DPP-4抑制剂的同与异-课件

强效安心全球领先DPP-4抑制剂的同与异1.IMSHealth,NPA™Monthly,TRx’s,October2006–March2016.1ppt课件强效安心全球领先1.IMSHealth,NPA™M20世纪20年代2动物胰岛素20世纪50年代2磺脲类、双胍类20世纪90年代末2格列奈类、噻唑烷二酮类20世纪80年代初2人胰岛素、α-糖苷酶抑制剂类20世纪90年代2胰岛素类似物21世纪10年代2SGLT-2抑制剂类21世纪初2,3GLP-1受体激动剂类、DPP-4抑制剂类治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现，21世纪初DPP-4抑制剂类问世2.郭立新.临床药物治疗杂志.2015;13(3):18-22.3.周映红等.中国药科大学学报.2008;39(5):385-391.20世纪20年代2动物胰岛素20世纪50年代2磺脲类、双胍类基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略GLP-1受体激动剂

（肠促胰素类似物）目的:增加血浆中激动剂至药理浓度范围GLP-1类似物DPP-4抑制剂：（肠促胰素增强作用）目的：防止内源性释放的肠促胰素水解，增加活性肠促胰素的血浆浓度3ppt课件基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略GLP-1受体激动剂3ppt增加糖尿病患者GLP-1的作用2型糖尿病患者的GLP-1分泌受损，天然GLP-1的半衰期短注射剂型增加半衰期更久的GLP-1类似物口服剂型阻断降解GLP-1的酶DPP-44ppt课件增加糖尿病患者GLP-1的作用2型糖尿病患者的GGLP-1类似物/受体激动剂GLP-1类似物/受体激动剂通过激动GLP-1受体，增加外源性GLP-1浓度而发挥降低血糖的作用，其作用也是葡萄糖依赖性目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽(百泌达）和利拉鲁肽（诺和力），均需皮下注射GLP-1受体激动剂有显著的降低体重作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应（如：恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37安全性良好，低血糖少，不增加体重38一天一次，用药方便39全球广泛应用，经验丰富15ppt课件GLP-1类似物/受体激动剂GLP-1类似物/受体激动剂通过捷诺维®

(西格列汀)

24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性1.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.2.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.3.DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012;83(7):823-832.4.AhrénB.CurrentEnzymeInhibition.2005;1:65-73.5.AlbaM,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.释放肠促胰岛激素肠道数分钟内4GLP-1和GIP失活肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素β细胞α细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时5活性GLP-1和GIPDPP-4酶6ppt课件捷诺维®(西格列汀)

24小时抑制DPP-4酶，延长内源性DPP-4抑制剂的上市信息捷诺维®(西格列汀)维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀英文名称SitagliptinVidagliptinSaxagliptinLinagliptinAlogliptin每日用药次数一次8两次9一次10一次11一次12FDA批准时间200613未批准200917201119201321EMEA批准时间200714200716200918201120201322CFDA批准时间200915201115201115201315201315FDA=美国食品药品监督管理局，EMEA=欧洲药物管理局，CFDA=中国国家食品药品监督管理总局8.磷酸西格列汀片说明书2013版9./China/drug/info/Galvus/Galvus?type=full&q=Galvus10./China/drug/info/onglyza/onglyza?type=full&q=Onglyza11.利格列汀片说明书(/content/dam/internet/opu/cn_ZH/product/otncf.pdf)12./China/drug/info/Nesina/Nesina?type=full&q=nesina13./newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm108770.htm14.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000722/human_med_000865.jsp&mid=WC0b01ac058001d12415./datasearch/face3/dir.html16.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000771/human_med_000803.jsp&mid=WC0b01ac058001d12417./newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm174780.htm18.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001039/human_med_000947.jsp&mid=WC0b01ac058001d12419./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2011/ucm253501.htm20.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002110/human_med_001482.jsp&mid=WC0b01ac058001d12421./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336942.htm22.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=WC0b01ac058001d1247ppt课件DPP-4抑制剂的上市信息捷诺维®维格列汀沙格列汀利格列汀阿DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力安全性8ppt课件DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力8ppt课一项为期18周针对530名2型糖尿病患者的研究显示24,b：西格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期11周针对103名2型糖尿病患者的研究显示5,23,a：持续平稳抑制DPP-4酶24小时高达97%HbA1c基线平均值8.7%8.5%单药治疗联合二甲双胍治疗(进一步降低)主要研究终点结果：在符合试验方案人群中，治疗7天后，西格列汀100mg组（n=26）、200mg组（n=28）和安慰剂组（n=30）的24小时加权平均血糖分别为159.0mg/dL、169.1mg/dL和200.9mg/dL。一项为期24周针对395名2型糖尿病患者的研究显示25,c：P<0.001P<0.0015.AlbaM,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.23.ElectronicsupplementarydatapublishedinconjunctionwithAlbaM,ShengD,GuanY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.24.MohanV,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):106-116.25.YangW,etal.JDiabetes.2012;4(3):227-237.各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。*研究人员校正了样本稀释效应。5

