ARNI治疗慢性心力衰竭的突破 PARADIGM-HF试验亚组分析总结(全文)

ARNI治疗慢性心力衰竭的突破PARADIGM-HF试验亚组分析总结（全文）前言自《新英格兰医学杂志》发表《前瞻性比较血管紧张素受体/脑菲肽酶抑制剂（ARNI）与ACEI以确定对心力衰竭整体死亡率和发病率的影响（PARADIGM-HF）试验》以来，已经历4年多了。本试验的目的是比较依那普利（ACEI）与ARNI对LVEFS35%和NYHAII-IV级的HFrEF患者的疗效。由于ARNI组的主要和次要终点风险比依那普利组显著降低，在中位随访27个月后，试验提前终止。（表1）。根据《2016年欧洲心脏病学会急、慢性心衰诊治指南》［2］,PARADIGM-HF试验有助于官方批准在接受了优化的药物治疗后，仍存在NYHAII-IV级症状的患者，同时使用ARNI和CRT或ICD。Glaggett等在其硏究中证实，依年龄而定，与接受ACEI的患者相比，接受ARNI的患者预期寿命可延长1-2岁［3］。这一观察结果为强烈推荐联合使用ARNI治疗奠定了基础。随着时间的推移，随后对PARADIGM-HF试验的亚组分析显示，ARNI的作用对心力衰竭患者越来越有利。本文的目的是根据最近的PARADIGM-HF亚组分析，总结目前ARNI对选定的HFrEF患者影响的知识。

表1.PARADIGM-HF试验的主要终点和次要终点，修订版[1]用7【旳1%）凤险比或差异（9-5?fiCl）丄P\jtlur主要复欝舞点”心血辔死亡或育欣心衰悪化柱院+心血营死亡・•3&4(13-J)^3-(165)-.onoi首次右裳罟化住豁iSB(15/m呦.001次要终点*全因死亡”711<I7,Q)83叙1临a曽營Wai$个月时KCCQ临原评分变化"-2.WtO.56-4l.-MiW-2.65J0.001新发心房験动tC.97叫1-2-1.513.「肾功能下降494(2.210JI■j?dv.t>1nlxi.kl?l.it.tIJ<-AR.KItjrfterXCKlbttt^—ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）；ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂（沙库巴曲/缬沙坦）；KCCQ:康萨斯城心肌病调查问卷。在随机分组时没有心房颤动。终末期肾病或eGFR比随机分组时的值下降>50%或30ml/min/1.73m2<egfr下降<二""1.73二""min二""ml二""style二"box-sizing:border-box;">随机对照试验证明，肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）在心力衰竭的病理生理学中起着重要的作用因此通过阻断RAAS可以改善HFrEF患者的发病率和死亡率［4,5］。在HFrEF患者中，RAAS发生上调，进而导致过量分泌利钠肽：B型利钠肽（BNP）、源于心房的A型利钠肽（ANP）、内皮源性C型利钠肽（CNP）和肾源性尿扩张素。因此，利钠肽通过促进钠利尿和血管舒张来调节对RAAS的反应［6，7］。看来改善HFrEF患者结局的最佳策略，是抑制利钠肽的分解和同时阻断RAAS活性［8,9］。脑菲肽酶是一种金属内肽酶，能将多种不同的底物如ANP、BNP、CNP、内皮素、P物质、缓激肽和血管紧张素I-II切割成非活性片段，从而降低所有这些肽的血清水平［9-11］。用沙库巴曲抑制脑菲肽酶可使血清利钠肽和血管紧张素II水平升高，后者激活RAAS，可抵消利钠肽的有益活性［12］。沙库巴曲（脑菲肽酶抑制剂）与缬沙坦（血管紧张素受体抑制剂）联合应用，在心力衰竭治疗中，看来是一种比任何其他药物更好的选择，因为它影响心力衰竭的病理生理：它可以防止利钠肽的降解，同时抑制RAAS（图1）［9,12］。血管紧张豊原血管紧张素112射血分栽隣陆的心力囊竭•，AHM血管紧张緊转换酶.±1管蕭张盍1世曼柠,I®血管紧张豊原血管紧张素112射血分栽隣陆的心力囊竭•，AHM血管紧张緊转换酶.