药物起源专题讲座

内容提要

古代药品发展人类起源早期药品中国传统中医药与炼丹术其它国家早期药品研究

近代药品产生与发展第一阶段：天然药品时期第二阶段：化学合成药时期新药研发现实状况、方法和趋势药物起源专题讲座第1页一.古代药品发展人类起源早期药品中国传统中医药与炼丹术其它国家早期药品研究药物起源专题讲座第2页1.

人类起源早期药品药食同源人类早期生存环境十分恶劣，在猎取动物或采摘植物获取食物过程中，不可防止地会误食一些毒物，造成吐泻、昏迷、甚至死亡等中毒现象发生，但有时却能使原来疾病好转甚至痊愈。经过重复实践与经验总结，人们发觉不一样动植物对人体能够产生不一样影响，于是开始了早期药用动植物资源开发。药物起源专题讲座第3页古代中国和欧洲“药”在我国数千年前钟鼎文中就有药（藥）字出现，其义为“治病草，从草，乐声”，反应了药为治病之物，而且以草居多。古代欧洲称为“drug”，原意就是干燥草木。药物起源专题讲座第4页2.

中国传统中医药学中国传统中医药学--中华民族优异文化瑰宝，世界文明宝贵遗产。 我国民族药，如藏药、蒙药、维药、彝药、傣药、苗药等，都有着千年以上历史。民族药资源丰富，品种繁多，使用方法和用途各有特点，其产生和发展，丰富了祖国药学宝库。药物起源专题讲座第5页传统中医药学著作《诗经》周朝至春秋时期我国第一部诗歌总集收载了各种药品，是早期记载药品文件《山海经》战国至西汉时期载有100余种药品《神农本草经》东汉我国现存最早药品专著共收载药品365种“神农尝百草，一日而遇七十毒”药物起源专题讲座第6页《神农本草经》药品按效用分为上、中、下“三品”：上品120种，滋补营养为主，既能祛病又可长服强身延年；中品120种，普通无毒或有小毒，多数具补养和祛疾双重功效，不须久服；下品125种，以祛除病邪为主，多数有毒，易克伐人体正气，使用时普通终病即止，不可过量使用。依循《内经》提出君、臣、佐、使组方标准提出“七情和合”用药标准--药品之间相互关系

药物起源专题讲座第7页《本草纲目》明朝李时珍著用时30年

载药1892种，详细包含药名、产地、形态、栽培、采集方法、炮制法、性味与功用11096首古代医学家和民间流传方剂，1109幅插图，内容极为丰富将药品分为矿物药、动物药和植物药。中国16世纪以前药品学知识与经验系统总结，我国古代药品发展成熟代表作。本书在18世纪起曾被部分节译成法、英、德和日文等明朝李时珍《本草纲目》药物起源专题讲座第8页古代中国炼丹术3000年前周代：已经有石胆（硫酸铜）、丹砂（硫化汞）、雄黄（硫化砷）、矾石（硫酸钾铝）、磁石（氧化锆）制取方法和治病记载。秦汉时期：为追求长生不老，炼丹术风靡一时。唐代：炼丹术进入鼎盛时期，并传至西方。宋末至元代：炼丹术转向从植物寻找长生不老药。中国古代炼丹术所包括化学药品有60余种，炼丹工具各种多样，炼丹方法大致有：加热法、升华法、蒸馏法、沐浴法、溶液法等。药物起源专题讲座第9页著名炼丹家及其著作秦汉魏伯阳(浙江上虞

)《周易参同契》（世界上最古炼丹术理论性著作）晋代医学家、道教理论家葛洪中国古代制药化学奠基人《抱朴子·内篇》葛洪炼丹图药物起源专题讲座第10页3.其它国家早期药品研究公元前3500年-公元前3000年:尼罗河随域古埃及底格里斯河与幼发拉底两河流域古巴比伦巨西和印度河流域古印度黄河流域古代中国生产力水平较高，是人类文化摇篮，也创造了璀灿医药文明。药物起源专题讲座第11页古代西亚苏美尔人在公元前3000年用苏美尔文字书写泥板书中有大量医药记载。古埃及在公元前1552年埃伯斯纸草文（EbersPapyrus)中记载了700余种药品。药物起源专题讲座第12页古希腊在公元前11世纪就有医药记载，希波克拉底（西方医学奠基人）更是对古代医药学作出了巨大贡献。“暴食伤身”、“无故困倦是疾病前兆”、“人生短促，技艺长存”