†这项在2型糖尿病患者中开展的研究仅测量了DPP-4酶抑制的谷值，因此，研究人员对6名健康受试者口服单剂量西格列汀100mg的数据进行了校正，并获得了DPP-4酶抑制曲线，结果显示西格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用在两种人群中相似。23研究设计：a.一项多国家参与的随机、双盲、三阶段交叉研究，共纳入103名30-65岁的2型糖尿病患者。研究人员将三种治疗方案（西格列汀100mgqd、西格列汀200mgqd、安慰剂）任意组合，分成6个队列，患者随机进入一个队列接受治疗，每个阶段为期1周，两个阶段之间洗脱4周。治疗结束后的24小时内，研究人员在不同的时间点采集患者血样，以测定24小时加权平均血糖（主要终点）。DPP-4酶活性于谷值时评估。b.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入530名来自中国、印度和韩国的≥18岁的2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11.0%）。患者随机接受西格列汀100mgqd（n=352）或安慰剂（n=178）治疗18周。研究的主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。c.一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入395名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11.0%）。患者在二甲双胍（1000或1700mg/日）基础上加用西格列汀100mgqd（n=197）或安慰剂（n=198）治疗24周，研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。9ppt课件一项为期18周针对530名2型糖尿病患者的研究显示24,b：一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：维格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期8周针对16名2型糖尿病患者的研究显示26,27,a：维格列汀对DPP-4酶活性的抑制26.HeYL,etal.JClinPharmacol.2007;47(5):633-641.27.DeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13(1):7-18.28.PanC,etal;InstitutionInvestigators.DiabetesObesMetab.2012;14(8):737-744.联合二甲双胍治疗(进一步降低)HbA1c基线平均值8.1%P<0.001

各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项单中心、随机、开放性、安慰剂对照、七阶段交叉研究，共纳入16名30-70岁的2型糖尿病患者。患者随机接受安慰剂、维格列汀10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg治疗，用药后进行30分钟的75g口服糖耐量测试。血浆DPP-4活性为主要药效学终点。b.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入438名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c7.5-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日2次维格列汀50mg（n=146）、每日1次维格列汀50mg（n=148）或安慰剂（n=144）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。10ppt课件一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期2周针对40名2型糖尿病患者和一项为期2周针对50名健康受试者的研究显示29,a：沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用29.TahraniAA,etal.AdvTher.2009;26(3):249-262.30.PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):268-275.31.YangW,etal.DiabetesResClinPract.2011;94(2):217-224.HbA1c基线平均值8.1%7.9%单药治疗联合二甲双胍治疗(进一步降低)一项为期24周针对568名2型糖尿病患者的研究显示30,b：一项为期24周针对570名2型糖尿病患者的研究显示31,c：P<0.0001P<0.0001各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.两项为期2周的随机、双盲研究探索了沙格列汀的药代动力学和药效学特性。第一项研究共纳入40名2型糖尿病患者，接受沙格列汀2.5-50mg每日1次或安慰剂治疗；第二项研究共纳入50名健康受试者，接受沙格列汀40-400mg每日1次或安慰剂治疗。b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入568名≥18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%）。患者随机接受每日1次沙格列汀（n=284）或安慰剂（n=284）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的绝对变化。c.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入570名≥18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日1次沙格列汀5mg（n=283）或安慰剂（n=287）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。11ppt课件沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期2周针对4利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期12天针对472型糖尿病患者的研究显示32,a：利格列汀对DPP-4酶的抑制作用一项为期24周针对192名2型糖尿病患者的亚组分析显示33,b：32.HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2009;11(8):786-794..33.ZengZ,etal.CurrMedResOpin.2013Jun4.[Epubaheadofprint]联合二甲双胍和磺脲类治疗(进一步降低)HbA1c基线平均值8.14%P<0.0001各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项在两个医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入47名21-65岁的男性2型糖尿病患者。研究为期12天，包括4个利格列汀剂量队列，每个队列12名患者，其中9名患者接受利格列汀（1mg、2.5mg、5mg或10mgqd），3名患者接受安慰剂治疗。治疗前1天，利格列汀5mg队列中1名患者在口服糖耐量测试期间血糖水平升高，于治疗第一天用药前退出研究。研究旨在探索利格列汀不同剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究的中国亚组分析，共纳入192名18-80岁的2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%），患者在二甲双胍和磺脲类基础上加用每日1次利格列汀5mg（n=144）或安慰剂（n=48）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。12ppt课件利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期12天针对一项为期16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36,b：阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期14天针对56名2型糖尿病患者的研究显示34,a：阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用34.CovingtonP,etal.ClinTher.2008;30(3):499-512.35./ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X3012536.http:///ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evntP<0.001第一天给药后时间(h)对DPP-4酶的抑制(%)P<0.001阿格列汀25mg/日单药治疗阿格列汀25mg/日联合二甲双胍治疗(进一步降低)主要研究终点结果：阿格列汀25mg/日(n=15)、100mg/日(n=14)、400mg/日(n=15)治疗14天后，餐后4小时血糖较基线的变化与安慰剂(n=11)的组间差异分别为：早餐-39.9mg/dL(P=0.008)、-48.6mg/dL(P=0.002)和-68.3*mg/dL(P<0.001)午餐-30.5mg/dL(P=0.030)、-46.0mg/dL(P=0.002)和-38.4mg/dL(P=0.009)

