临床药师参与他汀类药物选择

临床药师参与他汀类药物选择临床药师参与他汀类药物选择第1页年ESC汇报：

欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率(<65岁男性,1980-)临床药师参与他汀类药物选择第2页瑞典数据：

CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险原因控制不佳糖尿病+5%

肥胖+2%危险原因控制胆固醇-40%

吸烟-9%

血压-7%治疗

AMI-6%

二级预防-9%

心衰-7%

心绞痛-4%

高血压-4%年与1986年预期相比,CHD死亡人数降低13,180人临床药师参与他汀类药物选择第3页经典调脂治疗按结构进行分类他汀类贝特类烟酸类胆固醇吸收抑制剂其它临床药师参与他汀类药物选择第4页5他汀之父：远藤章一九七三年由三共制药首先研发了HMG-CoA抑制剂－他汀“他汀之于心血管疾病意义堪比青霉素之于感染性疾病。纵观心血管药品研发进展，他汀即使不是最主要，也无疑是最主要之一”。以上是澳大利亚著名心血管教授LeonSimons教授对他汀赞誉，从他汀一系列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉他汀类药品开创了调脂治疗新纪元临床药师参与他汀类药物选择第5页他汀类药品介绍本类药品发觉于上世纪70年代。首先问世为从青桔酶发酵液中提取美伐他汀（Mevastatin），三共研究所在此基础上开发出普伐他汀（美百乐镇）他汀类是一类含有共同药理作用，即对3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶含有抑制作用，故本品含有抑制体内胆固醇生物合成，到达对高胆固醇血症治疗临床药师参与他汀类药物选择第6页牦儿牛基牦儿牛基蛋白他汀作用机制乙酰CoAHMG-CoAHMG-CoA还原酶甲羟戊酸异戊烯基-PP异戊烯基腺嘌呤tRNA牦儿牛基-PP牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（GGPP）法尼基-PP角鲨烯胆固醇法尼基化蛋白血红素

A长醇辅酶Q他汀临床药师参与他汀类药物选择第7页他汀类药品品种表商品名通用名剂量起源药品性质水溶性美降脂洛伐他汀20-80mgQD,po曲酶菌前体药品差立普妥阿伐他汀钙盐10-80mgQD,po合成非前体药品，但邻及对位羟代物仍有活性不溶于水来适可氟伐他汀钠盐20-80mgQD,po合成非前体药品好美百乐镇普伐他汀钠盐10-40mgQD,po合成非前体药品亲水极性，辛醇/水分配系数为0.59舒降之辛伐他汀10-40mgQD,po合成前体药品差拜斯亭西伐他汀钠盐（已撤市）0.4-0.8mgQD,po合成非前体药品好力清之匹托伐他汀1-2mgQD,po合成非前体药品临床药师参与他汀类药物选择第8页他汀类药品结构（1）CH3FONOHOHOHCH3氟伐他汀他汀类药品作用基团HOHO独特羟基结构普伐他汀（美百乐镇）辛伐他汀HOHOHOOHOOH临床药师参与他汀类药物选择第9页他汀类药品结构（2）CH3FONOHOHOHCH3CH3CH3OCH3西立伐他汀FOOONNSNOHOHOHCH3CH3CH3CH3NOHOHOHOCH3CH3FNHO瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀临床药师参与他汀类药物选择第10页他汀类三大世界性不良事件拜斯亭事件瑞舒伐他汀评审事件辛伐他汀药品相互作用事件临床药师参与他汀类药物选择第11页简述拜斯亭事件因为美国临床实践中有50余例服用拜斯亭者出现横纹肌溶解造成死亡汇报，造成大家对他汀类药品相互作用重视实际上全部他汀类药品单用或与可产生相互作用药品适用均可出现上述可造成死亡横纹肌溶解综合症西伐他汀剂量增大，从0.4mg/片增至0.8mg/片与贝特类药品广泛联合使用临床药师参与他汀类药物选择第12页瑞舒伐他汀上市风波

瑞舒伐他汀首次递交FDA时:(年6月)2个安全性问题:80mg剂量中6/1365(0.4%发生率)有横纹肌溶解症尿检异常(蛋白尿和血尿)最高出现在80mg组80mg组中2例肾衰,1例肾功效不全.

