是一项随机、多中心、双盲研究（NCT02782741），旨在对比在首次接受治疗LOPD患者中每两周静脉输注一次（20mg/kg）艾夫糖苷酶α或阿糖苷酶α的有效性和安全性。治疗第49周，艾夫糖苷酶α组患者预测的用力肺活量（FVC）百分比与基线检查时相比提高了2.9分（SE=0.9）、与阿糖苷酶α组相比有2.4分的更大改善，达到了非劣效性标准（p=0.0074；95%CI:-0.13，4.99）。该试验的一个关键次要终点通过6分钟步行试验（6MWT）测定功能耐力，在治疗第49周，艾夫糖苷酶α组患者与基线检查时相比步行距离增加了32.21米（SE=9.9）、与艾夫糖苷酶α组相比多走了30米（95%CI:1.33,58.69）。伊米苷酶收入稳定于7亿欧元，唯一一线口服疗法依利格鲁司他快速放量。健赞第一个针对戈谢病的药物是阿糖脑苷酶（Ceredase），用来改善患者相应酶缺陷而导致的病症，也是健赞第一个主打的新药（现已停用）。1994年伊米苷酶（Cerezyme）上市替代阿糖脑苷酶成为戈谢病的主要用药，并于2008年成为中国第一个获批治疗戈谢病的特效药，通过静脉滴注，给患者提供外源的葡糖脑苷脂酶（acidβ-glucosidase，GBA），让溶酶体吸收该酶并降解溶酶体中的葡萄糖脑苷脂，从而达到治疗的效果。依利格鲁司他在2014年上市成为了全球首个口服戈谢病治疗药物，有望扭转注射型药物主导的戈谢病市场格局。全球及中国戈谢病(GD)各种适应症的患病人数稳步增长。根据相关招股书数据，2016-2020年，中国戈谢病潜在诊断患病人数维持稳定增长，由2765例增至2812例，预期到2030年达到2872例。2016-2020年，全球其他地方的戈谢病患病人数亦经历大幅增长，由68200例增至71400例，预期到2025年达到75100例及到2030年达到78700例。全球已有6款戈谢病药物获批上市，其中已有2款在中国上市。目前全球获批治疗戈谢病的药物共6款：taliglucerasealfa、伊米苷酶、依利格鲁司他、维拉西酶α、麦格司他、阿糖脑苷酶（已停用），其中麦格司他治疗效果不明显且会引起不良反应，仅作为成人二线用药。健赞/赛诺菲的依利格鲁司他在2014年上市成为全球首个口服戈谢病治疗药物，有望扭转注射型药物主导的戈谢病市场格局。4国内部分代表性罕见病药企4.1北海康成北海康成研发管线共14款新药，从适应症看包括11款非肿瘤适应症罕见病和1款罕见肿瘤适应症，从研发阶段看包括3款上市产品、1款产品已提交上市申请、3款临床阶段候选药物。已上市产品分别为治疗亨特式综合症/II型黏多糖贮积症的海芮思、治疗口腔黏膜炎的康普舒（Caphosol）和治疗HER2+乳腺癌的奈拉替尼。在研核心产品用于治疗多形性胶质母细胞瘤的CAN008，是一种糖基化融合蛋白，目前在国内处于Ⅱ期临床阶段。CAN008可通过与CD95配体结合来阻止CD95受体与其同源配体CD95L之间的相互作用。亚洲患者I期临床研究已完成，6-monthPFS:为57.1%，显示了良好的安全性和初步疗效。胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长的恶性神经胶质瘤，由胶质细胞（星形胶质细胞及少突胶质细胞）或其支持大脑内神经细胞健康的前体细胞恶变而来，约45%的神经胶质瘤是多形性胶质母细胞瘤，最具侵袭性、恶性度高，估计全球五年存活率达5.5%，而中国则低于5%。GBM表达CD95L，CD95L是GBM细胞侵袭和迁移的关键性触发因子，对CD95L的中和可以阻断其与受体的结合，抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移和浸润，减少CD95L引起的T细胞凋亡，增强其抗GBM肿瘤的免疫功能。GBM占中国脑癌总发病率的46.6%，且于2020年已达54700例，2016-2020年的复合年增长率为2%。根据相关资料，考虑到中国老龄化人口增加、电离辐射及空气污染等因素，GBM新发病例数预计将稳步增至2025年的59800例，复合年增长率为1.8%。估计于2020年中国接受一线及二线治疗的GBM患者病例数分别约为50,600例及36,400例。由于诊断过程复杂且缺乏有效的诊断方法，中国GBM的诊断率仍然较低。4.2恒瑞医药恒瑞医药庞大研发管线中包含多款肿瘤、血液系统、自身免疫疾病等领域的罕见病药物。海曲泊帕乙醇胺片于2021年6月获批正式上市，是我国首个自主研发且具有ITP和SAA双适应症的口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。林普利塞是恒瑞医药引进的1类新药，2022年11月通过优先审评审批程序附条件批准上市，适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。口服型TPO-RA如能够用于肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），将使CTIT的治疗和二级预防更为高效可行。CTIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，是肿瘤治疗过程中最常见的副作用之一，可增加出血风险、延长住院时间、严重时可导致死亡。根据CIT指南共识，国内目前用于治疗CIT的药物主要有rhTPO、rhIL-11，但这两种药物均为注射剂型，一旦患者出院、继续用药就不甚方便。全球尚未有口服型TPO-RA药物获批用于CTIT，海曲泊帕等四款口服型TPO-RA的CTIT适应症正处于Ⅲ期临床阶段。2022年1月，海曲泊帕乙醇胺片治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的III期临床研究获批在美国开展临床试验。6月中旬，获得FDA授予的孤儿药资格认定。罕见病也有大市场，国产新药国内放量优势明显。根据数据库，2021年4个海外TPO-RA类药物的全球销售额约为32.4亿美元。海曲泊帕作为唯一国产新药，样本医院销售额从2021年269万元增长至2022年Q1-3的1.25亿元，趋近于较早上市的进口新药。4.3神州细胞神州细胞长期坚持自主研发和自行掌握核心技术，已建立生物药和疫苗上下游全套技术平台，并独立自主开发了有竞争力的丰富产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫性疾病、遗传病和疾病预防等多个领域。2021年7月，用于罕见病甲型血友病治疗的首个国产重组凝血八因子产品（安佳因®）获批上市，适应症为青少年及成人血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏症）患者出血的控制和预防。血友病主要分为甲型血友病和乙型血友病。前者表现为凝血因子Ⅷ缺乏，后者表现为凝血因子Ⅸ缺乏。甲型血友病最初的治疗药物为血源性凝血八因子药物，我国已获批8种国产血源性凝血八因子药品。自上世纪90年代初以来，第一代重组凝血八因子产品（工艺和制剂中均含有白蛋白）、第二代重组凝血八因子蛋白（无白蛋白制剂，但工艺含有白蛋白）、第三代重组凝血八因子蛋白产品（工艺和制剂均不含白蛋白）、长效凝血八因子以及模拟凝血八因子生物活性的双特异性抗体相继问世。我国已批准上市5款进口重组凝血八因子药品，分别为拜耳公司的拜科奇和科跃奇、百特公司的百因止、辉瑞公司的任捷和诺和诺德公司的诺易。神州细胞首个国产重组凝血八因子产品（安佳因®）上市解决国内长久存在的重组凝血八因子供应不足的问题。根据工艺验证批次实际产量情况推算，神州细胞现有的细胞培养规模生产线的设计产能最高每年可达100亿IU。其重组凝血八因子在2022年（首个完整销售年度）即成为销售金额10亿量级的市场重磅产品。2023年1月，安佳因®儿童适应症顺利通过审评上市，正式进入血友病治疗最关键的儿童时期。临床研究数据显示，使用安佳因进行预防治疗，患者年化中位关节出血率（AJBR）为0次3，远低于指南推荐AJBR小于3次的目标。4.4迈威生物迈威生物是一家全产业链布局的创新型生物制药公司，专注于肿瘤和年龄相关疾病，涉及自身免疫、肿瘤、代谢、眼科、感染等治疗领域，凭借国际领先的五项特色技术平台和研发创新能力，建立了丰富且具有竞争力的管线。现有17个品种处于不同阶段，包括13个创新品种和4个生物类似药，其中1个产品上市，2个品种已提交上市申请，3个品种处于关键注册临床试验阶段。并独立承担1项国家“重大新药创制”重大科技专项、2项国家重点研发计划和多个省市级科技创新项目。9MW3011有望全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物。9MW3011是迈威生物位于美国的SanDiego创新研发中心自主研发的创新靶点单克隆抗体，为治疗用生物制品1类。其靶点主要表达在肝细胞膜表面，9MW3011可通过特异性结合，上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。9MW3011的临床试验申请已获NMPA和FDA批准。适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。2023年1月，迈威生物与DISCMEDICINE,INC（NASDAQ：IRON）达成独家许可协议。Disc获得除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式开发9MW3011的权利。迈威（美国）可获得合计最高达4.125亿美元的首付款及里程碑付款，另外可获得许可产品净销售额最高近两位数百分比的特许权使用费，其中Disc将向迈威（美国）支付一次性不可退还的首付款1000万美元。此前，9MW3011已分别获NMPA和FDA批准在中国和美国开展临床试验。4.5曙方医药曙方医药是一家专注于中国罕见病新药研发和商业化的创新型企业，致力于为中国罕见病患者提供具有临床可及性的产品，为罕见病治疗药物提供具有成功前景的商业解决方案。成立于2019年，获礼来亚洲基金和晨兴创