±1管蕭张盍1世曼柠,I®RAA；激活⑻脅第.醛固91.肾素■血管紧张素■酮和利钠肽系统激活途径及ACEI、ARB（至壘张力增加〉ANP、BMP.CMP.O利钠駄激活dVf^W^WtnWiTq屎扩张素、緩激肚、悔上關體质累、P物质」Q利钠狀豎体A.^Winrnwwrinv-KYV灭活的片股•和ARNI的研究热点。（“+”示激活而“一”示抑制）；改编自:JhundPS,McMurrayJJV.心力衰竭的脑菲肽酶途径：一篇关于使用ARNI的综述和指导。Heart.2016Sep1;102（17）:1342-7⑼.ANP:A-型利钠肽；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素受体拮抗剂;ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂；BNP:B型利钠肽;CNP:C型利钠肽；RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统。Myhre等人的分析表明，在用ARNI治疗期间，治疗前8〜10个月，血清BNP浓度较治疗前增加2〜3倍而血清N-末端B型利钠肽前体:NT-proBNP）浓度相对稳定，增加幅度不如BNP明显；BNP浓度的增加，伴有NT-proBNP水平的增加，与不良结局相关［13］。Nasrien等对23例HFrEF受试者进行了硏究，以评估不同试验条件下ARNI对血清利钠肽（BNP除外）水平的影响。结果显示，ARNI治疗平均22天后，ANP浓度增加到2倍，而CNP浓度的变化不一致［14］。目前尚不清楚ARNI效应是否更多地依赖于ANP或BNP活性，因为比起ANP甚至CNP来，BNP是脑菲肽酶较差的一种底物［15-17］。<%>A€EIV-421J1%)凤险比或差异<S5^Cl）1预设的宵鹿复合终点*94(2.2)0.K6(0.10.1u>029EG限下降孑5口热咫心、4,2(L0>UTS(0WHJ9102iml/min/1.75T>SW(I6>i.l!(0^01.53)按末拥肾病.X(02>LL?ri⑹0.11事件宵脏篦总终点“諾敏下降〉加滋或终末■wiMvwwrf期肾脏“彌订4.厲伯(0j―■仇啣」」ii1ur.r«j>».*U"bIFl-ARMtlHItrA<Flbelief■.表2.PARADIGM-HF试验的肾脏终点，修订版［20］ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）；ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂（沙库巴曲/缬沙坦）；MRA:盐皮质激素受体拮抗剂。

ACEI(%)\m«aRSI(%)Inf.凤险比或差异(^5%CI)丿基蝶时未用印-窩钾血狂.27B7.J2SSds.O}7.21.0：(01_•K7-1.：C).1■Q.a\严重高押皿旌・g(s伍0)1.27Nl,S•—0,17基线时用了MRA<M=4671)荷钾血莊」44K(ts.7)10.6Q.』LIKOJ阵1.2S)Oil严莹高钾血症丄146(61)丄1]0JH5)1.1frn-t?<i)—&02■94、M山工p.wIijtoIIIJ1.1叽』i1*ACLIbvllviAKNIhdur—表3.分配到PARADIGM-HF试验的两组，在基线时用或未用MRAs的者中，高钾血症和严重高钾血症的患病率；修改和改编版［22］RNI对伴或不伴慢性肾病(RNI对伴或不伴慢性肾病(CKD)者的肾功能的影响Brenner等人的结果表明，RAAS抑制可减少尿白蛋白排泄，延缓进展到终末期肾病特别是在没有CKD或糖尿病(DM)的患者中［18］。RAAS抑制剂治疗在有肾功能损害或DM的患者中变得有限，因为血清肌酐升高或高钾血症的风险，大于没有上述共病的HFrEF患者［19］。ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利）；ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂（沙库巴曲/缬沙坦）；MRA:盐皮质激素受体拮抗剂;Inc.发病率：病例数/100例/年。Damman等对PARADIGM-HF试验进行了一项亚组分析，关注了与ACEI相比，ARNI对肾功能的影响。结果显示，在无论是否合并CKD的患者中，ARNI均优于ACEI[20]。在入选时，试验中的eGFR为70±20ml/min/1.73m2,8399例中2745例有CKD，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）中位数为1.0mg/mmol（1872例有UACR数据可用）。尽管与依那普利组相比,ARNI组UACR增幅较大（1.20mg/mmol;95%CI,1.04-1.36vs0.90mg/mmol;95%CI,0.77-1.03,p<0.001）,但eGFR的下降率，ARNI组显著低于依那普利组（-1.61ml/min/1.73m2/年;95%CI,-1.77--1.44vs-2.04ml/min/1.73m2/年;95%CI,-2.21--1.88,p<0.001）。在入选时伴或不伴CKD的患者中结果相似（表2）。尽管两组eGFR下降相似，并且在入选时伴或不伴CKD的患者间，预先设定的肾脏结局（eGFR下降>50%、或30ml/min/1.73m2<egfr下降<=""style二"box-sizing:border-box;">IHOIHO■RKO*7.17ll|X7,0KO*7.17ll|X7,0nAh>tt筛选鼻1年随访"2年隨访卫弓年隨访”图2.在随机分配到依那普利组或ARNI组、确诊为DM和在筛选时HbA1c浓度26.5%的非DM患者中在筛选时和3年随访期间的HbA1c浓度［21］。ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂；HbA1c:糖化血红蛋白A1c。Packer等人再次分析了在伴DM（3784例）和不伴DM（4615例）的患者肾功能恶化的背景下，进行的PARADIGM-HF试验。无论使用何种治疗药物，非DM患者的肾功能恶化率显著低于DM患者（分别为-1.0ml/min/1.73m2/年；95%CI-1.2--1.0）vs（-2.0ml/min/1.73m2/年;95%CI-2.1--1.9,p<0.0001）［21］。根据Packer等人的硏究，eGFR的下降率ARNI组低于依那普利组，但统计学上获得的数值与Damman等人获得的数值不同，因为确定的标准不同（-1.3ml/min/1.73m2/年vs-1.8ml/min/1.73m2/年,p<0.0001)。需要指出的是，在DM患者中应用ARNI的获益大于非DM患者(差异0.6ml/min/1.73m2/年;95%CI,0.4-0.8vs0.3ml/min/1.73m2/年;95%CI,0.2—0.5,p=0.038).。oI""灭活豹片段ARXInpp-4血糖扌空制更好,tkinincfGLP4图oI""灭活豹片段ARXInpp-4血糖扌空制更好,tkinincfGLP4图3•当使用ARNI时，除了其他外，实际上被阻断的脑菲肽酶不能降解而导致其浓度增加，更好地控制血糖的机制（“-”示抑制；“T”示增加）。ARNI:血管紧张素受体脑菲肽酶抑制剂；BNP:B型利钠肽；DPP*:二肽基肽酶・4;GLP.1:胰高血糖素样肽・1型受体。ARNI除了减轻eGFR的下降外，还可降低服用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和RAAS抑制剂的患者发生高钾血症的风险。这在Desai等人进行的亚组分析中得到了证实［22］。作者比较了4671名在基线时服用MRAs并被随机分为ARNI组和依那普利组的患者。尽管血钾水平〉5.5mmol/L的高钾血症总发生率在两个治疗组中相似，但血钾水平＞6.0mmol/L的严重高钾血症的发生率，在依那普利组高于ARNI组(3.1/100例/年vs2.2/100例/年；HR1.37;95%CI,1.06-1.76,p=0.02)(表3)。