希波克拉底与拉丁文版《希波克拉底文件》扉页

古印度在公元前年至1000年宗教文件《吠陀》记载着大量医药知识和各类药品。药物起源专题讲座第13页古罗马医学家Galen（130～200）创造了浸出法制备植物制剂，创造性研究工作为医药学发展奠定了基础。中世纪，阿拉伯人Avicenna（980～1037）编纂了《医典》（CanonofMedicine），总结了当初亚洲、非洲和欧洲大部分药品知识，成为药学经典著作。药物起源专题讲座第14页10世纪前后，第一个正规药房出现在阿拉伯，其后,伊斯兰地域医院普遍设有药房，使用药品已达数百种。古代波斯药房中制药16世纪蒸馏装置药物起源专题讲座第15页欧洲炼金术与化学制药12世纪，欧洲炼金术发展，尽管有其荒谬一面，但丰富了一些化学知识和试验方法，为化学制药奠定了基础。玻意耳（1627―1691）炼金术试验室药物起源专题讲座第16页二、近当代药品发展第一阶段：天然药品时期第二阶段：化学合成药和生物制药时期药物起源专题讲座第17页1.历史背景从18世纪起，社会生产力快速提升，推进了科学发展，世界文明中心逐步移向欧洲。18世纪至19世纪近代化学蓬勃发展，为药品研发奠定了坚实基础。药物起源专题讲座第18页2.天然药品时期科学家们应用化学知识分离、提取、纯化天然植物中有效成份。1803年从鸦片中分离出吗啡；1823年从金鸡纳树皮中分离到奎宁；1833年从颠茄和洋金花中提取出阿托品。当初选取植物多为作用强烈植物药。这些被分离出有效成份被用于动物试验和临床，开始了天然药品研究新阶段。药物起源专题讲座第19页从罂粟（PapaversomniferumL.）中提取制备阿片酊药物起源专题讲座第20页从天然产物中提取得到部分代表性活性成份

药物起源专题讲座第21页3.

化学合成药和生物制药时期

19世纪末，伴随化学工业和染料工业兴起，1891年--亚甲蓝（染料）治疗疟疾1907年—锥虫红（染料）杀锥虫作用1878年Langley提出受体（receptor）概念药物起源专题讲座第22页15世纪，欧洲梅毒感染率达10%。1904年，埃尔利希（P.Ehrlich）合成了治疗梅毒砷制剂“606”（砷矾纳明），产生了化学治疗药概念。试验了605个化合物均失败，第606个成功。医生、病人包围了生产基地。1940年电影-“埃尔利希医生魔弹”埃尔利希科学发觉哲学观-四个G：Geld(金钱)、Geschick(智慧)、Geduld(耐心)、Gluck(运气)药物起源专题讲座第23页1928年，Szent-Gyorgyi分离得到维生素C结晶，并于1937年获诺贝尔化学奖。1933年Hirst确定其化学结构，同年Reichstein和Haworth分别成功合成得到维生素C。维生素C药物起源专题讲座第24页弗莱明发觉青霉素1928年弗莱明（A.Fleming）发觉青霉菌代谢物能够抵抗葡萄球菌，1940年开始生产青霉素，这一结果表明药品生物合成技术出现。1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩共同获诺贝尔医学奖。弗莱明（A.Fleming,1881-1955）青霉素药物起源专题讲座第25页从“百浪多息”到磺胺类抗菌药1932年德国化学家杜马克（Domagk）合成了一系列偶氮染料，并发觉它们对细菌有抑制作用，其中以百浪多息（Prontosil）抑菌活性最强。百浪多息救了杜马克女儿命。深入研究发觉百浪多息在体内可分解代谢为对氨基苯磺酰胺（即磺胺），继而人们又相继合成了磺胺类似物，开发出上百种磺胺类抗菌药。百浪多息（Prontosil）对氨基苯磺酰胺药物起源专题讲座第26页1931年德国生物学家Adolf从2.5吨男性尿液中分离得到50mg男性激素睾酮。睾酮药物起源专题讲座第27页1910～1928年28种局麻药；1935年以后间上百种磺胺药；1930年代维生素B1维生素A、甾体母核40年代～50年代香木鳖碱、青霉素和利血平1965年美国著名化学家伍德沃德（R.B.Woodward）率领研究人员用时间，合成异常复杂含有螯合结构维生素B1260年代胰岛素实现了人工全合成以后又从不一样路径发觉了大量不一样种类药品。药物起源专题讲座第28页4.药品--双刃剑20世纪中叶结核病1948年死亡率为1000/10万--“十痨九死”1989年死亡率7.58/10万（我国）药品链霉素、利福平、异烟肼等

烈性传染病伤寒、霍乱、炭疽病、血吸虫病、鼠疫、梅毒药品:青霉素、氨基糖苷类、头孢菌素、喹诺酮类等一系列抗生素、抗菌药药物起源专题讲座第29页20世纪60年代天花在全世界每年感染一千万人，并造成200多万人丧生60-80年代牛痘疫苗普遍接种使用1980年5月8日世界卫生大会宣告：

