线粒体脑肌病MELAS综合症

线粒体脑肌病MELAS综合症线粒体脑肌病MELAS综合症第1页一定义线粒体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变造成线粒体结构和功效异常,引发细胞呼吸链及能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌一类疾病线粒体脑肌病MELAS综合症第2页60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引发肌病和非甲状腺功效亢进性高代谢状态随即,En-gel在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病诊疗80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)点突变Holt在线粒体脑肌病中证实有mtDNA减失从而使人们对线粒体病有了崭新认识。发展历程线粒体脑肌病MELAS综合症第3页二线粒体线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而产生能量细胞器,它经过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而组成人体能量主要起源线粒体脑肌病MELAS综合症第4页线粒体形态普通呈粒状或杆状，也可呈环形，哑铃形、线状、分杈状或其它形状。主要化学成份是蛋白质和脂类，其中蛋白质占线粒体干重65-70%，脂类占25-30%。线粒体脑肌病MELAS综合症第5页线粒体由内外两层膜封闭，包含外膜、内膜、膜间隙和基质四个功效区隔。线粒体脑肌病MELAS综合症第6页线粒体功效产生能量线粒体是细胞动力工厂，三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行生成自由基调整细胞凋亡线粒体脑肌病MELAS综合症第7页线粒体DNA-mtDNA线粒体病临床特征是由mtDNA遗传特征决定每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平都有5个mtDNA分子mtDNA是独立于细胞核染色体之外又一个基因组线粒体脑肌病MELAS综合症第8页ｍｔＤＮＡ与ｎＤＮＡ主要不一样之处包含以下四个方面

①非孟德尔母系遗传：ｍｔＤＮＡ为母系遗传，发生在生殖细胞系中突变能经过女儿传递给子代，引发母系家族性疾病，而在发育过程中体细胞发生突变则会引发散发性疾病和与年纪相关氧化磷酸化（ＯＸＰＨＯＳ）活性降低线粒体脑肌病MELAS综合症第9页②异质性与阈值效应：线粒体几乎存在于人体全部细胞中，且每个细胞中含有成百上千个线粒体，有害突变基因经常仅影响部分ｍｔＤＮＡ，这就使细胞、组织中同时存在野生型ＤＮＡ和突变型ＤＮＡ，这种野生型ＤＮＡ和突变型ＤＮＡ同时存在现象称为异质性。当ｍｔＤＮＡ突变数目到达某一数量时，可引发某组织或器官功效异常而出现临床症状，这就是阈值效应。阈值高低与该组织器官对线粒体产生ＡＴＰ依赖程度而定。对有氧代谢依赖程度高组织其ｍｔＤＮＡ突变病理阈值低于依赖于无氧糖代谢组织线粒体脑肌病MELAS综合症第10页③半自主复制与协同作用：ｍｔＤＮＡ虽有自我复制、转录和编码功效，但该过程还需要数十种ｎＤＮＡ编码酶参加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶与蛋白质合成酶等，所以ｍｔＤＮＡ基因表示同时也受ｎＤＮＡ制约，二者含有协同作用。④线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重合，所以，任何突变都会累及到基因组中主要功效区域。同时，ｍｔＤＮＡ缺乏有效ＤＮＡ修复系统及组蛋白保护，加之ｍｔＤＮＡ位于线粒体内膜，很轻易受自由基侵害而发生突变，所以其突变频率约为ｎＤＮＡ１０～２０倍，另外ｍｔＤＮＡ对突变固定也比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且体细胞ｍｔＤＮＡ新生突变会伴随年纪上升而逐步积累。线粒体脑肌病MELAS综合症第11页nDNA改变引发线粒体功效障碍呈孟德尔遗传编码线粒体蛋白基因缺点