对791例基线时没用MRAs，而在PARADIGM-HF试验期间开始服用MRAs的患者进行分析表明，依那普利组的严重高钾血症比ARNI组更常见(3.3/100例/年vs2.3/100例/年;HR1.43;95%CI,1.13-1.81,p=0.003)。尽管两组间高钾血症的风险在统计学上并不显著，但没用MRA的患者与用了MRA的患者发生严重高钾血症的风险，在统计学上是显著的［23］。一般来说，在基线时接受MRAs治疗的患者更年轻，表现出更严重的心衰症状和更高的血钾水平，并且更频繁地使用利尿剂。因此，看来心衰患者在MRA治疗过程中，ARNI可以降低高钾血症的风险。PARADIGM-HF硏究有几个局限性，因此，有必要对结果进行特别仔细的分析。首先，患者在基线时没有按照MRA的使用情况进行随机分组。其次，在硏究期间，对于那些接受MRAs治疗的患者，没有进行给药剂量或使用MRAs依从性的监测［22,23］。最后，磨合期排除了在给药期间不能耐受ARNI或ACEI或出现高钾血症的患者。由于MRA治疗组和未用MRA组之间的残余差异，一些患者在试验初期被排除在外。随机分

到依那普利或ARNI两组患者中高钾血症的真正风险，可能被低估，而高钾血症风险和ARNI活性与上述风险的相关性，需要进一步调查［22,24］。ARNI对DMARNI对DM者血糖控制的影响DM是一种经常伴随慢性心力衰竭的共病，是心力衰竭进展的独立危险因素［25，26］。Kristensen等人的硏究结果显示，大约1/5没有确诊DM病史的HFrEF患者，患有未确诊的DM,1/3的患者实际上为DM前期。作者根据筛选时测得的糖化血红蛋白(HbAlc)浓度，将所有没有DM病史的病人分成三组：正常<6.0%,DM前期6.0-6.4%(2103例)和未诊断的DM>6.5%(1106例)；先前诊断为DM的患者，无论HbAlc浓度如何，均被视为DM(2907例)［27］。一项分析显示与无DM病史的患者相比，有DM病史的患者，心力衰竭住院或心血管疾病死亡的主要复合终点风险更高(HR1.38;95%CI,1.25-1.52,p<0.001);与日bA1c正常的患者相比，未确诊的DM和确诊的DM患者的风险也较高(分别为HR1.39;95%CI,1.17-1.64,p<0.001)和(HR1.64;1.43-1.87,p<0.001)和与HbA1c正常的患者相比QM前期患者的风险也增高(HR1.27;95%CI,1.10-1.47,p<0.001)。□呂个月^KCCQ活动变化评分差异■託个耳时KQ活动变化评分差图4.依那普利组与ARNI组在8个月和36个月随访时KCCQ体力和社会活动变化评分差异［37,38］・KCCQ:康萨斯城心肌病调查问卷。在Seferovic等在其事后分析中显示，ARNI改善了既往诊断为DM的患者和未诊断为DM而HbA1c>6.5%的患者的血糖控制［26］。尽管在筛选时两个随机组中的HbAlc水平没有显著差异，但在随访的第一年，依那普利组的HbAlc浓度降低了0.16%而ARNI组则降低了0.26%（组间降低了0.13%;95%CI,0.05-0.22,p=0.0023），并且在3年的随访中仍然较低（组间减少0.14%;95%CI,0.06-0.23,p=0.0055）（图2）。此外，与依那普利组相比，ARNI组的胰岛素或口服降糖药物的新使用率更低，这提高了ARNI在合并DM的HFrEF患者中优化药物治疗的地位。当使用ARNI时，替在的更好的血糖控制的病理生理机制尚未完全了解，需要进一步硏究。目前认为，这通常是由于如BNP、缓激肽和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等活性肽的浓度较高，不能被无活性的脑菲肽酶降解所致(图3)[28-33]。虽然使用ARNI通过增强内源性GLP-1的抗高血糖作用，对DM患者似乎有益，但同时使用ARNI和GLP-1长效类似物，台疗合并DM的心力衰竭患者可能有害。