人类已彻底毁灭了天花病毒药物起源专题讲座第30页药学进步促进了社会繁荣与兴盛，提升了人口素质，延长了人类寿命。20世纪下半叶，世界各国人口平均寿命增加了20～30岁。我国1949年平均寿命35岁1985年68.92岁2005年>70岁药物起源专题讲座第31页沙利度胺事件（反应停,1953年合成,57年德国上市,全球４６个国家使用,62年禁用）：镇静药，缓解妊娠妇女孕吐反应，最少１０万个胎儿死在母亲腹中。在出生１万余名“沙利度胺婴儿”中，大约二分之一夭折。绝大多数幸存者四肢残缺或大脑受损---畸胎。90年代以来，又作为抗肿瘤药品。摇头丸(1912年)--从精神疗法辅助药品到毒品。

--主观同情心增强，感情移入．快感．自信力增强，视觉洞察力改变。

药物起源专题讲座第32页从吗啡到海洛因(Heroin):1874年合成

-从“英勇(heroism)”到“废旧品商人”（毒品成瘾者）药物起源专题讲座第33页药源性疾病，尤其是抗生素滥用年我国医院抗菌药使用率达74%(国际最高标准30%),人均年消费量138克左右(美国仅13克)。中国抗生素滥用每年致8万人丧生,年损失800亿元

----中国青年报(09.01.12)在不良反应致死病例中，抗生素滥用是主要罪魁之一。40%死于抗生素滥用。研制一个抗生素要10年，而细菌产生耐药性只需两年—又将回到抗生素诞生前黑暗岁月医学界流行一句话:在美国买枪轻易买抗生素难。在中国买抗生素轻易买枪难。

年《世界卫生汇报》将细菌耐药列为威胁人类安全严重公共卫生问题之一。

年卫生部开展“抗菌药品应用专题治理行动”药物起源专题讲座第34页养殖业滥用抗生素民众吃肉恐吃下“定时炸弹”

中国生产抗生素原料约21万吨/年，其中9.7万吨用于畜牧养殖业，占年总量46.1%。动物产品中残留抗生素，已成为耐药菌产生主要原因之一广州妇婴医院曾抢救过一名体重仅650克、25个孕周早产儿。头孢一代，二代，无效！头孢三代四代，依然无效！再上“顶级抗生素”：泰能、马斯平、复兴达……通通无效！细菌药敏检测显示，这个新生儿对7种抗生素都有耐药性！孕妇在吃大量抗生素残留肉蛋禽时，很可能将这些抗生素摄入。药物起源专题讲座第35页世卫组织推荐用药标准，“可口服不注射，可肌肉注射不静脉输液”。

年我国医疗输液104亿瓶，相当于13亿人口每人输了8瓶液，远远高于国际上2.5至3.3瓶水平。

《年国家药品不良反应监测汇报》显示，注射剂占全部不良反应59%在国外,门诊输液率普通在10%以下，我国输液率高达60%至70%。世界权威医学杂志《柳叶刀》年公布一项研究指出，中国大约有75%感冒患者经过抗生素治疗。在美国人眼里，打吊瓶堪比一次小手术。

药物起源专题讲座第36页滥用静脉输液存在四大隐患静脉输液本身存在风险。如发烧反应、急性肺水肿、静脉炎、空气栓塞等。静脉穿刺破坏血管。静脉输液穿刺“安全次数”为不超出100次;静脉输液带来微粒污染无可防止。静脉输液带来抗生素滥用。药物起源专题讲座第37页临床发觉“吊瓶”中加入药品越多，其毒副作用越大，而且微粒剧增任何质量好注射剂都达不到理想“零微粒”标准。北京某医院在对“吊瓶”检验中发觉，在1毫升20%甘露醇药液中，可查出粒径4-30微米微粒598个。

药液中超出4微米微粒会蓄积在心、肺、肝、肾、肌肉、皮肤等毛细血管中，长此下去，直接造成微血管血栓、出血及静脉压增高、肺动脉高压、肺纤维化并致癌药物起源专题讲座第38页是药三分毒，中药亦有毒副作用致普通性肝损害:长久或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈姑等可出现肝区不适、疼痛、肝功效异常。致中毒性肝损害:

超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂，可致中毒性肝炎。致肝病性黄疸:

长久服用大黄或静脉滴注四季青注射液，会干扰胆红素代谢路径，造成黄疸。诱发肝脏肿瘤:

