临床药物治疗学-药物相互作用

临床药物治疗学——药物相互作用考点药动学方面的相互作用药效学方面的相互作用◆吸收过程的药物相互作用◆分布过程的药物相互作用◆代谢过程的药物相互作用◆排泄过程的药物相互作用◆作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用◆作用于不同部位的协同作用和拮抗作用◆对作用部位的增敏作用考纲要求熟练掌握药物相互作用的定义广义：是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。对患者的影响有三种情况：有益、无关、有害。狭义：是指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响（药效降低或失效，也可以是药物相互作用可能有三种作用方式：①药动学方面相互作用；②药效学方面相互作用；本章将重点讨论①和②这两类药物相互作用。狭义的药物相互作用是指A.两种以上药物所产生的物理学变化以及在体内由这变化所造成的药理作用改变B.两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响C.两种以上药物所产生的化学变化，以及在体内由这变化所造成的药理作用改变D.药物的体外物理学变化对在体内造成的药理作用改变E.药物的体外化学变化对在体内造成的药理作用改变二、药动学方面的相互作用药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢亦称生物转化，以及排泄等四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其结果可能会影响药物在其作用靶位浓度，从而改变其作用强度（加强或减弱）或性质（产生另一种作用）。1.吸收过程的药物相互作用药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有：（3）络合作用的影响；（4）吸附作用的影响；（5）食物的影响；（6）肠吸收功能的影响；1）对药物溶解度的影响：固体药物必须首先溶解于体液中，才能进行跨膜扩散。如：某些抗真菌药物如酮康唑和伊曲康唑要在胃内的酸性环境中充分溶解，进而在小肠中吸收。若合HH2浓度。此时宜改用氟康唑，因其吸收不受pH影响。服用奥美拉唑后会对下列哪个药物的吸收产生影响A.西咪替丁B.土霉素C.伊曲康唑D.两性霉素BE.灰黄霉素2）对药物解离度的影响：药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散方式进行，药物的脂溶性是决定这一被动扩散过程的重要因素。非解离型药物---脂溶性较高，易扩散通过生物膜；解离型药物---脂溶性较低，扩散能力比较差。药物与能改变胃肠道pH的其他药物合用，其吸收将会受到影响。如：水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若同时服用碳酸氢钠，将减少水杨酸类药物的吸收。酸酸碱碱促吸收使胃液的pH值升高，影响弱酸性药物吸收的碱性药物是A.奥美拉唑B.胃复安C.氨茶碱D.碳酸氢钠E.白陶土（2）胃肠运动影响：由于药物的主要吸收部位影响其他口服药物到达小肠吸收部位的时间和在小肠的滞留时间，从而影响它们的吸收。抗胆碱药溴丙胺太林延缓胃排空，可使同服的对乙酰氨基酚吸收减慢，也可使左旋多巴吸收量大大减少，因其部分在胃肠道破坏增加。甲氧氯普胺则通过加速胃的排空从而使对乙酰氨基酚吸收加快。泻药明显加快肠蠕动，减少药物的吸收。甲氧氯普胺的应用使对乙酰氨基酚的吸收速率加快，原因是B.络合作用的影响C.胃肠运动的影响D.吸附作用的影响E.肠道菌群改变的影响（3）络合作用的影响：许多药物口服时，在胃肠道中发生相互作用而形成了不溶解和难以吸收的络合（包括螯合）物和复合物，使吸收状况发生改变。如：含二价或三价金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、Fe3+）的药抗菌药发生络合反应而严重影响其吸收。这类相互作用可以通过间隔2小时以上先后给药的措施加以避免。不宜与金属离子合用的药物是A.磺胺甲唑B.呋喃妥因C.甲氧苄啶D.呋喃唑酮E.四环素可使一些与其同服的药物吸收减少。大剂量的活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。林可霉素与白陶土同时服用，林可霉素的血浓度只有单服时的十分之一。考来烯胺对酸性分子有很强的亲和力，可减少阿司匹林、保泰松、地高辛、华法林、甲状腺素等药物进食情况下吸收增加：螺内酯与普通早餐食物同服，其吸收量明显食物增加灰黄霉素的吸收量。（6）肠吸收功能的影响：细胞毒类抗肿瘤药如甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春碱等能破坏肠壁黏膜，从而妨碍其他药物的吸收。接受这些化疗药物的患者，其合用的苯妥英钠或维拉帕米的吸收可减少20%～35%，并导致这二药的疗效下降。红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群，可使地高辛血药浓度增加一倍。