1例肾功效不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后症状再次出现2例肾衰病人有很多其它合并症FDA决议:80mg不能够推向市场需要

AZ提供更多在推荐剂量内相关肌病安全性资料(10,20,40mg)需要

AZ提供额外对肾功效影响研究以确定是否真有“毒性”

要求

AZ为肌病高风险病人生产5-mg剂量临床药师参与他汀类药物选择第13页瑞舒伐他汀上市风波瑞舒伐他汀二次递交FDA时:(年2月)与内分泌和代谢药品顾问委员会开会

(July9,)

邀请一名心血管-肾脏顾问委员会肾病教授参会.顾问委员会一致(9to0)同意同意瑞舒伐他汀(可定)

(August12,)委员会一致认为AZ已经提供足够证据表明瑞舒伐他汀每降低一个LDL单位肌毒性与其它他汀类似临床药师参与他汀类药物选择第14页辛伐他汀相互作用后果美国警告辛伐他汀与胺碘酮适用增加横纹肌溶解风险**:年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了关于辛伐他汀（包含含辛伐他汀复方药）与胺碘酮适用安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮适用时有造成罕见横纹肌溶解风险，并可引发肾衰竭或死亡。这种风险发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超出20mg时这种风险将增加。辛伐他汀处方信息曾于年更新，警告当与胺碘酮并用辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀处方信息中增加了这项警告，FDA仍连续收到患者适用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀日剂量超出20mg时）出现横纹肌溶解症汇报。

不论是否与胺碘酮适用，全部他汀类药品都有发生横纹肌溶解症风险。但与其它他汀类药品相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症风险更大。

*ForImmediateRelease:

March19,

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ElaineGanszBobo,301-796-7567;elaine.bobo@

ConsumerInquiries:

888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury临床药师参与他汀类药物选择第15页他汀类剂量/疗效/毒性相互关系要恢复平衡，剂量是关键要恢复平衡，药品特征了解是关键，包含脂溶性与水溶性、体内消除路径与方式治疗反应临床疗效治疗窗毒性DavidsonMHAmJCardiol;90:50K-60K200.02%0.07%400.3%806%80+Am辛伐他汀剂量(mg)肌病临床药师参与他汀类药物选择第16页现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍

他汀类药品生物利用度比较品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®首过效应显著强、肝抽提率0.66广泛食物效应增加生物利用度30%葡萄汁干扰代谢，增加AUC及CmaxCmax下降50-70%，吸收延迟但无临床意义降低生物利用度，但对药效无影响食物对吸收无显著影响，进食减慢速度吸收20％，对AUC无影响达峰时间2小时1-2小时0.5-1小时1-1.5小时3-5小时曲线下面积207-697ng*h/ml(20-40mg,bid)20-80mg×7天，血浓9.7-46.2ng/ml，82-329ng*h/ml,血浓AUC与剂量成线性关系F值5%14%20-30%（但肝功效不全AUC增加2.5倍）17%5%20%，估测吸收50％临床药师参与他汀类药物选择第17页他汀类药品体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®Vd0.42L/Kg，稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢路径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二判别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性临床药师参与他汀类药物选择第18页他汀类药品体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀®排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要路径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体去除率0.97L/hr/Kg临床药师参与他汀类药物选择第19页临床应用他汀类药品剂量降脂疗效相互关系药品剂量

mg/dLDL降幅%阿托伐他汀10†39洛伐他汀40†31普伐他汀（美百乐镇）40(80)34(40)辛伐他汀20†35-41氟伐他汀8025-35瑞苏伐他汀5‡39-45*所预计LDL-C降低幅度是基于美国FDA同意各产品产品说明书†这些药品可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6%‡对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克疗效是在FDA汇报10毫克疗效基础上减去6%预计GrundySM,etal.Circulation.;110:227-239临床药师参与他汀类药物选择第20页正确选择他汀类药品标准脂溶性、水溶性及组织选择性体内代谢方式与消除过程潜在药品相互作用引发概率与频度从他汀类药品三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年纪人群基础用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后临床药师参与他汀类药物选择第21页普伐他汀亲水性高相对亲脂性

*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4Buckettetal.,();McTaggartetal.,()肝外扩散分布少肝内CYP代谢少HOHOHOOHOOH普伐他汀药效基团亲水羟基临床药师参与他汀类药物选择第22页亲水性增强带来体内转运方式改变跨膜：单纯扩散（脂溶扩散）载体转运分布：选择性低选择分布到富含载体肝