晚餐-35.1mg/dL(P=0.017)、-54.7mg/dL(P<0.001)和-46.2mg/dL(P=0.003)*n=13

各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入56名18-75岁的二型糖尿病患者。患者接受安慰剂、阿格列汀25mg、100mg或400mgqd治疗14天，并继续随访7天。研究的主要终点为治疗期间餐后4小时血糖的平均变化。b.一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入506名18-75岁的亚洲2型糖尿病患者。患者根据原有的糖尿病治疗方案随机进入以下队列治疗16周：(1)单药治疗队列，患者饮食和运动干预至少2个月，接受每日1次阿格列汀25mg（n=92）或安慰剂（n=93）治疗；(2)二甲双胍基础上的加用治疗队列，患者接受二甲双胍治疗至少3个月，剂量达到稳定（≥1000mg/日）至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=99）或安慰剂（n=98）治疗；(3)吡格列酮基础上的加用治疗队列，患者单用吡格列酮或接受吡格列酮联用二甲双胍治疗，剂量达到稳定至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=61）或安慰剂（n=63）治疗。研究的主要终点为16周时HbA1c较基线的变化。13ppt课件一项为期16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总药物治疗时间患者人数基线HbA1cHbA1c改变*西格列汀西格列汀2418周5308.7%-1.0%西格列汀+二甲双胍2524周3958.5%-0.9%维格列汀维格列汀+二甲双胍2824周4388.0%-0.5%沙格列汀沙格列汀3024周5688.1%-0.5%沙格列汀+二甲双胍3124周5707.9%-0.4%利格列汀利格列汀+二甲双胍和磺脲类3324周1928.14%-0.68%阿格列汀†阿格列汀35,3616周506-0.58%阿格列汀+二甲双胍35,3616周506-0.69%24.MohanV,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):106-116.25.YangW,etal.JDiabetes.2012;4(3):227-237.28.PanC,etal;InstitutionInvestigators.DiabetesObesMetab.2012;14(8):737-744.30.PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):268-275.31.YangW,etal.DiabetesResClinPract.2011;94(2):217-224.33.ZengZ,etal.CurrMedResOpin.2013Jun4.[Epubaheadofprint]35./ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X3012536.http:///ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt*数据为组间比较的平均差异；†阿格列汀在中国人群中开展的临床试验尚未正式发表，目前尚不清楚具体的HbA1c基线值。以上数据来自不同研究，不应直接比较。14ppt课件DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总药物治疗时间患者人数基线一项在2型糖尿病患者中，评估及比较西格列汀、沙格列汀和维格列汀的药代动力学和药效学的研究37.TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013Oct26.DOI10.1007/s13300-013-0045-815ppt课件一项在2型糖尿病患者中，37.TatosianDA,e研究设计一项开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究2型糖尿病患者：18-65岁，HbA1c在6.5%-10.0%之间的初治患者或药物洗脱至少6-12周每种方案治疗5天，洗脱期≥10天，在治疗结束时分析DPP-4酶抑制率（谷值）主要研究终点：第6天早上的DPP-4酶抑制率谷值阶段治疗详情A

