几种常用滴眼剂对眼的刺激性评价

几种常用滴眼剂对眼的刺激性评价

滴眼剂是指由药物和适当的附件制备的无菌水性或刺激性澄明剂、混悬液或乳状液，用于滴眼。粉末、脂肪块或碎片也可以用作粉末、样品或碎片。在使用之前，应制备澄明溶液或悬浮液。1材料和方法1.1病理检查及检测成年新西兰大白兔,体质量2~3kg,♀♂兼用,形体健康,无病理体征,经检查两眼均属正常,结膜无充血,角膜透明无上皮脱落及损伤,符合动物实验要求。由广东省医用动物实验中心提供,实验动物使用许可证:SYXK(粤)2005-0058。1.2苯扎溴铵水溶液试药0.03%羟苯乙酯、0.002%硫柳汞、0.01%氯己定(洗必泰)、2%硼酸、0.5%三氯叔丁醇、0.01%苯扎氯铵、0.01%苯扎溴铵、0.9%生理盐水,均由中山大学中山眼科中心制剂室制备,规格:每支10mL。1.3仪器SL-7F型裂隙灯显微镜(日本Topcon公司)。1.4视网膜及瞳装检查采用同体自身对照,每组选用家兔5只,实验前24h内在裂隙灯显微镜下对每只家兔作双眼检查(包括使用荧光素钠检查),并记录角膜、虹膜及结膜情况。因为滴眼液的使用剂量都是1次2滴约0.1mL左右,所以将试药0.1mL滴入左侧眼结膜囊内,右侧用0.9%生理盐水作对照,轻合眼睑10s,在给药后的1、2、4、24、48、72h观察眼部情况,并按表1进行眼刺激反应评分。1.5多次给药刺激性实验采用同体自身对照,每组选用家兔5只,给药方法及剂量与单次给药相同,每天滴眼4次,每次间隔3h,连续使用14d,并在每日给药前以及最后一次给药后的1、2、4、24、48、72h观察眼部情况,并按表1进行眼刺激反应评分。1.6评估标准参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》2结果2.1单次给药组各抑菌剂单次给药后眼刺激性结果见表3。由表3可见,单次给药后,0.9%生理盐水对照组眼刺激反应平均分值均为0;0.002%硫柳汞在给药组中眼刺激反应平均分值最低,为0.20,其次为0.01%苯扎氯铵0.32、0.01%苯扎溴铵0.36、0.01%氯己定0.60、0.5%三氯叔丁醇1.20,0.03%羟苯乙酯和2%硼酸眼刺激反应平均分值最高,分别为3.88和6.32。根据眼刺激性评价标准,除了2%硼酸和0.03%羟苯乙酯属于轻度刺激性外,其余均属于无刺激性。2.2眼刺激反应各抑菌剂多次给药后眼刺激性结果见表4。由表4可见,多次给药后,0.9%生理盐水对照组眼刺激反应平均分值均为0;在给药组中,0.002%硫柳汞眼刺激反应平均分值最低,为0.49,其次为0.01%苯扎氯铵0.79、0.01%苯扎溴铵0.84、0.01%氯己定3.83、0.5%三氯叔丁醇3.91,0.03%羟苯乙酯和2%硼酸眼刺激反应平均分值最高,分别为6.51和10.84。根据眼刺激性评价标准,2%硼酸属于中度刺激性,0.03%羟苯乙酯、0.01%氯己定和0.5%三氯叔丁醇属于轻度刺激性,0.002%硫柳汞、0.01%苯扎氯铵、0.01%苯扎溴铵应该属于无刺激性。3抑菌和杀菌及对水中基酶系统的影响抑菌剂的浓度,笔者选用了滴眼剂在制备过程中比较常用的浓度。通过单次给药、多次给药的实验结果不难看出,滴眼剂中常用几种抑菌剂对眼睛的刺激性由小到大排列依次为硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、硼酸。多次给药后,因为用药次数增多,所以眼刺激反应平均分值明显高于单次给药组。这也和我院眼用制剂使用抑菌剂的实际情况基本相符。硫柳汞属于一种有机汞,长期以来一直被广泛用做生物制品及药物制剂包括许多疫苗的防腐剂。它能抑制细菌的巯基酶系统,使细菌蛋白凝固,具有强烈的杀菌、抑菌作用,水中易溶(1∶1),作用强,在酸性溶液中有杀菌作用,在中性和碱性溶液中均有抑菌作用苯扎氯铵、苯扎溴铵同为季铵盐类杀菌剂,可使菌体蛋白或蛋白脂类凝固,阻止细胞的代谢,杀菌力强,因此广泛用于表面消毒、防腐和去垢等。它们都极易溶于水,用作防腐剂时一般都使用低浓度溶液(常用浓度为0.01%),在本实验中单次给药、多次给药后的刺激性都比较小,仅次于硫柳汞,文献报道氯己定常用其醋酸盐,具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用,是一种毒性、腐蚀性和刺激性都低的安全消毒剂三氯叔丁醇在碱性溶液中不稳定,在酸性溶液中较稳定,加热能促进其分解。另有报道羟苯乙酯主要作用于细胞膜及竞争辅酶。在酸性环境中抑菌作用最好,但是其水溶性差,一般需要加热溶解,但是加热会令其酚基离解,pH值升高。在本实验中,发现其刺激性偏大,单次给药和多次给药均具有轻度刺激性。硼酸具有酸化、弱杀菌作用,但是由于其2%溶液pH值为4~6,且偏高渗、有收敛作用,故对眼睛刺激性较大,与本实验结果一致,单次给药时其已具有轻度刺激性,而多次长期使用则有中度刺激性。总的来说,常用几种抑菌剂的眼刺激性差异的原因主要是与各自的理化性质有关,如水溶