卓乐定临床使用方法

卓乐定用法、用量及不良反应处理1PfizerInternalUse内容卓乐定用法用量卓乐定常见不良反应处理2PfizerInternalUse复习：脑内重要多巴胺通路多巴胺通路名称多巴胺能神经元在精分患者脑内的状态抗精分药物对通路的影响临床效果中脑-边缘中脑-皮质功能亢进使恢复正常控制阳性症状黑质-纹状体正常使功能降低出现锥体外系反应（EPS）下丘脑-漏斗、结节正常使功能降低催乳素水平升高3PfizerInternalUse脑内重要多巴胺通路4PfizerInternalUseEPS处理多巴胺能神经元功能胆碱能神经元功能抗胆碱能药物抗精分药物抗胆碱能药物5PfizerInternalUse受体机制ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.6PfizerInternalUse受体机制7PfizerInternalUse初始治疗20mg，BID，餐时口服可逐渐增加到80mg,BID剂量调整间隔一般应不少于2天因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态8PfizerInternalUse维持治疗齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定。52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：20－80mg，BID在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，20mg,BID即足够。因人而异9PfizerInternalUse服药12小时后齐拉西酮血药浓度和D2受体结合率抗精神病药物疗效%D2结合情况非典型抗精分药和D2受体结合率达60%-80%时发挥临床效应估测口服齐拉西酮和D2受体结合率达60%时的剂量为120mg/天齐拉西酮血药浓度(ng/mL)5-HT2ReceptorsD2ReceptorsPharmacokinetics60%D2结合=120mg/dayAdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.10PfizerInternalUse齐拉西酮的剂量对急性精神分裂症和分裂情感障碍患者全因停药率的影响LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39–45——4个固定剂量随机临床试验的事后分析11PfizerInternalUse研究背景开始服药至全因停药的时间是疗效(症状改善)、耐受性(不良反应)、依从性的综合，因此全因停药是一个相对综合的后果评估指标已发表的5个双盲精神分裂症临床试验未能提供剂量-疗效关系的持续证据本文分析了固定剂量随机临床试验中齐拉西酮治疗4周的全因停药率以全面探讨齐拉西酮的剂量、疗效和耐受性的关系12PfizerInternalUse研究结论停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效—BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳13PfizerInternalUse842例患者入组，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)为男性，328例(67.6%)为白人40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d总体安慰剂n=186n=154n=125n=104n=569n=273齐拉西酮49.5%40.9%26.9%45.5%38.4%39%齐拉西酮组全因停药率显著低于安慰剂组全因停药率(%)研究结论14PfizerInternalUse高剂量齐拉西酮组全因停药率更低安慰剂(n=273)齐拉西酮80mg/d(n=154)齐拉西酮160mg/d(n=104)齐拉西酮40mg/d(n=186)齐拉西酮120mg/d(n=125)研究持续时间(天)P=0.0468P=0.031P<0.0001仍进行试验的患者比例(%)研究结论15PfizerInternalUse＊＊＊＊表示与安慰剂相比达到统计学显著性全因停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d总体n=186n=154n=125n=104n=569齐拉西酮NNT:使一位患者达到一定疗效所需治疗的患者数，NNT越小，疗效越强NNT12259510研究结论16PfizerInternalUse研究结论停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效—BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳17PfizerInternalUse安慰剂(n=273)齐拉西酮80mg/d(n=154)齐拉西酮160mg/d(n=104)齐拉西酮40mg/d(n=186)齐拉西酮120mg/d(n=125)因疗效不佳停药的患者中,较高剂量齐拉西酮组停药率更低与安慰剂相比，p=0.0086与安慰剂相比，p<0.0001与安慰剂相比，较高剂量齐拉西酮因疗效不佳停药率更低研究结论仍进行试验的患者比例(%)18PfizerInternalUse＊＊＊＊表示与安慰剂相比达到统计学显著性40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d总体n=186n=154n=125n=104n=569齐拉西酮NNT16129610＊因疗效不佳停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小研究结论19PfizerInternalUse研究结论停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效—BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳20PfizerInternalUse安慰剂(n=273)齐拉西酮80mg/d(n=154)齐拉西酮160mg/d(n=104)齐拉西酮40mg/d(n=186)齐拉西酮120mg/d(n=125)因不良反应停药的患者中，齐拉西酮120mg/d组停药率更高与安慰剂相比，p=0.0401研究结论因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关仍进行试验的患者比例(%)21PfizerInternalUse研究结论停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效—BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳22PfizerInternalUse较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P<0.001研究结论与安慰剂相比，齐拉西酮组BPRS总分显著改善40mg/d80mg/d120mg/d160mg/dn=184n=151n=117n=103齐拉西酮安慰剂n=265BPRS总分的最小二乘方变化23PfizerInternalUse总结较高剂量的齐拉西酮组更少因疗效不佳而停药较高剂量(120-160mg/d)齐拉西酮组全因停药率显著降低因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳24PfizerInternalUse内容卓乐定用法用量卓乐定常见不良反应处理25PfizerInternalUse26PfizerInternalUse