口服广谱抗生素抑制肠道菌群后，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药的作用，应适当减少抗凝药的剂量。使之降效。局部麻醉药溶液中加入缩血管药，收缩用药部位的局部血管，减少局部麻醉药从给药部位的吸收，保持较长的局部麻醉效果，防止其吸收中毒。2.分布过程的药物相互作用药物在此环节的相互作用方式，可表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例；或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响它们的消除。（1）竞争蛋白结合部位：当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争，结果是与蛋白亲和力较强的药物可将另一种亲和力较弱的药物从血浆蛋白结合部位置换出来，使后一种药物的游离型增多。有些药被他药置换后，才出现作用显著增强而易导致不良的临床后果，这些特性是：①分布容积小；②半衰期长；③治疗窗窄。下表列举了一些药物在这方面的相互作用及其后果。药物在蛋白结合部位的置换作用置换药（强盗）置换药（强盗）被置换药（被抢）水杨酸类、保泰松、磺胺药磺酰脲类口服降糖药低血糖华法林磺胺药硫喷妥钠麻醉延长磺胺药胆红素新生儿核黄疸水合氯醛出汗、脸潮红、血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠两药毒性增强A.药物的分布容积B.药物的肾清除率C.药物的受体结合量D.药物与血浆蛋白亲和力的强弱E.药物的半衰期（2）改变组织分布量1）改变组织血流量：一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量。去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而明显减慢该药的代谢，使血药浓度增高；异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布与代谢，使其血药浓度降低。去甲肾上腺素可在肝脏中减少利多卡因的分布量，原因是A.竞争蛋白结合部位B.改变组织血流量C.改变组织结合位点上的竞争置换D.酶诱导作用E.酶抑制作用地高辛的肾脏排泄），引起毒性反应。3.代谢过程的药物相互作用影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的40%，是临床意义最为重要的一类相互作用。大部分药物进入人体后主要在肝脏内经肝脏微粒体酶的催化而代谢。肝脏微粒体酶是代谢药物的酶系，其中的细胞色素P450在药物的生物转化过程中起重要作用。药物（抑制剂或诱导剂）可通过对肝药酶的干扰去影响另一药物（底物）的代谢，有两种作用形式：（1）酶诱导：一些药物能增加肝药酶的合成或者提高肝药酶的活性，称之为酶诱导。它们通过酶诱导表列出了一些临床上由酶诱导而引起药物相互作用的例子。（酶诱导作用----使其它药物活性代谢加快，药效减弱，应适当增加剂量）由由酶诱导而引起的药物相互作用的实例酶诱导剂药药环孢素糖皮质激素环磷酰胺卡马西平对乙酰氨基酚异烟肼美沙酮抗凝作用减弱，凝血酶原时间缩短抗菌作用减弱可引起意外怀孕或突破性出血环孢素浓度降低，导致移植物排斥代谢增强可能导致治疗失败谢可加强细胞毒性增加环氧化代谢物的浓度导致毒性低剂量时也产生肝毒性催促戒断症状出现苯巴比妥苯巴比妥利福平、利福布汀、曲格列酮苯妥英、卡马西平苯妥英、利福平苯巴比妥拉莫三嗪长期嗜酒利福平苯妥英两苯一卡利口服抗凝药与某药合用后导致抗凝作用减弱，该药是A.氯丙嗪B.西咪替丁C.苯巴比妥D.环丙沙星E.红霉素果，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险。下表列出了一些临床上由酶抑制而引起药物相互作用的例子。（酶抑制作用----使其它药物代谢减慢，药效增强，应适当减量。）由酶抑制剂而引起的药物相互作用的实例抑制剂双香豆素类氯霉素茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死麻黄碱、间羟胺血药浓度上升，血压异常升高巯嘌呤、硫唑别嘌醇效应增强，有危险性他克莫司酮康唑低血糖休克A.磺胺类B.糖皮质激素C.卡马西平D.对乙酰氨基酚E.氯霉素下列药物中具有肝药酶抑制作用的是A.卡马西平B.利福平C.酮康唑D.苯妥英钠E.苯巴比妥酶抑制剂苯巴比妥、烟熏食物香豆素地塞米松香豆素环磷酰胺苯巴比妥利福平磺胺苯吡唑利福平、巴比妥类妥英、华法林S-美芬妥英、奥美拉唑利福平、巴比妥类氟伏沙明、甲苯磺丁脲普萘洛尔、丙米嗪氟西汀、帕罗西汀、去甲替林、奎尼丁异烟肼、乙醇红霉素、环孢素、双硫仑环孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮酮康唑、红霉素、西咪替丁、西柚汁4.排泄过程的药物相互作用影响药物排泄的相互作用发生在肾脏，主要表现在：①改变尿液的pH②干扰药物从肾小管分泌③影响肾脏血流量（1）改变尿液的pH：排入肾小管管腔的药物，可以通过被动扩散方式被肾小管重吸收，这取决于药物的脂溶性。药物的脂溶性高低与它的解离度有关。改变尿液的pH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物重吸收程度。