1-5天：早上服用沙格列汀5mgB

1-5天：早上服用西格列汀100mgC

1-5天：早上服用维格列汀50mgD

1-5天：早上服用维格列汀50mg，下午服用维格列汀50mgE

1-5天：早上服用安慰剂37.TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013Oct26.DOI10.1007/s13300-013-0045-816ppt课件研究设计一项开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研西格列汀更高效抑制DPP-4酶活性37.TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013Oct26.DOI10.1007/s13300-013-0045-8第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值(95%CI)：西格列汀100mgqd(n=17)91.7%(91.4,92.1)；维格列汀50mgbid(n=17)90.6%(88.9,92.1)；沙格列汀5mgqd(n=20)73.5%(66.6,79.0)；维格列汀50mgqd(n=18)28.9%(17.9,38.4)；安慰剂(n=17)3.5%(-0.7,7.5)。一项在22名糖尿病患者中开展的开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究显示：17ppt课件西格列汀更高效抑制DPP-4酶活性37.Tatosian西格列汀更持久抑制DPP-4酶活性37.TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013Oct26.DOI10.1007/s13300-013-0045-8

上午给药，

下午给药（仅针对维格列汀每日2次方案）第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值(95%CI)：西格列汀100mgqd(n=17)91.7%(91.4,92.1)；维格列汀50mgbid(n=17)90.6%(88.9,92.1)；沙格列汀5mgqd(n=20)73.5%(66.6,79.0)；维格列汀50mgqd(n=18)28.9%(17.9,38.4)；安慰剂(n=17)3.5%(-0.7,7.5)。一项在22名糖尿病患者中开展的开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究显示：18ppt课件西格列汀更持久抑制DPP-4酶活性37.TatosianDPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力安全性19ppt课件DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力19ppt事件背景2013.9.2SAVOR、EXAMINE发表2014.2.11FDA公布正在回顾沙格列汀的心衰风险2015.4FDA回顾SAVOR和EXAMINE2015.6.8TECOS发表2016.4.5FDA在这些药物的说明书上增加新的安全性警告20ppt课件事件背景2013.9.2SAVOR、EXAMINE发表201事件背景21ppt课件事件背景21ppt课件FDA更新的沙格列汀说明书摘要对于有心衰风险的患者在起始沙格列汀治疗时需要平衡风险及获益。需要在治疗过程中观察患者是否有心衰症状，并且建议有相关症状的患者立即报告。如果心衰发展，需要对当前的治疗进行评估，并且考虑暂停沙格列汀。22ppt课件FDA更新的沙格列汀说明书摘要对于有心衰风险的患者在起始沙FDA更新的沙格列汀说明书摘要在启用沙格列汀之前，患者需要被询问是否有心衰病史或心衰相关风险包括中重度的肾功能损伤。患者一旦出现心衰相关症状如呼吸困难，体重剧增或脚踝水肿等需要立即联系相关医疗提供专业人士。23ppt课件FDA更新的沙格列汀说明书摘要在启用沙格列汀之前，患者需要DPP-4抑制剂的心血管安全性研究：

纳入患者的心血管风险情况维格列汀没有正在开展的CV终点研究利格列汀CARMELINA(N=8,300)4主要终点:MACEa+UA致住院有CVD病史+白蛋白尿或肾功能受损2018年1月完成危险因素稳定性CAD-CVD-PADPostACS患者西格列汀TECOS(N=~14,671)3主要终点:MACEa+UA致住院有CVD病史2015年6月发表阿格列汀

EXAMINE(N=5,380)1主要终点:MACEaACS后15–90日内2013年9月发表沙格列汀SAVOR-TIMI(N=16,492)2主要终点:MACEa有CVD病史或有多种CVD危险因素2013年9月发表aMACE是CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点CV=心血管;DPP-4=二肽基肽酶-4;CAD=冠状动脉疾病;CVD=心血管疾病;PAD=外周动脉疾病;ACS=急性冠脉综合征;EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin;CARMELINA=CardiovascularandRenalMicrovascularOutcomeStudyWithLinagliptininPatientsWithType2DiabetesMellitusatHighVascularRisk.MACE=主要不良心血管事件;UA=不稳定性心绞痛.1.WhiteWetal.

NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed.2013;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.4.CARMELINA:Cardiovascularandrenalmicrovascularoutcomestudywithlinagliptininpatientswithtype2diabetesmellitusathighvascularrisk.ClinicalTwebsite./ct2/show/NCT01703298.AccessedSeptember12,2014.24ppt课件DPP-4抑制剂的心血管安全性研究：

纳入患者的心血管风险情EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究研究基线HbA1c随访时长（中位值）主要终点EXAMINE16.5-11.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点SAVOR-TIMI26.5-12.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中的复合终点TECOS36.5-8.0%出现首次确定的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院的时间（复合终点）阿格列汀安慰剂沙格列汀安慰剂西格列汀安慰剂RRR随机分组1年2年3年1.5年2.1年3.0年WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.25ppt课件EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究研究基线EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究结果1.GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.2.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.3.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.DPP-4抑制剂不增加主要心血管事件【CV死亡、非致死性心梗、和非致死性卒中（TECOS还包括不稳定性心绞痛致住院）的复合终点】TECOS1EXAMINE2SAVOR-TIMI3风险患者数PlbSaxag8212828079838071776178367267731348554920851847主要终点事件的累积发生率(%)HR

(95%CI)=1.00(0.89,1.12)P<0.001(非劣效性)P=0.99(优效性)沙格列汀安慰剂时间(天)HR

(95%CI)=0.98(0.88,1.09)P<0.001(非劣效性)P=0.65(优效性)安慰剂西格列汀时间(月)风险患者数PlbSitag733973327146713169026937675167776512657912341248主要终点事件的患者百分比(%)62926386441145253272334620342058风险患者数PlbAlog26792701229923161891189913751394805821时间(月)主要终点事件的累积发生率(%)安慰剂阿格列汀HR

=0.96(CI上限为1.16)P<0.001(非劣效性)P=0.32(优效性)28629626ppt课件EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究结果1.西格列汀不增加心衰致住院风险TECOSEXAMINESAVOR-TIMI风险比1.00(95%CI:0.83,1.20)P=0.98风险比1.19

(95%CI:0.90,1.58)P=0.220风险比1.27(95%CI:1.07-1.51)P=0.007GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.ZannadF,etal;EXAMINEInvestigators.Lancet.2015Mar9.pii:S0140-6736(14)62225-X.doi:10.1016/S0140-6736(14)62225-X.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.27ppt课件西格列汀不增加心衰致住院风险TECOSEXAMINESAVO2型糖尿病伴肝、肾功能不全患者的用药推荐捷诺维®（西格列汀）8维格列汀9沙格列汀10利格列汀11阿格列汀122型糖尿病伴肾功能不全患者

轻度肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量

中度肾功能不全剂量调整为50mg每日一次不推荐使用剂量调整为2.5mg每日一次剂量调整为12.5mg每日一次

重度肾功能不全剂量调整为25mg每日一次不推荐使用剂量调整为2.5mg每日一次剂量调整为6.25mg每日一次2型糖尿病伴肝功能不全患者轻度肝功能不全无需调整剂量肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸基转移酶(AST)大于正常值上限3倍的患者不能使用无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎

中度肝功能不全无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎无需调整剂量，但需谨慎

重度肝功能不全尚无相关用药经验不推荐使用尚无相关研究8.磷酸西格列汀片说明书2013版9./China/drug/info/Galvus/Galvus?type=full&q=Galvus10./China/drug/info/onglyza/onglyza?type=full&q=Onglyza11.利格列汀片说明书(/content/dam/internet/opu/cn_ZH/product/otncf.pdf)12./China/drug/info/Nesina/Nesina?type=full&q=nesina28ppt课件2型糖尿病伴肝、肾功能不全患者的用药推荐捷诺维®维格列汀9沙谢谢！29ppt课件谢谢！29ppt课件强效安心全球领先DPP-4抑制剂的同与异1.IMSHealth,NPA™Monthly,TRx’s,October2006–March2016.30ppt课件强效安心全球领先1.IMSHealth,NPA™M20世纪20年代2动物胰岛素20世纪50年代2磺脲类、双胍类20世纪90年代末2格列奈类、噻唑烷二酮类20世纪80年代初2人胰岛素、α-糖苷酶抑制剂类20世纪90年代2胰岛素类似物21世纪10年代2SGLT-2抑制剂类21世纪初2,3GLP-1受体激动剂类、DPP-4抑制剂类治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现，21世纪初DPP-4抑制剂类问世2.郭立新.临床药物治疗杂志.2015;13(3):18-22.3.周映红等.中国药科大学学报.2008;39(5):385-391.20世纪20年代2动物胰岛素20世纪50年代2磺脲类、双胍类基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略GLP-1受体激动剂

