药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件

Pharmacodynamics徐江平Pharmacodynamics徐江平第一节DrugActionandPharmacologicalEffects第一节血管收缩心率加快血压升高NE

-R一、药物作用与药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用:

对机体细胞的初始作用特异性

(Specificity)：构型、电荷、分子大小药理效应：引起的机体反应兴奋

(Excitation)：功能增强抑制

(Inhibition)：功能降低血管收缩NE-R一、药物作用与药理效应药物作用:对机体细阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)阿托品MGlandsBlock选择性(Selec第二节TherapeuticEffectsandAdverseReactions第二节药物作用副作用毒性反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的治疗作用和不良反应药物作用副作用对因治疗不良反应治疗作用和不良反应治疗剂量出现的与治疗无关的作用1.副作用

(Sideeffect)治疗剂量出现的与治疗无关的作用1.副作用口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑2.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)2.毒性反应急性毒性(Acutetoxicity)，二硝基酚白内障二硝基酚白内障氨基糖苷类抗生素

耳聋氨基糖苷类抗生素耳聋蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血13环丙沙星致光敏性皮炎13环丙沙星致光敏性皮炎重大事件Thalidomidebabies重大事件Thalidomidebabies药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件3.停药反应

(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称反跳

(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高3.停药反应长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦

长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月长期大量使用链霉素造成的永久性耳聋4.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺

5.变态反应（Allergy）机理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）药物不同，反应相同

仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。机理D+PDP药物不同6.特异质反应

（Idiosyncrasy） 特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血6.特异质反应遗传性G-6-PD（葡萄糖-6-磷药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件第三节Dose-effectRelationship第三节

是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药物作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系(dose-effectrelationship)。量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。在理论上有助于说明药

量反应(gradedresponse)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。质反应(allornoneresponse，quantalresponse)：药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。量反应及质反应:描述药理效应强弱的指标。量反应(gradedresponse)：药理效应可以用数量效曲线（Doseresponsecurve）量效曲线（Doseresponsecurve）100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂

同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度。在比较两个药物的效价强度时，两药引起相同效应时它们剂量的比较。例如氢氯噻嗪100mg与氯噻嗪1g的排钠效应大致相同，则氢氯噻嗪的效价强度为氯噻嗪的10倍。效价强度(potency)同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度。在比较两个药物

药物引起的最大效应称为药物的效能。也称最大效应。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。效能(efficacy)药物引起的最大效应称为药物的效能。也称最大效应。此时即药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件

能引起药理效应的最小剂量

(minimumeffectivedose，concentration)或称阈剂量(浓度)(thresholddose，concentration)最小有效量（浓度）能引起药理效应的最小剂量最小有效量（浓度）试比较A，B，C的效能和效价强度试比较A，B，C的效能和效价强度效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有半数中毒量（TD50或TC50）：在一定试验条件下引起50%受试动物产生毒性反应的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。半数致死量（Medianlethaldose,LD50或LC50）：在一定试验条件下引起50%受试动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。半数中毒量（TD50或TC50）：在一定试验条半数致死量（M

SomeAcuteOralLD50Values

Category Dose SpeciesChemical (mg/kgbodyweight) Practicallynontoxic

15000Slightlytoxic 10000 Mouse乙醇

5000Moderatelytoxic 4900 Rat 氯化钠

750 Rat 阿托品

500Highlytoxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药)

50Extremelytoxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药)

5Supertoxic

3 Rat 华法林

0.4 Duck 黄曲霉素B1 SomeAcuteOralLD50Values治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数治疗指数效应死亡治疗指数

安全范围(Safetyrange):ED95和LD5之间的范围。

治疗窗(TherapeuticWindow):

产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。安全范围(Safetyrange):药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件第四节MechanismsofDrugAction第四节改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）改变理化条件药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）第五节InteractionofDrugandReceptor第五节Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子

一、受体概念Any[large]moleculeinacell信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Receptor内源性配体药物DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplex信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内ReceHighaffinity:foritsendogenousligandatphysiologicalconcentrations.

