重症肌无力课件

MyastheniaGravis,(MG)重症肌无力中国科学院大学深圳医院神经内科1MyastheniaGravis,(MG)重症肌了解重症肌无力的发病机制……难点123掌握重症肌无力的临床表现……重点4掌握重症肌无力的诊断方法……重点了解重症肌无力的概念授课内容了解重症肌无力的发病机制……难点123掌握重症肌无力的临

概念MG是一组神经肌肉接头(neuromuscularjunction，

NMJ）处—定位传递功能障碍(transmissiondisfunction)自身免疫疾病——定性由中枢到达运动神经末梢支配骨骼肌运动的电冲动，必须通过NMJ或突触间化学传递才能引起骨骼肌有效收缩，完成自主运动。神经肌肉接头概念MG是一组神经肌肉接头(neuromuscul

由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体，并在补体的参与下，与突触后膜的AchR产生免疫应答，破坏了大量的AchR，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递障碍，而产生MG。病因&发病机制4由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（Ac乙酰胆碱的代谢胆碱胆碱乙酰化酶ATP结合型乙酰胆碱胆碱酯酶神经冲动胆碱乙酸乙酰辅酶A乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行.当兴奋传导到运动神经末梢时,乙酰胆碱的释放.乙酰胆碱受体的量和敏感性.5乙酰胆碱的代谢胆碱胆碱乙酰化酶ATP结合型胆碱酯酶神经冲动胆病因&发病机制直接封闭抗体直接封闭抗体6病因&发病机制直接封闭抗体直接封闭抗体677病因&发病机制

AChRAbAChAChRACh正常MGACh病因&发病机制

AChRAbAChAChRACh正常MGACAChAChRAChRAb正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制AChAChRAChRAb正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制病因和发病机制胸腺异常90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%为胸腺增生，10-15%为胸腺瘤胸腺瘤和增生胸腺B细胞内可产生AchR胸腺存在肌样细胞，与肌细胞存在共同抗原AchR遗传素质与分子模拟机制病因和发病机制胸腺异常流行病学发病率：8-20/10万患病率：50/10万性别与年龄：

数月～80岁

发病两个高峰20～40岁女性多见40-60岁男性多见，常合并胸腺瘤流行病学发病率：8-20/10万患病率：50/10连续肌肉收缩后肌无力症状加重，经短暂休息后又有不同程度的好转肌无力的症状多于下午或傍晚劳累后加重，早晨和休息后减轻肌无力部位符合肌群，不符合任何单一神经、神经根或CNS病变的分布晨轻幕重活动后无力肌无力的临床特征肌群分布一般无肌肉萎缩连续肌肉收缩后肌无力症状加重，经短暂休息后又有不同程度的好转膀胱括约肌平滑肌不受累心肌眼外肌、面肌、咀嚼肌咽喉肌颈肌四肢骨骼肌

肌无力分布范围膀胱括约肌眼外肌、面肌、咀嚼肌肌无力分上睑下垂(ptosis)

复视(diplopia)

眼球运动受限瞳孔括约肌不受累90%以上首发眼外肌注意与动眼神经麻痹相鉴别临床特征90%以上首发眼外肌注意与动眼神经麻痹相鉴别临床特征眼肌型MG与动眼神经麻痹的鉴别眼肌型MG与动眼神经麻痹的鉴别四肢肌无力抬臂、梳头困难、上楼梯困难上肢重呼吸肌无力严重的咳嗽困难，呼吸困难，重症肌无力危象面部、咽喉肌无力苦笑面容，闭目、鼓腮、连续咀嚼后无力延髓肌无力吞咽困难，鼻音重、说话不清晰颈肌及胸锁乳头肌无力转颈、抬头、耸肩困难其他受累肌无力的症状四肢肌无力抬臂、梳头困难、上楼梯困难上肢重呼吸肌无力严重加重病情的诱因避免使用的药物感染妊娠手术精神创伤过度疲劳吗啡、安定、苯巴比妥、心得安、苯妥英、锂、氨基糖甙类抗生素0304050102诱发和加重因素加重病情的诱因感染妊娠手术精神创伤过度疲劳吗啡、安定、苯巴

临床分型⑴成年肌无力：Osserman分型.