（肠促胰素类似物）目的:增加血浆中激动剂至药理浓度范围GLP-1类似物DPP-4抑制剂：（肠促胰素增强作用）目的：防止内源性释放的肠促胰素水解，增加活性肠促胰素的血浆浓度32ppt课件基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略GLP-1受体激动剂3ppt增加糖尿病患者GLP-1的作用2型糖尿病患者的GLP-1分泌受损，天然GLP-1的半衰期短注射剂型增加半衰期更久的GLP-1类似物口服剂型阻断降解GLP-1的酶DPP-433ppt课件增加糖尿病患者GLP-1的作用2型糖尿病患者的GGLP-1类似物/受体激动剂GLP-1类似物/受体激动剂通过激动GLP-1受体，增加外源性GLP-1浓度而发挥降低血糖的作用，其作用也是葡萄糖依赖性目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽(百泌达）和利拉鲁肽（诺和力），均需皮下注射GLP-1受体激动剂有显著的降低体重作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应（如：恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37安全性良好，低血糖少，不增加体重38一天一次，用药方便39全球广泛应用，经验丰富134ppt课件GLP-1类似物/受体激动剂GLP-1类似物/受体激动剂通过捷诺维®

(西格列汀)

24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性1.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.2.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.3.DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012;83(7):823-832.4.AhrénB.CurrentEnzymeInhibition.2005;1:65-73.5.AlbaM,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.释放肠促胰岛激素肠道数分钟内4GLP-1和GIP失活肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素β细胞α细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性24小时5活性GLP-1和GIPDPP-4酶35ppt课件捷诺维®(西格列汀)

24小时抑制DPP-4酶，延长内源性DPP-4抑制剂的上市信息捷诺维®(西格列汀)维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀英文名称SitagliptinVidagliptinSaxagliptinLinagliptinAlogliptin每日用药次数一次8两次9一次10一次11一次12FDA批准时间200613未批准200917201119201321EMEA批准时间200714200716200918201120201322CFDA批准时间200915201115201115201315201315FDA=美国食品药品监督管理局，EMEA=欧洲药物管理局，CFDA=中国国家食品药品监督管理总局8.磷酸西格列汀片说明书2013版9./China/drug/info/Galvus/Galvus?type=full&q=Galvus10./China/drug/info/onglyza/onglyza?type=full&q=Onglyza11.利格列汀片说明书(/content/dam/internet/opu/cn_ZH/product/otncf.pdf)12./China/drug/info/Nesina/Nesina?type=full&q=nesina13./newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm108770.htm14.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000722/human_med_000865.jsp&mid=WC0b01ac058001d12415./datasearch/face3/dir.html16.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000771/human_med_000803.jsp&mid=WC0b01ac058001d12417./newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm174780.htm18.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001039/human_med_000947.jsp&mid=WC0b01ac058001d12419./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2011/ucm253501.htm20.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002110/human_med_001482.jsp&mid=WC0b01ac058001d12421./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336942.htm22.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002182/human_med_001696.jsp&mid=WC0b01ac058001d12436ppt课件DPP-4抑制剂的上市信息捷诺维®维格列汀沙格列汀利格列汀阿DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力安全性37ppt课件DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力8ppt课一项为期18周针对530名2型糖尿病患者的研究显示24,b：西格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期11周针对103名2型糖尿病患者的研究显示5,23,a：持续平稳抑制DPP-4酶24小时高达97%HbA1c基线平均值8.7%8.5%单药治疗联合二甲双胍治疗(进一步降低)主要研究终点结果：在符合试验方案人群中，治疗7天后，西格列汀100mg组（n=26）、200mg组（n=28）和安慰剂组（n=30）的24小时加权平均血糖分别为159.0mg/dL、169.1mg/dL和200.9mg/dL。一项为期24周针对395名2型糖尿病患者的研究显示25,c：P<0.001P<0.0015.AlbaM,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.23.ElectronicsupplementarydatapublishedinconjunctionwithAlbaM,ShengD,GuanY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507-2514.24.MohanV,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):106-116.25.YangW,etal.JDiabetes.2012;4(3):227-237.各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。*研究人员校正了样本稀释效应。5