如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可诱发肝癌。药物起源专题讲座第39页何首乌--能造成中毒性肝炎。中成药：乙肝宁颗粒、七宝美髯颗粒、儿康宁糖浆、三宝胶囊、天麻首乌片、心通口服液、再造生血片、血脂宁丸、血脂灵片、产复康颗粒、安神补脑液、安神胶囊、更年安片、龟鹿补肾丸、养血生发胶囊、首乌丸、脂脉康胶囊、益气养血口服液、人参再造丸、平肝舒络丸。药物起源专题讲座第40页板蓝根:长久服用损害肾脏，并造成内出血和对造血功效造成损伤。

中成药：板蓝根颗粒、二丁颗粒、儿童清肺丸、小儿肺热咳喘口服液、小儿热速清口服液、小儿清热止咳口服液、小儿感冒茶、小儿感冒颗粒、护肝片、利咽解毒颗粒、金嗓散结丸、复方鱼腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清开灵口服液、清热解毒口服液、感冒退热颗粒、清开灵注射液。

药物起源专题讲座第41页胖大海:肾毒性，可造成肾脏损害。中成药：金果含片、健民咽喉片、黄氏响声丸、清喉利咽颗粒。冬虫夏草--名贵滋补上品

:可引发变态反应、皮疹、皮肤瘙痒、月经紊乱或闭经、房室传导阻滞。长久服用可能对肾脏有毒。薏苡仁:能使胸腺萎缩。中成药：儿康宁糖浆、参苓白术散、骨刺消痛片、保济丸、前列舒丸。

药物起源专题讲座第42页三、新药研发现实状况与发展药物起源专题讲座第43页1.国内外医药产业发展情况药物起源专题讲座第44页产品格局化学药是主体，生物药和天然药品增加快速,成为医药产业新增加点药物起源专题讲座第45页年世界前10强制药企业畅销品种分布药物起源专题讲座第46页国产畅销药10强销售额分布药物起源专题讲座第47页创制新药概率药物起源专题讲座第48页美国近年上市新药数目NATUREDrugDiscovery，9（2）：89-92.药物起源专题讲座第49页药物起源专题讲座第50页问题：a.

盲目性大，活性不能被预测b.

寻找比现有药品更优异药品己日渐困难。c.

疾病种类不停增多，而对新出现疾病本质认识不足。d.

对新药安全性和有效性要求越来越高。

药物起源专题讲座第51页2.新药研究开发方向与趋势社会变革环境改变-疾病谱改变药品-作为人类预防、冶疗各种疾病主要伎俩之一，在维护人类健康方面一直发挥着主动作用伴随社会变革，生存环境改变，造成了疾病谱改变，如：在美国，心血管疾病排疾病死亡率首位，而在欧盟、日本、中国肿瘤已排疾病死亡率首位，与之相关新药研究开发重点也正在发生改变。药物起源专题讲座第52页

国外在研药品包括治疗领域治疗类别在研药品数所占百分比（％）抗肿瘤药品185017.0神经精神系统药品133012.2抗感染药品10809.9消化/代谢系统药品9368.6肌肉骨骼系统药品7006.4心血管系统药品5725.3呼吸系统药品3783.5泌尿生殖系统药品（包含性激素）3633.3免疫系统药品3503.2皮肤用药品3152.9血液和造血系统药品2792.6感官系统药品2412.2内分泌/激素类药品（不包含性激素）1201.1抗寄生虫药品380.3其它233421.5累计10886100.0按治疗类别:在研药品包括到抗肿瘤等15个领域。其中在研制剂有825个，所占百分比达12.6%。药物起源专题讲座第53页全球前十强制药企业药品研究重点

全球前十强制药企业在新药研究开发重点上虽有所不一样，但均与重大疾病防治和市场需求亲密相关，均关注心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、老年性痴呆、抑郁症及传染病，同时也涉足有巨大市场潜力性健康和肥胖等亚健康问题。药物起源专题讲座第54页一是化学药仍是国外新药研究开发主体，而生物药是研究开发重点。二是不停利用高新技术，针对发病率和死亡率高重大疾病谱以及市场需求，加强与疾病发生和药品作用相关新理论、新靶点以及关键技术研究。同时，充分发挥多学科交叉渗透整体优势，抢占新药研究制高点；三是研究与开发成本不停提升，研究与开发外包成为新方向。药物起源专题讲座第55页断加大研发投入，开发“重磅炸弹”式药品,保持在全球医药市场垄断地位。广泛搜集化合物和天然产品样品，以快速提升化合物库多样性和数量，为新药研究开发提供主要资源贮备。收购发展中国家正在研究开发新药，不停扩大本土外研发机构。以单品种为主打产品中小制药企业兴起也深入加剧全球制药行业竞争和重组。药物起源专题讲座第56页