线粒体蛋白质转运缺点

基因组间交流缺损

大多由nDNA突变造成线粒体病（包含Leigh综合征、MNGIE、MDS）都是常染色体隐性，意味着这类线粒体病发生需要父母双方提供基因拷贝都含有相同点突变。

线粒体脑肌病MELAS综合症第12页上述mtDNA遗传和突变特征决定了线粒体病临床表现含有以下特点:①多呈母性遗传特征,但核基因突变造成线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传;②儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞;③脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高器官轻易同时受累;④可合并神经肌肉以外其它系统症状和体征;⑤进行性病程,但一些症状可有不一样程度缓解甚至完全消失,与此同时又有其它新症状出现;同一症状和体征也可有屡次缓解、复发;⑥线粒体病也能够表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。线粒体脑肌病MELAS综合症第13页

线粒体疾病主要分为两大类：遗传性和取得性疾病，前者病因包含核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间通讯障碍，后者主要由毒素、药品和衰老引发。当前主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型相互关系上。三线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELAS综合症第14页

许多人类疾病发生与线粒体功效缺点相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老等，有些人统称为线粒体疾病。

线粒体脑肌病MELAS综合症第15页线粒体结构、功效异常能够造成多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见线粒体脑肌病MELAS综合症第16页1.神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前中风症状、视觉系统损害、平衡功效障碍以及周神经病变等。2.眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。3.心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。

多系统损害线粒体脑肌病MELAS综合症第17页4.肝：肝功效衰竭（仅在mtDNA缺失综合征患儿中常见）。5.肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。6.骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋7.消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。8.胰腺：糖尿病。9.耳：神经性耳聋（mtDNA突变有可能造成内耳毛细胞、血管纹听神经元线粒体功效障碍而影响听觉功效）

多系统损害线粒体脑肌病MELAS综合症第18页·Kearns-Sayre综合征（KSS）·Leigh综合征·

线粒体DNA缺失综合征（mitochondrialDNAdepletionsyndrome，MDS）·

线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS）·

肌阵挛性癫痫发作伴破碎红纤维（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）

临床分型线粒体脑肌病MELAS综合症第19页·

线粒体神经消化道脑肌病（mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy，MNGIE）·

神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy,ataxiaandretinitispigmentosa，NARP）·Pearson综合征·