†这项在2型糖尿病患者中开展的研究仅测量了DPP-4酶抑制的谷值，因此，研究人员对6名健康受试者口服单剂量西格列汀100mg的数据进行了校正，并获得了DPP-4酶抑制曲线，结果显示西格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用在两种人群中相似。23研究设计：a.一项多国家参与的随机、双盲、三阶段交叉研究，共纳入103名30-65岁的2型糖尿病患者。研究人员将三种治疗方案（西格列汀100mgqd、西格列汀200mgqd、安慰剂）任意组合，分成6个队列，患者随机进入一个队列接受治疗，每个阶段为期1周，两个阶段之间洗脱4周。治疗结束后的24小时内，研究人员在不同的时间点采集患者血样，以测定24小时加权平均血糖（主要终点）。DPP-4酶活性于谷值时评估。b.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入530名来自中国、印度和韩国的≥18岁的2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11.0%）。患者随机接受西格列汀100mgqd（n=352）或安慰剂（n=178）治疗18周。研究的主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。c.一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入395名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c7.5-11.0%）。患者在二甲双胍（1000或1700mg/日）基础上加用西格列汀100mgqd（n=197）或安慰剂（n=198）治疗24周，研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。38ppt课件一项为期18周针对530名2型糖尿病患者的研究显示24,b：一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：维格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期8周针对16名2型糖尿病患者的研究显示26,27,a：维格列汀对DPP-4酶活性的抑制26.HeYL,etal.JClinPharmacol.2007;47(5):633-641.27.DeaconCF.DiabetesObesMetab.2011;13(1):7-18.28.PanC,etal;InstitutionInvestigators.DiabetesObesMetab.2012;14(8):737-744.联合二甲双胍治疗(进一步降低)HbA1c基线平均值8.1%P<0.001

各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项单中心、随机、开放性、安慰剂对照、七阶段交叉研究，共纳入16名30-70岁的2型糖尿病患者。患者随机接受安慰剂、维格列汀10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg治疗，用药后进行30分钟的75g口服糖耐量测试。血浆DPP-4活性为主要药效学终点。b.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入438名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c7.5-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日2次维格列汀50mg（n=146）、每日1次维格列汀50mg（n=148）或安慰剂（n=144）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。39ppt课件一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期2周针对40名2型糖尿病患者和一项为期2周针对50名健康受试者的研究显示29,a：沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用29.TahraniAA,etal.AdvTher.2009;26(3):249-262.30.PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):268-275.31.YangW,etal.DiabetesResClinPract.2011;94(2):217-224.HbA1c基线平均值8.1%7.9%单药治疗联合二甲双胍治疗(进一步降低)一项为期24周针对568名2型糖尿病患者的研究显示30,b：一项为期24周针对570名2型糖尿病患者的研究显示31,c：P<0.0001P<0.0001各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.两项为期2周的随机、双盲研究探索了沙格列汀的药代动力学和药效学特性。第一项研究共纳入40名2型糖尿病患者，接受沙格列汀2.5-50mg每日1次或安慰剂治疗；第二项研究共纳入50名健康受试者，接受沙格列汀40-400mg每日1次或安慰剂治疗。b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入568名≥18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%）。患者随机接受每日1次沙格列汀（n=284）或安慰剂（n=284）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的绝对变化。c.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入570名≥18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日1次沙格列汀5mg（n=283）或安慰剂（n=287）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。40ppt课件沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期2周针对4利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期12天针对472型糖尿病患者的研究显示32,a：利格列汀对DPP-4酶的抑制作用一项为期24周针对192名2型糖尿病患者的亚组分析显示33,b：32.HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2009;11(8):786-794..33.ZengZ,etal.CurrMedResOpin.2013Jun4.[Epubaheadofprint]联合二甲双胍和磺脲类治疗(进一步降低)HbA1c基线平均值8.14%P<0.0001各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项在两个医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入47名21-65岁的男性2型糖尿病患者。研究为期12天，包括4个利格列汀剂量队列，每个队列12名患者，其中9名患者接受利格列汀（1mg、2.5mg、5mg或10mgqd），3名患者接受安慰剂治疗。治疗前1天，利格列汀5mg队列中1名患者在口服糖耐量测试期间血糖水平升高，于治疗第一天用药前退出研究。研究旨在探索利格列汀不同剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究的中国亚组分析，共纳入192名18-80岁的2型糖尿病患者（HbA1c7.0-10.0%），患者在二甲双胍和磺脲类基础上加用每日1次利格列汀5mg（n=144）或安慰剂（n=48）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。41ppt课件利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期12天针对一项为期16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36,b：阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力一项为期14天针对56名2型糖尿病患者的研究显示34,a：阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用34.CovingtonP,etal.ClinTher.2008;30(3):499-512.35./ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X3012536.http:///ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evntP<0.001第一天给药后时间(h)对DPP-4酶的抑制(%)P<0.001阿格列汀25mg/日单药治疗阿格列汀25mg/日联合二甲双胍治疗(进一步降低)主要研究终点结果：阿格列汀25mg/日(n=15)、100mg/日(n=14)、400mg/日(n=15)治疗14天后，餐后4小时血糖较基线的变化与安慰剂(n=11)的组间差异分别为：早餐-39.9mg/dL(P=0.008)、-48.6mg/dL(P=0.002)和-68.3*mg/dL(P<0.001)午餐-30.5mg/dL(P=0.030)、-46.0mg/dL(P=0.002)和-38.4mg/dL(P=0.009)

