第四章 药物不良反应与药源性疾病

第四章药物不良反应与药源性疾病药物不良反应及其监测药源性疾病药物具有两重性药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的过程中，给予正常剂量药物时出现的任何有害的与用药目的无关的反应药源性疾病(drug-induceddisease)是一类药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。严重的不良反应可以引起疾病----药源性疾病第一节药物不良反应及其监测一、药物不良反应分类（一）Davis分类法(1)甲型（A型）药源性疾病：

是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低

(2)乙型（B型）药源性疾病是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。难以预测。发生率较低，但其死亡率较高。主要是由于机体的异常或质量的改变所致。它主要以药物的变态反应或遗传变异为基础。（二）Inman分类法根据Inman分类法分为将不良反应分为A、B、C三型。A、B两型与Davis分类法的A、B型描述相似。C型常以疾病（如糖尿病、癌症等）形式出现，C型反应常常发生率低，往往从药物流行病学研究中发现。药物不良反应的类型A型药物不良反应（量变型异常）B型药物不良反应（质变型异常）类型A型B型符号意义augmentedbizzare剂量相关性有无发现时期多在上市前多在上市后发生频率常见少见死亡率低高给药方案调整减量或停药停药二、药物不良反应的发生机制A型药物不良反应1．药动学机制（1）药物的吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除能力等均会影响药物吸收。两个或两个以上药物同时应用时也可产生药物相互作用，促进或抑制药物吸收。

（2）药物分布：血浆蛋白的质和量影响比较大的主要是与血浆蛋白结合率在80%以上的药物如口服抗凝血药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类等。组织亲和力四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络合物，氯喹和吩噻嗪类药物蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。（3）药物的生物转化：肝功能不全：某些在肝清除的药物，在体内浓度增加，作用及毒性增加肝药酶的诱导或抑制：而影响另外在肝生物转化药物的消除，从而引起药物不良反应。乙酰化：缺乏乙酰化酶，易致A型不良反应。例如，当慢乙酰化型者长期使用异烟肼时，约23％的病人患者发生神经炎。单胺氧化酶：当单胺氧化酶被抑制时，乙醇、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、酪胺和苯乙胺等药物产生蓄积而发生A型不良反应。（4）药物的排泄：肾小球滤过：婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者．由于肾小球滤过减少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应。氨基糖苷类几乎全部以原形从肾小球滤过，肾功能不全时血浆半衰期明显延长。肾小管分泌：2种药物分泌机制相同，则两药合用可发生竞争性抑制．导致A型个良反应发生。

2．靶器官敏感性增强

受体数量和敏感性的不同：如神经递质、激素和某些维生素主要通过与特异性受体结合而发挥其药理作用。乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T4)等，与抗凝药华法林合用，能增强华法林对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作用增强而出现A型不良反应。（二）B型药物不良反应1．药物的异常性

包括药物有效成分的分解，药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂以及化学合成过程中产生的杂质所引起的反应，四环素－范可尼综合征。2．病人的异常性因为病人异常引起的B型药物不良反应主要与病人特异性遗传素质有关。（1）免疫学机制：包括第Ⅰ型(过敏性休克)反应，第Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)反应，第Ⅲ型(局部炎症或坏死型)反应，第Ⅳ型(迟缓细胞型)反应。（2）致癌作用：如肾脏病人常服用阿司匹林、非那西丁等解热镇痛药导致肾盂癌及脾脏癌的发生率大大高于一般人。（3）致畸作用：一般发生在妊娠头3个月。三、药物不良反应的危害（一）药物不良反应对机体的危害药物不良反应一般发生在用药者本身。药物不良反应也可殃及下一（二）药物不良反应发生率住院病人药物不良反应的发生率约10%~20%，如按10%的发生率计算，一年约有500万人发生药物不良反应，延长住院日平均为6.6天，每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿（三）一些重要的药害事件氨基比林引起粒细胞缺乏症磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭反应停致海豹肢畸形氯碘喹啉致亚急性视神经病变己烯雌酚致少女阴道腺癌四咪唑致迟发性脑炎药物性耳聋历史上重大的药害事件氨基比林引起粒细胞缺乏症氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比林所致。1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月~10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。。历史上重大的药害事件氯碘喹啉致亚急性视神经病变1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。己烯雌酚致少女阴道腺癌1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。四咪唑致迟发性脑炎我国上世纪70年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。药物性耳聋有资料显示1990年我国有聋哑儿童180余万人，约60%由药物引起即有100万药物性耳聋，主要致聋药物为氨基糖苷类抗生素，反应停事件是上世纪最大的药害事件。该药为1956年德国格伦南苏药厂生产，宣传为安全有效的催眠镇静药，特别介绍对妊娠呕吐反应有良效，动物口服用药未测到致死量，所以认为毒性很低，先后有25个国家用100多个商品名生产并推向市场。5年后德国首先发现海豹肢畸形儿，澳大利亚相继发现，并证明与应用反应停有关，其根据是：(1)畸形儿母亲在孕初曾用过反应停；(2)销售反应停量大的国家，出现畸形儿多；(3)经兔及猴动物实验证明反应停有100%的致畸性。至1963年全世界共发现此类畸形儿12000多人，其中西德8000多，日本1000多，而美国当时已修改了药品管理法，强调上市新药的安全性，而未批准该药上市，则避免了这次药害。

2003年国内中央电视台等各大媒体披露大量患者因服用龙胆泻肝丸导致肾脏损害，严重的导致尿毒症。（北京协和医院就收治100多例）龙胆泻肝丸源自古方龙胆泻肝汤，但把其中的木通改成了关木通。关木通马兜铃科东北含马兜铃酸损害肾小管木通木通科产于南方无毒马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒国家药监局在二00三年四月一日发出的《取消关木通药用标准的通知》说，凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为《中国药典》二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。

关木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem别名马木通、万年藤、淮木通。来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。

其实早在20世纪80年代初,马兜铃的毒副作用就引起了欧洲各国的高度重视。1981年,前联邦德国卫生署禁止销售;1999年,英国药物安全委员会(CSM)建议应立即禁止使用含有马兜铃的中草药。在20年内,欧洲各国相继报道了数百例.国内曾报道21例此类事件.