组织消除：微粒体CYP3A4酶代谢原型外排临床药师参与他汀类药物选择第23页美百乐镇ML-236B静注C14标识美百乐镇®及ML-236B后大鼠全身放射显影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988美百乐镇®在肝脏高度选择性分布脂溶性水溶性临床药师参与他汀类药物选择第24页脂溶性水溶性其它细胞肝细胞脂溶性他汀类美百乐镇转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂质层美百乐镇®选择性进入肝细胞临床药师参与他汀类药物选择第25页100806040200（%）島田葉子、古賀貞一郎：Prog.Med.11(9):2377,1991抑制率水晶体大脑心脏隔膜前列腺睾丸脾脏肾脏肾上腺肝脏※：exvivo试验結果美百乐镇10mg/kg*※********

：p＜0.05：p＜0.01***辛伐他汀5mg/kg美百乐镇®、辛伐他汀对小鼠不一样组织胆固醇合成抑制作用美百乐镇®选择性抑制肝细胞胆固醇合成临床药师参与他汀类药物选择第26页关注药品相互作用

—FDA药品相互作用研究指导标准药品之间相互作用已越来越受到重视,成为评价药品安全性主要方面年，FDA指出新药与其它药品相互作用应作为安全性和有效性评定一个别亲脂性他汀药品主要经过CYP450代谢临床药师参与他汀类药物选择第27页CYP4503A4阿托伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑红霉素地尔硫伊曲康唑其它他汀类药品血浆水平横纹肌溶解可能亲脂性他汀类与药品间相互作用临床药师参与他汀类药物选择第28页经过P450代谢药品相互作用结果:

他汀类药品血浆浓度升高包括同时有CYP4503A4分解他汀类和其它药品之间相互作用可能造成他汀类药品血浆浓度升高可能增加他汀类药品相关不良反应发生危险肌痛肌炎肌病横纹肌溶解临床药师参与他汀类药物选择第29页美国食品药品管理局警告舒降之

增加肌肉损伤风险

美国警告辛伐他汀与胺碘酮适用增加横纹肌溶解风险**:年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了关于辛伐他汀（包含含辛伐他汀复方药）与胺碘酮适用安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮适用时有造成罕见横纹肌溶解风险，并可引发肾衰竭或死亡。这种风险发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超出20mg时这种风险将增加。辛伐他汀处方信息曾于年更新，警告当与胺碘酮并用辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀处方信息中增加了这项警告，FDA仍连续收到患者适用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀日剂量超出20mg时）出现横纹肌溶解症汇报。

不论是否与胺碘酮适用，全部他汀类药品都有发生横纹肌溶解症风险。但与其它他汀类药品相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症风险更大。

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888-INFO-FDA**FDADrugSafetyCommunication:Ongoingsafetyreviewofhigh-doseZocor(simvastatin)andincreasedriskofmuscleinjury临床药师参与他汀类药物选择第30页FDA警告与CYP3A4抑制剂适用,增加阿托伐他汀骨骼肌不良反应临床药师参与他汀类药物选择第31页美百乐镇CYP450血浆浓度无预期升高所以,美百乐镇极少药品间相互作用美百乐镇:不主要经过CYP450酶代谢美百乐镇不经过P450代谢

-极少药品间相互作用临床药师参与他汀类药物选择第32页NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(suppl2):S1-S180.GFR<30患者,>20mg/d剂量应慎重使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应慎重使用;在这些患者，超出40mg剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超出10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整依据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量

调整提议临床药师参与他汀类药物选择第33页美百乐镇药代动力学特点小结分布主要为肝细胞摄取，极少在脑脊液中被发觉代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢他汀去除肾和肝两种路径代偿，平衡地去除对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低防止药品间潜在相互作用;安全性主要确保不会造成药品及其代谢产物在体内蓄积临床药师参与他汀类药物选择第34页dataonfile美百乐镇®20年循证研究

全方面覆盖各危险人群，显著降低CVD事件临床药师参与他汀类药物选择第35页CARE4159M&FAge:21–75100%MIThePPPProjectInvestigators.AmJCardiol1995;76:899-905PravastatinPoolingProject(PPP)超出110,000病人年随访数据WOSCOPS6595MalesAge:45–645%Angina0%MILIPID9014M&FAge:31–7564%MI36%UnstableAnginaPectorisPPP项目在1992年开启，分析计划在3大临床研究实施前完成临床药师参与他汀类药物选择第36页010203024%(P<0.001)12%(P=0.1)17%(P=0.25)RRR(%)CHD死亡其它血管事件死亡Non-CVD死亡PPP:死亡率SimesJ.EurHeartJ;23:207-21520%(P<0.0001)总死