联合应用ARNI和GLP-1类似物的有害作用，可以解释为GLP-1对心率和环磷酸腺苷浓度的影响增强，从而限制了ARNI的疗效[34]ARNI对包括心源性猝死在内的全因死亡率的影响在PARADIGM-HF试验中，与依那普利相比，ARNI对慢性心衰患者心血管死亡和全因死亡率下降的影响是无可争辩的。Desai等为了更好地理解死亡模式，硏究了试验中的数据[35]。据作者介绍，大多数死亡是曲心血管疾病引起的(80.9%),其中大多数是心源性猝死(44.8%),其次是心力衰竭恶化(26.5%)[35]。与依那普利组相比，ARNI组心血管死亡风险显著降低(HR0.80[95%CI,0.72-0.89],p<0.001);与依那普利组相比，ARNI组死亡率降幅更大，而心源性猝死(HR0.80;95%CI0.68-0.94,p=0.008)和心衰恶化引起的死亡(HR0.79;95%CI0.64-0.98,p=0.034)两者降幅相似。ARNI降低死亡率和心源性猝死的确切机制尚不清楚。然而，Sarrias和BayesGenis认为，脑菲肽酶的抑制直接参与了这一过程［36］。利钠肽浓度升高导致分子级联反应，进而减少心肌炎症、心肌细胞死亡、肥大和纤维化；这4个因素都有利于HFrEF患者逆转或减少左心室重构。通过脑啡肽、内啡肽和缓激肽诱导的抗心律失常作用，它们可降低导致心源性猝死的室性心动过速和室性早搏的发生率。与ACEI相比，ARNI应用在减少适当电击、非持续性室性心动过速（nsVT）和室性早搏（PVC）方面的有益效果。Diego等对120例植入了ICD的HFrEF患者，进行了一项前瞻性、非随机试验。患者最初在前9个月内接受ACEI或ARB治疗，然后，在随后的9个月随访中ACEI或ARB被改为ARNI。结果显示，与ACEI相比，使用ARNI对降低适当电击、非持续性室性心动过速（nsVT）和室性早搏（PVC）可产生有益影响［37］。与ACEI或ARB相比，ARNI显著降低：nsVT发作（5.4±0.5vs15±1.7,p<0.002）、sVT和适当的ICD电击（0.8%vs6.7%,p<0.02）、每小时PVCs（33±12vs78±15,p<0.0003），并增加双心室起搏率（从95%±6%增加到98.8%±1.3%,p<0.02）。这种类型的原创性硏究引发了一个问题，如果我们有ARNI,是否还需要ICD［38］但现在的答案并不明显，而且ARNI潜在的抗心律失常活性有待进一步硏究。ARNI对健康相关生活质量的影响PARADIGM-HF试验的设计不仅包括客观和可测量的数据收集，而且还允许患者在使用ARNI或ACEI时对其健康相关的生活质量（HRQL）进行主观分析，并在随机时和随机后4、812、24和36个月后，完成堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估［39］。KCCQ包括有关临床状况（即四肢肿胀、疲劳或呼吸短促）和社交或体育活动（即淋浴/洗澡、快走/慢跑或工作/做家务）。由Lewis等人进行的亚组分析表明，ARNI组患者8个月时的KCCQ临床总分和KCCQ总体得分均优于依那普利组（分别为临床总得分,+0.64vs-0.29,p=0.008,总体总结得分，+1.13vs-0.14,p<0.001）［40］。同样，Chandra等比较了8个月和36个月时调整后的大多数体力和社交活动变化得分［41］。结果表明，在基线时，如慢跑和性关系这类活动的平均得分最低，而穿衣服和洗澡的平均得分最高。在8个月时进行的分析显示，除穿衣和洗澡外，所有社交或体力活动的显著调整后变化得分（分别为0.25;95%CI，-0.66-1.16,p=0.59和0.68;95%CI，-0.24-1.59,p=0.15），家务和性关系的最大调整后变化得分（分别为2.35;95%CI,.19-3.50,p<0.001和2.72;95%CIQ97-4.46卩=0.002）（图4）;36个月后的结果相似。因此，体力和社交活动的改善被认为是9岁左右（95%CI,