进行性眼外肌麻痹（progressiveexternalophthalmoplegia，PEO）

临床分型线粒体脑肌病MELAS综合症第20页三种最常见类型线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）Kearns-Sayre综合症（KSS）肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)线粒体脑肌病MELAS综合症第21页线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）－线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELAS综合症第22页MELAS临床特点：母系遗传10～40岁发病，10岁前发育正常。首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下——痴呆及乳酸血症线粒体脑肌病MELAS综合症第23页MELAS影像学CT可见30%～70%苍白球钙化MRI皮层有层状异常信号特征所见。线粒体脑肌病MELAS综合症第24页线粒体脑肌病MELAS综合症第25页线粒体脑肌病MELAS综合症第26页线粒体脑肌病MELAS综合症第27页线粒体脑肌病MELAS综合症第28页病灶影像特点病灶影像特点与脑梗死类似,也可呈多发性、对称性、迁移性脑梗死样病变。病灶局部血脑屏障完整血管异常可能与脑动脉血管平滑肌和内皮细胞中线粒体功效异常相关,血管狭窄亦可造成脑缺血。线粒体脑肌病MELAS综合症第29页病变代谢情况发作期ＰＥＴ显示病灶区葡萄糖代谢显著升高,说明患侧脑血流量和代谢增加。脑灌注扫描检验,显示患者在卒中样发作期间,局部脑血流量增加随访观察无脑灌注缺血区,线粒体脑肌病MELAS综合症第30页病变代谢情况ＭＲ波谱观察病变ＭＲＴ2和ＤＷＩ高信号区Ｎ乙酰天门冬氨酸/肌酸(ＮＡＡ/Ｃｒ)比值降低乳酸/肌酸(Ｌａｃ/Ｃｒ)比值升高临床症状被控制后,其Ｌａｃ/Ｃｒ比值仍连续增加,脑实质乳酸呈弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍造成呼吸链缺点,病灶区低代谢和继发性低灌注,使乳酸水平连续增加受累细胞产生乳酸产物和(或)许多异常线粒体经无氧糖酵解,造成乳酸去除率迟缓。线粒体脑肌病MELAS综合症第31页线粒体脑肌病MELAS综合症第32页MELAS基因已发觉4种点突变与大多数MELAS病例相关，其中3种分别在第3243、3250和3271位核苷酸，影响编码mtRNA基因另一个突变包括呼吸链复合体Ⅰ第4亚单位编码区域，亦有包括复合体Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ多个呼吸链酶联合缺点线粒体脑肌病MELAS综合症第33页MELASCNS病理学以出现灶状坏死性病变为特征多表现为脑组织内多发性软化灶,脑软化灶能够单个、孤立存在,也能够相互融合。软化灶大小不等,并能够形成囊腔病变主要累及双侧大脑半球皮层,以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主,并多位于脑回顶部,而脑沟深部极少见到软化灶大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干病变轻微或缺如线粒体脑肌病MELAS综合症第34页MELASCNS病理学病变区域内神经细胞进行性退变,并逐步降低、脱失病变周围有星形胶质细胞增生,而且能够见到小血管异常增多,增生血管管腔大小不等,厚薄不均造成这种血管改变原因,现有原发性线粒体血管病原因,也能够有继发性皮层病理改变原因,但并非是动脉梗塞所致。MELAS临床表现中卒中样发作,可能就是因为这些远端异常血管网局部渗出出血或循环障碍所造成。与动脉源性所致梗塞不一样,MELAS病变范围并不按动脉供血区分布,影像学表现为皮层及皮层下多发病灶线粒体脑肌病MELAS综合症第35页MELASCNS病理学铁质沉积,以基底节,尤其是苍白球易发生此改变,其次为丘脑、齿状核和间脑。所以,MELASCT及MRI除了“梗塞样”病灶外,常见有基底节钙化。MELAS能够出现脑组织海绵状改变,并多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑海绵状脑改变。但MELAS中,大脑白质和脊髓极少发生脱髓鞘性病变。线粒体脑肌病MELAS综合症第36页Kearns-Sayre综合症（KSS）线粒体脑肌病MELAS综合症第37页KSS临床特点多在20岁前发病视网膜色素变性心脏传导阻滞眼外肌麻痹其它发病症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下,少数有内分泌功效低下、甲状旁腺功效低。肌活检少数病人可见RRF和异常线粒体,CT和MRI有可见基底节钙化和白质病变。线粒体脑肌病MELAS综合症第38页完全型KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征不全型KSS：眼外肌瘫痪或伴有其它一项。

线粒体脑肌病MELAS综合症第39页KSS影像CT:苍白球钙化MRI:皮层和白质异常信号。线粒体脑肌病MELAS综合症第40页KSS基因基因检测特点为mtDNA缺失或大量重排。线粒体脑肌病MELAS综合症第41页KSSCNS组织病理学改变（1）海绵状脑病神经元退行性变星形细胞增生线粒体脑肌病MELAS综合症第42页KSSCNS组织病理学改变（2）海绵状脑病按发生频率多少排序依次为:脑干被盖、小脑和大脑白质、颈段脊髓、基底节和间脑。发生于白质海绵状改变,通常为弥漫性病变,线粒体脑肌病MELAS综合症第43页KSSCNS组织病理学改变（3）神经元退行性变：其发生频率仅次于海绵状脑病病变部位以脑干和小脑为主,部分病例有丘脑和基底节神经元退行性变。脑干最易发生神经元退行性变部位是黑质、红核、前庭神经核及动眼神经核小脑病变常表现为蒲肯野氏细胞脱失,极少发生齿状核细胞数目降低或分子层萎缩。线粒体脑肌病MELAS综合症第44页KSSCNS组织病理学改变（4）星形细胞增生：常在上述病变区域内有星形胶质细胞增生,而较少出现脱髓鞘性病变。即使出现脱髓鞘改变,也常与海绵状脑病严重程度相关,并多分布在大脑和小脑白质,以及脊髓后索。铁质从容：有报道了苍白球及黑质中铁质从容,丘脑也能够发生这种改变,通常表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状钙铁物质沉积。极少发生灶状坏死改变。线粒体脑肌病MELAS综合症第45页

肌阵挛癫痫伴破碎红纤维综合症(MER-RF)