Selectivity:structuralandstericspecificity.Saturability

–receptorsexistsinfinitenumbers.Reversibility

–bindingmustoccurnon-covalentlyduetoweakintermolecularforces(H-bonding,vanderWaalforces).44二、受体的特性Highaffinity:foritsendogen三、药物与受体作用学说1.占领学说（occupationtheory）：

Clark和Gaddum（1933年）首先提出：药物只有占领受体，才能产生效应。效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。

Ariens提出修正（1954年）：药物激动受体产生效应，不仅需要亲和力（Affinity）而且还需要有内在活力（Intrinsicactivity,

）三、药物与受体作用学说1.占领学说（occupationClark受体结合量与效应的关系Clark受体结合量与效应的关系2.速率学说（ratetheory）Paton（1961年）提出：药物效应的产生是药物分子与受体碰撞的频率，而与占领受体的数量无关。药物与受体：

1.结合、解离均较快者为激动剂；

2.结合快，解离稍慢着为部分激动剂；

3.结合快，解离更慢着为拮抗剂。2.速率学说（ratetheory）Paton3.二态模型学说（twomodeltheory）D+R*AR*D+RBR效应（激动药）弱效应（部分激动药）无效应（拮抗药）激动药：对R*亲和力大，结合后产生效应；部分激动药：对R与R*均有不同的亲和力；拮抗药：对R与R*的亲和力对等，牢固结合受体但不产生效应，能减弱或阻断激动药的作用。3.二态模型学说（twomodeltheory）D+实例图实例图药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件TransductionDifferentreceptortypesarelinkedtoeffectorsystemseitherdirectlyorthroughsimpleormore-complexintermediatesignalamplificationsystems.Someexamplesare:7-transmembraneGPCRs

Ligand-gatedionchannels(Ionotropicreceptors)Single-transmembranereceptors(Receptortyrosinekinases)Solublesteroidhormones(Nuclearreceptors)51四、受体类型

(Receptorclasses)TransductionDifferentreceptorReceptortypes52Receptortypes52激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％五、作用于受体的药物分类激动药（Agonist）五、作用于受体的药物分类

降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合竞争性拮抗药与激动药竞争同一受体，可逆性结合AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistaloneAgonist+antagon激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax.非竞争性拮抗药在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件脱敏(desensitization)

长期用激动药后反应性下降六、受体的调节

维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降

机制

受体有共同反馈调节机制

信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏

机制

受体磷酸化；受体内移脱敏(desensitization)六、受体的调节药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件增敏（hypersensitization）

长期用拮抗药后反应性增强药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件特例：Nicotine是N-R的激动剂长期吸烟的人脑组织中N-R数目上调！

特例：Nicotine是N-R的激动剂长期吸烟的人脑组织中N第六节Factorsaffectingdrugresponse第六节药物因素PharmaceuticalFactors机体因素BiologicalFactors●●●●药物因素PharmaceuticalFactors药物因素1.药物剂型硝酸甘油舌下含服：0.2-0.4mg口服：2.5-5mg贴皮：10mg1.药物剂型硝酸甘油剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用a．改变药理作用的性质b．影响药物疗效和毒副作用c．影响药物作用的潜伏期和持续时间d．靶向作用如静脉乳剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的靶向作用和缓释性。剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用a.给药间隔与给药次数给药间隔与血药浓度波动

b.给药时间时辰药理学（昼夜变化规律）

c.给药途径吸收速度和数量；作用也有差异

d.服药与饮食扑热息痛、布洛分等退热药，不可同服糖。地高辛、洋地黄不能与牛奶同服。

e.反复用药2.给药方式a.给药间隔与给药次数给药间隔与血药2.给药方式3.联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用：

四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合出血3.联合用药与药物相互作用

影响药物吸收胃复安增强肠蠕动，使药物吸收减少。(b)竞争与血浆蛋白结合结合能力弱的血浆浓度高。(c)影响肝药酶活性诱导或抑制。(d)对药物在肾脏排泄的影响药动学的相互作用

影响药物吸收胃复安增强肠药动学的相互作用（2）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用受体水平的拮抗和协同