机制：“酸碱碱酸促排泄”如：苯巴比妥、水杨酸类中毒时，给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。尿液pH偏碱时，同样剂量的碱性药物奎尼丁的抗心律失常作用比尿液偏酸时强。尿液pH影响药物排泄是由于它改变了药物的A.水溶性B.脂溶性C.pKaD.溶解度E.解离度机制：“竞争性抑制”，易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强，甚至出现毒性。如：如：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素的排泄，使其能够较长时间停留在体内发挥较持久的抗菌疗效。呋塞米和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性和弱碱性药物弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物青霉素季胺类药头孢噻啶奎宁水杨酸妥拉苏林磺吡酮氨苯蝶啶丙磺舒口服使青霉素和头孢类药效增强，其原因是丙磺舒有如下作用A.抑制两者在肝脏的代谢B.促进两者的吸收C.抑制乙酰化酶D.减少两者自肾小管排泌E.减少两者的血浆蛋白结合（3）改变肾脏血流量：能减少肾脏血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄。肾脏在排泄肾提取率高(>0.7）的药物时受肾血流量的影响较大。药效学方面的药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物的血药浓度和药代动力学无明显影响。结果有两种：药物效应的协同作用和拮抗作用。协同作用是指药理效应相同或相似的药物联合应用所产生的效应等于或者大于两药分别应用所产生的拮抗是指两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应。1.作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用（1）协同作用2）治疗作用和副作用相加3）不良反应相加安定药+中枢抑制药（镇静催眠药、全身麻醉药、镇痛药、酒精等）合用，能够明显加强中枢抑制药的氯丙嗪明显延长全身麻醉药的麻醉时间，明显延长催眠药的睡眠时间，明显加强镇痛药的镇痛效果。丙吡胺+β受体阻断剂均有负性肌力作用，均可减慢心率和传导，两药合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，及致心脏停搏。2）治疗作用和副作用相加：有些药物的治疗作用和其他药物的副作用可产生性质协同的相互作用。例治疗帕金森病（主要作用）的抗胆碱药+具有抗胆碱副作用的其他药物（如氯丙嗪、H受体阻断剂、三1环类抗抑郁药）合用时，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状，表现为中毒性精神病、回肠无力症等。3）不良反应相加：如耳毒性、肾毒性、肝毒性、骨髓抑制等。例如，红霉素与阿司匹林两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林可偶致耳鸣）。联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。氨基糖苷类与两性霉素B合用可致肾毒性增加。药物效应的协同作用相互作用的药物非甾体抗炎药和华法林氨基糖苷类和呋塞米氨基糖苷类和神经肌肉阻断剂氨基糖苷类和头孢噻吩利福平和异烟肼血管紧张素转换酶抑制剂和保钾利尿剂β受体阻断剂和钙离子通道阻断剂氯氮平和复方磺胺甲噁唑相互作用的结果增加出血的风险增加耳、肾毒性增加神经肌肉阻断作用增加肾毒性增加肝毒性增加高血钾的危险心动过缓和停搏增加骨髓抑制的风险下列药物不具有耳毒性的是A.阿司匹林B.氨基糖苷类C.呋塞米D.青霉素E.红霉素（2）拮抗作用：两种药物在同一部位或受体上产生的拮抗作用叫做竞争性拮抗。临床上利用这种拮抗作用来纠正另一些药物的有害作用，例如，阿片受体拮抗剂纳洛酮抢救吗啡过量中毒；新斯的明能特异性的对抗右旋筒箭毒碱所造成的呼吸肌麻痹。也可利用发挥治疗作用，例如，下列药物可能发生竞争性拮抗作用的是A.肾上腺素和乙酰胆碱B.阿托品和尼可刹米C.毛果芸香碱和新斯的明D.间羟胺和异丙肾上腺素E.新斯的明和筒箭毒碱2.作用于不同部位的协同作用和拮抗作用（1）协同作用：一些药物能作用于生化代谢系统的不同环节，例如，甲氧苄啶+磺胺药，磺胺药是二氢蝶酸合成酶抑制剂，而TMP（甲氧苄啶）是二氢叶酸还原酶抑制剂，两药合用可双重阻断四氢叶酸的合成，增强磺胺药的抗菌作用数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。甲氧苄啶与磺胺药合用属于A.增敏作用B.协同作用C.竞争性拮抗作用D.非竞争性拮抗作用E.以上都不对（2）拮抗作用：作用物与拮抗物作用于不同受体或部位产生的拮抗作用叫做非竞争性拮抗。例如，左旋多巴不宜与维生素B合用，因为左旋多巴（治疗帕金森病）能通过血脑屏障，在中枢部位被多巴6脱羧酶脱去羧基转变为多巴胺而起作用。由于外周组织中也有大量的多巴脱羧酶，