线粒体脑肌病MELAS综合症第46页MER-RF临床特点肌阵挛癫痫发作小脑共济失调乳酸血症RRF少数有智能低下、痴呆,有神经聋、矮小、弓形足等畸形。脑电图显示为棘慢波综合,肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。线粒体脑肌病MELAS综合症第47页MER-RF影像学CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。线粒体脑肌病MELAS综合症第48页MER-RF基因基因检测可见8344或8356核苷酸点突变。80％～90%MERRF患者mtDNAtRNA基因第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因8356位存在T→C突变。主要影响线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ，该突变使蛋白质合成受阻。线粒体脑肌病MELAS综合症第49页MERRFCNS组织病理学改变（1）神经元进行性退变星形胶质细胞增生有髓神经纤维束变性。线粒体脑肌病MELAS综合症第50页MERRFCNS组织病理学改变（2）神经元进行性退变：小脑:齿状核神经元退行性变,神经元降低、脱失,蒲肯野氏细胞只有少许轻度脱失,颗粒细胞层极少发生神经元脱失脑干:橄榄核下方是发生神经元退行性变最重部位,其次为红核及黑质,薄核和楔核神经元脱失也比较常见,而前庭核和蓝斑却极少发生。脊髓：Clarke核神经细胞降低,而前角、后角病变很轻微。线粒体脑肌病MELAS综合症第51页MERRFCNS组织病理学改变（3）在神经元退行性变区域内,常有胶质细胞增生。脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质海绵状改变。MERRF普通不发生铁质从容。线粒体脑肌病MELAS综合症第52页辅助检验方法

1.血液生化检验

血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80％以上病人表现异常,如血乳酸、丙酮酸含量升高,运动后10分钟仍不降至正常,对诊疗价值较大。线粒体呼吸链复合体活性及测定载体肉毒碱水平,是诊疗一个可靠方法。

线粒体脑肌病MELAS综合症第53页辅助检验方法

2.神经电生理检验

为肌原性损害,有些线粒体脑肌病病人,无力症状虽不显著,但也可示有肌原性改变,部分病人还可见有周围神经或神经肌肉接头处受累征象。3.线粒体DNA分析

利用分子生物学方法检测线粒体DNA,可发觉有缺失及点突变等,为诊疗该病最可靠依据。线粒体脑肌病MELAS综合症第54页4.肌肉活检冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积,如碎红纤维超出4％则有主要诊疗价值。电镜下观察,除有大量形态异常线粒体外,并在这些线粒体内有结晶状、板层状及同心圆样包涵体,同时尚发觉大量脂滴或糖原颗粒堆积。

5、CT或MRI检验：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。

辅助检验方法

线粒体脑肌病MELAS综合症第55页诊疗依据四肢近端极度不能耐受疲劳、身体矮小和神经性耳聋等，伴有各亚型临床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活检发觉RRF，mtDNA缺失或点突变等。

线粒体脑肌病MELAS综合症第56页线粒体病全部并发症——肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺点、糖尿病以及发育迟缓——都不是线粒体病所特有。当然，假如某患者显著地表现出其中三至多项病症，尤其是当症状显现在不止一个器官系统中时，那么应怀疑是线粒体病患者。

线粒体脑肌病MELAS综合症第57页判别诊疗

需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等判别

线粒体脑肌病MELAS综合症第58页鉴别诊断病毒性脑炎：

病毒感染造成颅内炎症能够以皮层损害为主，多以额叶、颞叶为主。线粒体脑肌病MELAS综合症第59页重症肌无力：肌无力和不能耐受疲劳需与线粒体肌病判别，本病肌电图出现低频电刺激递减现象，乙酰胆碱受体抗体阳性。

线粒体脑肌病MELAS综合症第60页肌营养不良：多见于儿童，男性为主，进行性加重肌无力和萎缩，肌酶升高，但血或脑脊液乳酸水平不高，肌肉病理提醒肌纤维坏死、变性和间质增生，大小不等，无RRF，NADH、SDH及COX染色正常。线粒体脑肌病MELAS综合症第61页线粒体脑肌病治疗一普通治疗