卓乐定可能发生此不良反应分析发生机制

卓乐定发生率低，程度多是轻、中度从说明书中找到相关数据

临床现有办法可以预防或解决参考治疗指南

此不良反应是抗精神病药都会有的缔结：鼓励观察更多病例，得出全面结论27PfizerInternalUse不良反应的常规处理方法中国精神分裂症防治指南2003舒良东莨菪碱（肌注），安坦（口服）类多巴胺的麦角类制剂，可抑制催乳素分泌恶性综合症心得安（普萘洛尔），β受体阻滞剂急性肌张力障碍，药源性帕金森综合征迟发性运动障碍28PfizerInternalUse中国精神分裂症防治指南2003舒良不良反应的常规处理方法29PfizerInternalUse复习：脑内重要多巴胺通路多巴胺通路名称多巴胺能神经元在精分患者脑内的状态抗精分药物对通路的影响临床效果中脑-边缘中脑-皮质功能亢进使恢复正常控制阳性症状黑质-纹状体正常使功能降低出现锥体外系反应（EPS）下丘脑-漏斗、结节正常使功能降低催乳素水平升高30PfizerInternalUse恶性综合症（NMS）临床表现为显著的帕金森综合征（肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难）和植物神经功能紊乱（多汗、流涎、血压不稳、心动过速、体温增高）。可出现意识障碍、急性肾衰，死亡率约20-30%。约90%的病人在开始一种新抗精神病药治疗10天内或剂量增加时出现。一旦出现症状，48小时内症状可充分发展。治疗：停药和支持疗法31PfizerInternalUse卓乐定与头晕发生率及特点有数据显示许多常用药物均可引起头晕的副作用，如抗焦虑药，三环类抗抑郁药，降压药，抗结核药，多肽类抗生素，局部麻醉药等。美国/中国说明书提到精神分裂症短期研究中卓乐定(n=702)和安慰剂组(n=273)头晕的发生率分别为8%和6%。可能机制有数据显示引起头晕的原因较多且复杂，如血压变化，心血管系统疾患，前庭系统病变，体位改变，贫血等。所以，较难区分头晕是由患者现有或潜在疾患所致，还是药物引起。32PfizerInternalUse卓乐定与头痛发生率及特点由于头痛不良事件发生于齐拉西酮中国说明书批准的适应症或剂型、用法用量范围以外，因此头痛没有列入中国说明书的不良反应内容中。临床研究中头痛的具体发生率数据如下：在双相躁狂急性期患者：齐拉西酮组18/279例，安慰剂组17/136例肌肉注射齐拉西酮：头痛发生率为13%

1年维持治疗方案：头痛发生率在齐拉西酮组为6.8%；安慰剂组为5.3%

33PfizerInternalUse可能机制及相关处理有个案报道：一例服用齐拉西酮期间出现偏头痛，作者认为可能和5-HT1D受体的拮抗有关，经齐拉西酮减量、加用地西泮等处理，患者恢复。34PfizerInternalUse卓乐定与皮疹发生率及特点在齐拉西酮的上市前试验中，约5%的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs计数增加。有研究显示皮疹是抗精神病药物常见的不良反应，并将皮疹相关的信息分成“发疹反应”、“荨麻疹”、“固定性药疹”几类。35PfizerInternalUse36PfizerInternalUse可能机制皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。相关的处理方法或原则绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮（摘自卓乐定中文说明书）有些皮疹是可以自行恢复的。（如固定性药疹一般会在停药后数周恢复）扑尔敏，息斯敏地塞米松，强的松37PfizerInternalUse卓乐定与疲劳无力发生率及特点短期研究显示卓乐定组(n=702)及安慰剂组(n=273)的疲劳无力发生率分别为5%和3%

38PfizerInternalUse食欲减退美国/中国说明书提到精神分裂症短期研究