阻滞剂+Adr高血压危象干扰神经递质的转运三环类抑制CA再摄取Adr升压作用

（2）药效动力学性药物相互作用：（3）配伍禁忌静脉滴注时尤为注意:分层，沉淀，变色，产生气体或潜在变化。（3）配伍禁忌静脉滴注时尤为注意:机体因素BiologicalFactors药理学药效动力学及影响药物作用的因素课件1.AGE（年龄）小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响老年的器官功能降低对药物敏感性增高1.AGE（年龄）小儿的药物代谢清除率较高老年的器官功能降小儿药物常用量计算小儿剂量(mg)=每平方米用药量(mg/m2)×体表面积(m2)体表面积(m2)=体重(kg)×0.035+0.1或=(年龄+5)×0.07

小儿药物常用量计算小儿剂量(mg)=每平方米用药量(mg/

小儿药量按成人剂量折算表小儿年龄相当于成人用量的比例初生~1月1/18~1/141月~6月1/14~1/76月~1岁1/7~1/51岁~2岁1/5~1/42岁~4岁1/4~1/34岁~6岁1/3~2/56岁~9岁2/5~1/29岁~14岁1/2~2/3小儿药量按成人剂量折算表小儿年龄相当于成人用量的比例初生~老年药理学特点药动学血浆蛋白含量降低肝功能下降排泄是影响老年人药动学的最重要因素药效学个体差异较大,易引起药物毒副作用对药物的耐受性相应也较差老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的3/4左右。

老年药理学特点药动学肾小球滤过率心脏指数生活能力肾血流量最大呼吸能力功能（%）年龄（岁）肾小球滤过率心脏指数生活能力肾血流量最大呼吸能力功能药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。2.GENDER（性别）酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应;女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢

女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。2.GENDER（性别3.SIZE/OBESITY（体重和肥胖）影响分布容积影响清除率3.SIZE/OBESITY（体重和肥胖）影响分布容积遗传是药物反应的决定因素，可影响PK、PD4.GENETICFACTOR（遗传因素）4.GENETICFACTOR（遗传因素）a.药物吸收障碍b.药物分布异常c.代谢过程异常:

乙酰化代谢琥珀胆碱代谢遗传性高铁血红蛋白血症药物引起溶血性贫血

[如特异质(idiosyncrasy)]反应a.药物吸收障碍[如特异质(idiosyncrasy)]反

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquinerationNumberofsubjectsExtensivemetabolizers(EM)Poormetabolizers(PM)Log10urinarydebrisoquineHoursHoursTimololMetoprololPMPMEMEMPlasmaconcentration(

g/ml)Plasmaconcentration(ng/ml)HoursHoursTimololMetoprololPMP肝脏疾病：影响PK肝实质损伤

酶活性降低肝组织结构紊乱

血流量改变5.DISEASE（疾病）肝脏疾病：影响PK肝实质损伤酶活性降低5.DIS葡萄糖醛酸转移酶磺基转移酶乙酰基转移酶谷胱甘肽转移酶酶活性（mmol/min/mg蛋白）左：正常人右：肝脏疾病患者葡萄糖醛酸转移酶磺基转移酶乙酰基转移酶谷胱甘肽转移酶酶活性（普萘洛尔血浆浓度（

g/L）肝硬化正常h普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h肌酐清除率(ml/min)<1011-3031-6061-90>90(h)头孢平（Cefepime）血浆浓度（mg/L)肌酐清除率<1011-3031-6061-90>药理学效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性医疗效应自然恢复无治疗安慰剂总效应6.PLACEBOEFFECTS（安慰剂效应）药理学安慰剂非特异性药物作用非特异性医疗效应自然恢复无治疗安源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。不良反应30%，嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞

等源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响致敏反应：药物性变态反应耐受性：机体对药物反应性

快速耐受性：麻黄碱耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性

麻醉药品的药物依赖性和药物滥用7.VARIATIONINRESPONSETODRUGS

（药物反应变异）致敏反应：药物性变态反应7.VARIATIONINRE药物依赖性（drugdependence）是麻醉药品（多为成瘾性药物，非指全身或局部麻醉药）或精神药品所具有的严重不良反应。躯体依赖性（维持机能和生命活动）精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）“摇头丸”的主要成分为中枢兴奋剂－甲基苯丙胺和MDMA(替甲基苯丙胺)的混合物。可导致精神障碍,与精神分裂症十分相似。

药物依赖性（drugdependence）是麻醉药品（多为8.种族（ETHNICITY）GenesSocialCulturalEnvironmentINTRINSICEXTRINSIC8.种族（ETHNICITY）GenesSocialINT药