70年代我们国家曾发现不少地区发生“散发性脑炎”，病因长期不明，后经温州医学院郑荣远等调查研究确认与驱虫药四咪唑的反应有关，1982年卫生部宣布淘汰此药。散发性脑炎发病率一度减少，据有关部门统计，近年来，“散病”发病率又有所上升，是否与广泛应用左旋咪唑有关？此药多用于儿童，除用其驱虫外，还多用其提高儿童免疫能力及抗病能力。四、药物不良反应监测（一）有关药物不良反应监测的基本概念药物监控（drugmonitoring）是对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。药物监控系统（drugmonitoringsystem）则是制度化地以共同研究为目的来收集药物不良反应的情报，它收集由药物产生的各种情报，包括文献上的情报，尤其注意收集临床使用中发现的药物不良反应情报，然后进行分类、贮存、定期进行综合性评价和公布的一类学术团体（二）监测意义及范围1.监测意义（1）发现各种类型的不良反应，特别是那些严重的、罕见的、前所未有的不良反应；发现长期毒性作用，如致癌、致畸、致突变等，（2）为药物治疗提供参考：为指导临床合理、安全用药提供可靠参数。

（3）药物评价的重要指标：（4）新药审批的重要资料：（5）发现老药新用的途径：（6）为淘汰药品提供参考依据。2．监测范围

①有关新药任何可疑的不良反应；②明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长；③特殊群体用药：老年人,儿童,孕妇、产妇；④罕见或尚未报道过的不良反应；⑤药物相互作用所致的不良反应。（三）监测系统及方法1．监测系统（1）自发呈报系统分为正式和非正式自发呈报两种形式。我国于1989年成立了国家一级的药物不良反应监测中心。自发呈报的优点是监测范围广，缺点是资料偏差和漏报。（2）重点医院监测是指在一定时间一定范围内详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算药物不良反应发生率以及进行流行病学研究等。缺点是费用高

（3）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。

（4）利用流行病学原理和方法监测药物不良反应（5）计算机监测2．监测方法

（1）个例报告一些少见的、独特的或严重的不良反应出现后,临床工作者在向不良反应监测中心报告的同时，可向杂志投稿。（2）综合分析即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良反应发生的规律，起到预警或预防的作用。（3）记录联结通过一种独特方式把各种信息联结起来，会发现与药物有关的事件，即记录联结。记录联结的优点是能监测大量的人群，有可能研究不常用的不良反应。可以计算不良反应发生率。（4）病例对照研究是在人群中患有拟研究的疾病患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者拥有假说因素是否更高。（5）队列调查是将固定人群按假说因素的有无或多少分开，以观察所研究疾病的新发生状况。方法优点自发呈报监测范围广，参与人员多不受时间、空间限制是不良反应的主要信息源医院集中监测可计算不良反应的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠病例对照研究样本需要量少，耗时短，适合罕见及长潜伏期不良反应研究可同时对多个可疑药物进行调查研究费用低、易组织实施队列研究能计算不良反应发生率和相对危险度和归因危险度可对同一药物的多个可疑不良反应进行研究前瞻性研究易于控制偏倚、结果较准确记录联结代表了高效率进行药物流行病研究的发展方面充分利用现有医疗信息资源、缩短研究周期能进行大样本、长时程、各种设计类型的研究常用不良反应监测方法及其特点方法缺点自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算不良反应的发生率报告的随意性易导致资料偏差，如：过度归因与低归因医院集中监测数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，应用受到一定限制病例对照研究不能计算不良反应发生率和相对危险度易发生回忆偏倚、选择偏倚，影响资料的准确性队列研究样本量大、耗时长、费用高不适合发生率低、潜伏期长的不良反应研究因失访、改变用药方案等造成研究实施困难记录联结受医疗数据电子化程度等诸多因素限制，前期工作量大需多部门协作、组织实施复杂常用不良反应监测方法及其特点（四）药物不良反应因果关系判断1．判断条件①疾病发生的时间性②对其他致病因素的排除③其他有关文献的支持④撤药反应⑤激发试验⑥病人过去的反应史2．判断方法

判断方法很多，最常用的是记分法。以Naranjio法为例说明之标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其它因素解释否否难以判定难以判定是药物不良反应因果关系判断标准根据这些原则分5个级别来判断药物与不良事件的因果关系。（1）肯定：有合理的时间顺序；测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性（2）很可能：有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能排除疾病引起该反应的可能。（3）可能：有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不排除疾病引起该反应的可能（4）可疑：有合理的时间顺序；与已知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据。（5）不可能：不满足上述任何条件。第二节药源性疾病一、药源性疾病的概述1．定义药源性疾病是指由于应用药物而致的疾病，是人类在预防、治疗或诊断疾病用药中，因药物或药物之间的相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致机体某个（或几个）器官或局部组织产生某些病理性变化而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。

2．药源性疾病与药物不良反应的区别（1）反应程度和持续时间上的不同：药源性疾病是反应程度较重和持续时间较长的不良反应，而药物不良反应则反应程度轻重不一，持续时间长短不同（2）发生条件的不同：WHO规定的药物不良反应专指在正常剂量和正常用法条件下发生的反应，排除非正常应用而引起的反应。而药源性疾病既包括发生不良反应的条件，而且还包括超量、误服、错误应用以及不正常使