Ⅰ型：单纯眼肌型（15％－20％）预后好

Ⅱ型：轻度全身型；a型不伴有延髓肌麻痹（30％）

b型伴有延髓肌麻痹（25％）

Ⅲ型：急性重症型（15％）死亡率高首发症状出现后数周内发展到所有骨骼肌

Ⅳ型：迟发重症型（10％）预后差

2年内由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型发展而来，症状同Ⅲ型，常合并胸腺瘤

Ⅴ型：肌无力伴肌萎缩型。临床表现18临床分型⑴成年肌无力：Osserman分型.临床表现⑵儿童型肌无力：

以单纯眼外肌麻痹为主。

a新生儿型

b先天性肌无力⑶少年型肌无力：

14-18岁之间发病，以睑下垂，斜、复视为多见。吞咽困难，全身肌无力较儿童型多见。(4)药源性MG：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿性关节炎和硬皮病的患者。临床症状和AChR－Ab滴度与成人型MG相似，停药后症状消失。临床表现19⑵儿童型肌无力：临床表现19重症肌无力危象：

指呼吸肌受累时出现咳嗽无力，甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是重症肌无力的危重状态。发生率10%，病死率15.4%-50%。呼吸道感染、手术、精神紧张、全身性疾病、系统性疾病可诱发。重症肌无力危象包括

肌无力危象:(Myastheniccrisis)

胆碱能危象:(Cholinergiccrisis)

反拗性危象:(Irritabilliticcrisis)临床表现20重症肌无力危象：临床表现20重症肌无力危象分型及特点

肌无力危象胆碱能危象反拗性危象

概念ChEI不足ChEI过量ChEI不敏感

瞳孔大少正常或偏大出汗少多多少不定流涎无多少腹痛、腹泻无明显无肌肉抽动或跳动无常见无

对抗胆碱酯酶药物良好加重不定

临床表现21重症肌无力危象分型及特点临床表现21

诊断方法2222诊断方法疲劳试验(Jolly试验)

诊断方法疲劳试验(Jolly试验)

诊断方法冰敷试验寒冷增加乙酰胆碱的释放，同时也使乙酰胆碱酯酶活性下降诊断方法冰敷试验寒冷增加乙酰胆碱的释放，同时也使乙酰胆碱新斯的明试验记录病人肌无力程度

肌注新斯的明0.5-1mg30分钟后比较肌注前后肌力改变新斯的明试验记录病人肌无力程度肌注新斯的明0.5-1mg

重复神经电刺激(RNES)

低频（≤5HZ）和高频（10HZ以上）重复刺激，低频递减10%以上、高频递减30％以上为阳性，MG低频刺激80%阳性

诊断

电生理试验低频波幅递减重复神经电刺激(RNES)诊断电生理试验低频波幅递减诊断神经免疫学AChRAb测定

85-90%全身型MG者＋

50-60%眼肌型MG＋

AChR-Ab升高诊断神经免疫学AChRAb测定AChR-Ab升高诊断

影像学—纵隔的ＣＴ、MRI检查

诊断影像学—纵隔的ＣＴ、MRI检查

MG诊断步骤病人初诊表现为波动性肌无力，易疲劳疲劳试验（+）和或新斯的明试验阳性临床诊断重症肌无力血清抗体、低频重复电刺激是否MG诊断步骤病人初诊表现为波动性疲劳试验（+）和或新斯临床诊(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高鉴别诊断30(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点

明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍鉴别诊断(3)其他肌无力

肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良延髓麻痹、甲亢&神经症引起31明确的病史(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传治疗MG胆碱酯酶抑制剂肾上腺皮质激素免疫抑制剂胸腺治疗（手术、放射）免疫球蛋白血浆置换32治疗MG胆碱酯酶抑制剂肾上腺皮质激素免疫抑制剂胸腺治疗免疫重症肌无力的治疗目标

MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代，因此，治疗目标应该是：使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难的诱导缓解预防上述症状的复发回归正常的社会生活治疗33重症肌无力的治疗目标MG患者的发病年龄大多在社会活动性高MG治疗的基本指南治疗的主要靶器官是胸腺针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗）将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法）恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药）对胸腺异常者行胸腺切除术治疗34MG治疗的基本指南治疗的主要靶器官是胸腺治疗341.抗胆碱酯酶药可改善症状,不能影响病程治疗适用症：除胆碱能危象以外的所有MG病人。作用机制：通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量，增加乙酰胆碱结合受体的机会。副作用M（毒蕈碱）胆碱作用：纯属副作用，重者可以有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用M胆碱能的拮抗剂如阿托品。N（烟碱）胆碱作用：用量适当时，对MG起治疗作用，增加肌力；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。

351.抗胆碱酯酶药可改善症状,不能影响病程治疗适用症：除胆

腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多1.抗胆碱酯酶药治疗36腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管毒蕈碱样副作常用的胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明

肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用时间30-60分钟。

吡啶斯的明

口服，60mg/片，最大剂量12片/日。作用时间为2-8小时，所以投药时间为6-8小时，对延髓肌肉无力效果较好。胸腺摘除术后的用量问题根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量，3天后改服全量。治疗1.抗胆碱酯酶药37常用的胆碱酯酶抑制剂治疗1.抗胆碱酯酶药37胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题

胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程，在实验性自身免疫的动物尸检发现，应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以不宜长期单独使用。部分眼肌型患者在2年内1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等待自发缓解的到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗1.抗胆碱酯酶药治疗38胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题1.抗胆碱酯酶药治疗38抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用

用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&

疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗2.皮质类固醇治疗39抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用Cushing适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用机制：免疫抑制和终板再生。早期使病情加重：治疗早期，48%的病人病情加重，其中86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后1-17天，持续1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。加重机理：直接阻滞神经肌肉接头处的传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。

早期加重与其后的疗效无关。治疗肾上腺糖皮质激素40适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做

疗效

80-90%的患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果较好，疗效与病程无关。平均1/2-60天起效，所以应当用足60天后才能宣告无效。用法

小剂量递增疗法：已经不用

大剂量递减疗法：强的松60-80mg/日，出现连续好转后逐渐减量，于病情好转后尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。维持量为不引起症状恶化的最小剂量，一般为隔日20-40mg/日。冲击疗法：适用于已发生危象、已经插管的病例，大剂量递减无效的病例。治疗肾上腺糖皮质激素41疗效治疗肾上腺糖皮质激素41疗程：非胸腺摘除术后而是激素治疗为主者，疗程为2-4年。副作用：高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松、体重增加等。治疗肾上腺糖皮质激素42疗程：治疗肾上腺糖皮质激素42①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达高峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,

连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解2.皮质类固醇治疗43①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)隔日用药可①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者副作用：骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3

109/L停用3.免疫抑制剂病因治疗治疗44①硫唑嘌呤(azathioprine)严重或进展型病例胸腺切②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生3.免疫抑制剂

副作用：轻微(腹泻,恶心,腹痛,发热,

白细胞减少&水肿等)治疗45②骁悉(mycophenolatemofetil)选择性抑适应症：激素治疗效果不好的病人常用药物：环孢霉素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等副作用：白细胞、血小板降低；脱发；胃肠道反应；出血性膀胱炎。治疗3.免疫抑制剂46适应症：激素治疗效果不好的病人治疗3.免疫抑制剂464.血浆置换病因治疗治疗适应症：改善病情急骤恶化，危象的治疗或胸腺摘除术术前准备。机理：通过置换血浆减少血中乙酰胆碱受体抗体，作用迅速不持久，有效时间取决于抗体的半减期，多在6-10天后症状重现。用法：每次约2500ml，连用平均5次。优点/缺点：疗效持续数日、数月,安全/费用昂贵

474.血浆置换病因治疗治疗适应症：改善病情急骤恶化，危象的治5.免疫球蛋白病因治疗治疗适应症：各种类型的危象机理：外源性免疫球蛋白使乙酰胆碱受体抗体的结合功能紊乱；可能的补体调节作用。疗效：注射后10-15天病情好转，可持续60天。剂量：剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d

用于各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:

头痛,感冒样症状,1~2d可缓解485.免疫球蛋白病因治疗治疗适应症：各种类型的危象48<60岁MG患者全身型MG(包括老年患者)

眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解6.胸腺切除病因治疗

症状严重患者一般不宜胸腺切除可改善&缓解症状,疗效常在数月或数年后显现治疗49<60岁MG患者6.胸腺切除病因治疗症状严重患者一般不宜适应症：全身型MG、无手术禁忌症的MG病人、久治无效的眼肌型病人。1995年汉城亚太地区神经病学大会上认为：胸腺摘除为MG首选治疗。机理：可能与去除启动自身免疫的胸腺肌样细胞表面的抗原决定簇有关。术前术后的处理：风险在于可能出现危象，术前应将肌无力症状控制到较轻，可以在术前血浆置换。胸腺摘除手术需到术后数月-数年显效，所以术后需要继续服用药物。疗效术后半年内病情波动较大，2-4年趋于稳定，5年后仍然90%有效。病程短、病情轻的、胸腺增生的年轻女病人疗效较好。胸腺瘤患者疗效稍差。治疗6.胸腺切除50适应症：全身型MG、无手术禁忌症的MG病人、久治无