晚餐-35.1mg/dL(P=0.017)、-54.7mg/dL(P<0.001)和-46.2mg/dL(P=0.003)*n=13

各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。研究设计：a.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入56名18-75岁的二型糖尿病患者。患者接受安慰剂、阿格列汀25mg、100mg或400mgqd治疗14天，并继续随访7天。研究的主要终点为治疗期间餐后4小时血糖的平均变化。b.一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共纳入506名18-75岁的亚洲2型糖尿病患者。患者根据原有的糖尿病治疗方案随机进入以下队列治疗16周：(1)单药治疗队列，患者饮食和运动干预至少2个月，接受每日1次阿格列汀25mg（n=92）或安慰剂（n=93）治疗；(2)二甲双胍基础上的加用治疗队列，患者接受二甲双胍治疗至少3个月，剂量达到稳定（≥1000mg/日）至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=99）或安慰剂（n=98）治疗；(3)吡格列酮基础上的加用治疗队列，患者单用吡格列酮或接受吡格列酮联用二甲双胍治疗，剂量达到稳定至少8周，加用每日1次阿格列汀25mg（n=61）或安慰剂（n=63）治疗。研究的主要终点为16周时HbA1c较基线的变化。42ppt课件一项为期16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总药物治疗时间患者人数基线HbA1cHbA1c改变*西格列汀西格列汀2418周5308.7%-1.0%西格列汀+二甲双胍2524周3958.5%-0.9%维格列汀维格列汀+二甲双胍2824周4388.0%-0.5%沙格列汀沙格列汀3024周5688.1%-0.5%沙格列汀+二甲双胍3124周5707.9%-0.4%利格列汀利格列汀+二甲双胍和磺脲类3324周1928.14%-0.68%阿格列汀†阿格列汀35,3616周506-0.58%阿格列汀+二甲双胍35,3616周506-0.69%24.MohanV,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):106-116.25.YangW,etal.JDiabetes.2012;4(3):227-237.28.PanC,etal;InstitutionInvestigators.DiabetesObesMetab.2012;14(8):737-744.30.PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012;28(3):268-275.31.YangW,etal.DiabetesResClinPract.2011;94(2):217-224.33.ZengZ,etal.CurrMedResOpin.2013Jun4.[Epubaheadofprint]35./ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X3012536.http:///ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt*数据为组间比较的平均差异；†阿格列汀在中国人群中开展的临床试验尚未正式发表，目前尚不清楚具体的HbA1c基线值。以上数据来自不同研究，不应直接比较。43ppt课件DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总药物治疗时间患者人数基线一项在2型糖尿病患者中，评估及比较西格列汀、沙格列汀和维格列汀的药代动力学和药效学的研究37.TatosianDA,etal.DiabetesTher.2013Oct26.DOI10.1007/s13300-013-0045-844ppt课件一项在2型糖尿病患者中，37.TatosianDA,e研究设计一项开放性、随机、安慰剂对照、单一队列的5阶段交叉研究2型糖尿病患者：18-6